Bienvenue Sur Medical Education

ETOPOPHOS®

phosphate d'étoposide

FORMES et PRÉSENTATIONS

Lyophilisat pour usage parentéral : Flacon, boîte unitaire.

COMPOSITION

	p flacon
Étoposide (DCI)	100 mg
(sous forme de phosphate : 113,60 mg/flacon)

Excipients : citrate de sodium, dextran 40.

INDICATIONS

Le phosphate d'étoposide a démontré son activité en monochimiothérapie ; toutefois, il est habituellement utilisé en association dans les protocoles de polychimiothérapie dans :

les carcinomes embryonnaires du testicule,
les cancers bronchiques à petites cellules,
les lymphomes malins hodgkiniens et non hodgkiniens,
les leucémies aiguës : dans le traitement d'induction de la rémission complète des formes en rechute, et dans certaines modalités de traitement d'entretien de la rémission complète,
les choriocarcinomes placentaires,
les cancers du sein antérieurement traités,
les cancers bronchiques non à petites cellules.

Pour les lymphomes malins hodgkiniens et non hodg-kiniens ainsi que pour les leucémies aiguës, Etopophos peut être également utilisé dans des protocoles d'intensification thérapeutique. L'activité immunosuppressive d'Etopophos administré seul dans la prévention du rejet de greffe n'est pas documentée.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Les doses recommandées seront comprises entre 50 et 150 mg/m² par 24 heures, le plus souvent pendant 1 à 3 jours selon le protocole utilisé.
Le rythme d'administration pourra cependant être modifié pour tenir compte :

des effets myélosuppressifs d'autres spécialités administrées en association,
d'éventuelles radiothérapies antérieures,
d'autres chimiothérapies qui auraient pu déprimer la moelle osseuse,
dans les protocoles d'intensification thérapeutique (leucémies aiguës, lymphomes malins) :
- 40 à 60 mg/kg en dose unique quotidienne lorsque Etopophos est associé à l'irradiation corporelle totale fractionnée ;
- 40 mg/kg en dose unique quotidienne ou 300 mg à 400 mg/m² pendant 3 jours consécutifs lorsque Etopophos est associé à d'autres chimiothérapies, 3 à 8 jours avant la greffe, en perfusion sur 4 heures.

Après dilution dans l'une des solutions appropriées (cf Modalités de manipulation), la perfusion d'Etopophos pourra être administrée sur une période de 5 minutes à 3 heures 30.

CONTRE-INDICATIONS

Patients ayant présenté antérieurement une réaction d'hypersensibilité à l'étoposide, au phosphate d'étoposide ou à l'un des excipients de la formulation.
Femme enceinte ou qui allaite : cf Grossesse/Allaitement.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Etopophos devra être administré sous la surveillance d'un médecin qualifié ayant une expérience de l'utilisation des chimiothérapies antinéoplasiques :

Une surveillance médicale stricte doit être assurée. En particulier, des contrôles sanguins réguliers et périodiques (commençant avant la prescription du produit, qu'il s'agisse d'une première administration ou d'une reprise de traitement) sont indispensables.
L'utilisation doit être pesée en fonction du risque de myélosuppression chez les sujets ayant une leucopénie inférieure à 3 000/mm³ et (ou) une thrombopénie inférieure à 100 000/mm³.
Chez l'insuffisant rénal dont la clairance plasmatique de la créatinine est inférieure à 60 ml/min, il convient de réduire les doses en fonction de ce paramètre pour chaque patient (cf Pharmacocinétique).

Les praticiens devront être informés de l'éventualité d'une réaction anaphylactique se manifestant par des frissons, de la fièvre, une tachycardie, un broncho-spasme, une dyspnée ainsi qu'une hypotension. Le traitement est alors symptomatique. La perfusion devra être interrompue immédiatement, suivie par l'injection d'agents vasopresseurs, de corticoïdes, d'antihistaminiques ou de solutés de remplissage selon l'appréciation du praticien.
Le phosphate d'étoposide n'est utilisable que par voie intraveineuse stricte (cf Posologie/Mode d'administration).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Il n'existe pas de données concernant l'administration de phosphate d'étoposide en association avec d'autres médicaments, connues comme pouvant inhiber les activités de la phosphatase (ie hydrochlorate de lévamisole). La surveillance des paramètres hématologiques telle qu'elle est recommandée permettra de vérifier l'efficacité de la chimiothérapie lors de l'utilisation du phosphate d'étoposide en association avec d'autres substances. A prendre en compte :

Ciclosporine : risque d'immunodépression excessive et de pseudolymphomes.
Vaccins vivants atténués : risque de maladie généralisée éventuellement mortelle ; utiliser le vaccin inactivé lorsqu'il existe.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

L'utilisation du phosphate d'étoposide est contre-indiquée chez la femme enceinte et en cas d'allaitement.
Les femmes en âge de procréer devront être informées du bien-fondé de l'utilisation d'un moyen de contraception.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Il n'a pas été démontré que l'administration du phosphate d'étoposide modifie la capacité de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

En monochimiothérapie, le phosphate d'étoposide est bien toléré, comme l'ont montré les études cliniques menées chez des patients présentant des pathologies cancéreuses de nature différente, de même qu'en association avec le cisplatine, ainsi que cela a été constaté chez les patients présentant des carcinomes pulmonaires à petites cellules. Les effets indésirables significatifs les plus fréquents ont été des leucopénies et des neutropénies. Il n'a pas été observé, pendant des perfusions de 5 minutes de phosphate d'étoposide, de symptôme cardiovasculaire, notamment d'hypotension.
Les effets indésirables observés lors de l'administration de phosphate d'étoposide en monothérapie ont été les suivants :

effets hématologiques les plus fréquents et parfois sévères : leucopénie, neutropénie, thrombopénie, anémie ;
effets gastro-intestinaux le plus souvent discrets ou modérés : nausées et/ou vomissements, anorexie, inflammation des muqueuses, constipation, douleurs abdominales, diarrhées, altération du goût ;
effets généraux : asthénie, malaise, alopécie, frissons et/ou fièvre, vertiges, extravasations, phlébites.

Réactions allergiques : des réactions de type anaphylactique caractérisées par des frissons, une fièvre, une tachycardie, un bronchospasme, une dyspnée et/ou une hypotension peuvent se produire pendant ou immédiatement après l'administration d'étoposide. Des réactions de type anaphylactique plus importantes sont rapportées chez les enfants qui reçoivent des perfusions à des concentrations plus élevées que celles recommandées. Le rôle de la concentration des perfusions (ou débit de perfusion) dans le développement de ces réactions de type anaphylactique reste à déterminer.
Les réactions de type anaphylactique diminuent en général rapidement à l'arrêt de la perfusion et à l'administration d'agents vasopresseurs, corticoïdes, antihistaminiques ou solutés de remplissage.
Des réactions aiguës mortelles associées à un broncho-spasme sont rapportées. Une hypertension et/ou un flush sont également rapportés. La pression artérielle se normalise le plus souvent dans les heures suivant l'arrêt de la perfusion. Des réactions de type anaphylactique se sont produites sous une dose initiale d'étoposide. Des apnées, suivies d'un retour spontané à une respiration normale à l'arrêt de la perfusion, sont décrites.
Le phosphate d'étoposide étant métabolisé en étoposide, on peut s'attendre à ce que les effets indésirables liés à l'étoposide se produisent lors de l'administration d'Etopophos.
Les données ci-dessous sur les réactions indésirables de l'étoposide sont basées à la fois sur l'administration orale et intraveineuse de l'étoposide en monothérapie, selon différents protocoles de traitement de cancers de nature différente :

leucopénie et, plus rarement, thrombopénie, réversibles et non cumulatives (cf Mises en garde/Précautions d'emploi) dépendantes de la dose (facteur limitant) ;
une hypotension artérielle peut être observée en cas d'administration intraveineuse trop rapide, inférieure à 60 minutes (cf Posologie/Mode d'administration) ;
des réactions anaphylactiques (notamment cardiopulmonaires) peuvent occasionnellement être observées ; elles imposent l'arrêt de la perfusion ;
des doses cumulées élevées d'étoposide peuvent accroître le risque de leucémie myéloïde aiguë secondaire, en particulier chez l'enfant traité pour lymphome non hodgkinien.
Ce risque est évalué à 1,4 % entre la seconde et la sixième année suivant l'instauration du traitement dans les lymphomes non hodgkiniens et à 0,5 % dans les lymphomes hodgkiniens et les leucémies lymphoïdes aiguës. Ce risque doit être comparé aux bénéfices attendus du traitement ;
nausées et vomissements, dans un tiers des cas environ ;
alopécie : réversible et inconstante ;
paresthésies périphériques : rarement ;
l'apparition de mucites sévères représente un facteur limitant aux fortes doses (à partir de doses totales supérieures ou égales à 2 g).

SURDOSAGE

Aucun antidote n'a prouvé son efficacité en cas de surdosage de phosphate d'étoposide.
L'étoposide et ses métabolites ne sont pas dialysables.

PHARMACODYNAMIE

Cytostatique actif sur l'ADN (L : anticancéreux et immunosuppresseurs).

Le phosphate d'étoposide est métabolisé in vivo en produit actif, l'étoposide, par déphosphorylation. On considère que le mécanisme d'action du phosphate d'étoposide est le même que celui de l'étoposide.

L'étoposide est un dérivé semi-synthétique de la podophyllotoxine faiblement hydrosoluble. Il inhibe l'entrée en mitose (prophase) des cellules tumorales, vraisemblablement par action sur la topo-isomérase II chargée de ressouder les brins d'ADN après leur cassure. Aux fortes concentrations, une lyse des cellules en mitose est observée.

PHARMACOCINÉTIQUE

Après administration intraveineuse, le phosphate d'étoposide est rapidement et totalement métabolisé en étoposide dans le plasma. Une comparaison directe des paramètres pharmacocinétiques (ASC et Cmax) de l'étoposide, après administration intraveineuse d'une concentration molaire équivalente de phosphate d'étoposide et d'étoposide, ne montre pas de différences statistiquement significatives entre l'ASC et le Cmax. D'autre part, il n'existe pas de différences statistiquement significatives entre les paramètres pharmacodynamiques (toxicité hématologique) après l'administration de phosphate d'étoposide ou d'étoposide. En raison de la bioéquivalence du phosphate d'étoposide et de l'étoposide, les informations suivantes concernant l'étoposide doivent être prises en compte :

La distribution dans le liquide céphalorachidien est variable et faible ; le produit se distribue essentiellement dans le foie, le rein, la rate, le cerveau, le coeur, l'intestin.

Environ 94 % du produit circulant sont liés aux protéines plasmatiques.

Après administration par voie intraveineuse, les concentrations plasmatiques augmentent proportionnellement à la dose injectée dans l'intervalle de doses allant de 0 à 3 g/m².

L'étoposide est caractérisé par une demi-vie plasmatique de 6,8 heures en moyenne (3 à 12 heures) après administration intraveineuse.

L'élimination urinaire est de l'ordre de 30 à 60 % dont 25 à 50 % sous forme de produit inchangé.

Chez l'insuffisant rénal, la clairance plasmatique est significativement corrélée avec celle de la créatinine quand celle-ci est inférieure à 60 ml/min/1,73 m², nécessitant un ajustement des doses dans cette population.

Chez l'insuffisant hépatique, clairance et demi-vie plasmatique sont inchangées par rapport à la population de référence.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Le potentiel carcinogène du phosphate d'étoposide n'a pas été étudié. Cependant, d'après ses mécanismes d'action, le produit potentiellement est carcinogène et génotoxique. Il a été démontré que l'étoposide était mutagène sur des cellules de mammifères et on peut s'attendre à ce que le phosphate d'étoposide ait des effets mutagènes identiques.

CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver à une température comprise entre + 2 °C et + 8 °C (au réfrigérateur).

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Dans des cas exceptionnels, un flacon non ouvert peut être conservé sans réfrigération à une température ne dépassant pas 25 °C pendant une période unique de 7 jours. A tout moment durant ces 7 jours, il peut être remis, non ouvert, au réfrigérateur. Tout flacon non réfrigéré pendant plus de 7 jours doit être détruit.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Manipulation : Comme pour les autres produits potentiellement toxiques, une attention particulière doit être portée à la préparation et à la manipulation de la solution d'Etopophos. Des réactions cutanées liées à une exposition accidentelle à Etopophos peuvent se produire. L'utilisation de gants est recommandée. En cas de contact de la peau ou des muqueuses avec la solution d'Etopophos, laver immédiatement et abondamment la peau à l'eau et au savon et rincer les muqueuses à l'eau.

Préparation pour administration par voie intraveineuse :: Avant utilisation, le contenu de chaque flacon doit être reconstitué avec 5 ou 10 ml d'eau pour préparation injectable ou de glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %, afin d'atteindre des concentrations d'étoposide équivalentes à 20 mg/ml ou 10 mg/ml (22,74 mg/ml ou 11,36 mg/ml de phosphate d'étoposide).; Après reconstitution, la solution pourra être administrée sans autre dilution ou être diluée avec du glucose à 5 % ou du chlorure de sodium à 0,9 %, afin d'obtenir des concentrations allant jusqu'à 0,1 mg/ml d'étoposide (0,14 mg/ml de phosphate d'étoposide).; Lorsqu'elles sont reconstituées et/ou diluées de cette façon, les solutions d'Etopophos sont chimiquement et physiquement stables pendant 48 heures à 37 °C, 96 heures à 25 °C et 7 jours au froid (2 °C à 8 °C) sous une lumière ambiante normale dans des flacons en verre ou en plastique. Il faut noter que, pour les solutions maintenues à température ambiante, il faudra prendre en considération non seulement des paramètres de stabilité physique et chimique mais également des paramètres de stérilité. Les solutions d'Etopophos doivent être préparées dans des conditions d'asepsie.; Les produits administrés par voie parentérale doivent être examinés visuellement à la recherche d'une anomalie ou d'une décoloration avant l'administration à chaque fois que la solution et le conditionnement le permettent.

Élimination des déchets : Tous les éléments utilisés pour la reconstitution et l'administration du produit, ou étant entrés en contact d'une manière ou d'une autre avec Etopophos, devront être éliminés selon les recommandations locales pour la manipulation des produits cytotoxiques.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM	3400955965008 (1996 rév 17.12.2004).

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9184438 (flacon) : 29.405 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %. Collect.

BRISTOL-MYERS SQUIBB
3, rue Joseph-Monier. BP 325
92506 Rueil-Malmaison cdx
Tél : 01 58 83 60 00. Fax : 01 58 83 60 01
Info médic et pharmacovigilance :
Tél (N° Azur) : 08 10 41 05 00
Fax (N° Vert) : 01 58 83 66 98 E-mail : infomed@bms.com

Liste Des Sections Les Plus Importantes :