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TILDIEM® comprimé

diltiazem

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé à 60 mg (gravé Tildiem, blanc) : Étui de 30, sous plaquettes thermoformées de 15.Modèle hospitalier : Boîte de 100.

COMPOSITION

	p cp
Diltiazem (DCI) chlorhydrate	60 mg

Excipients : lactose, huile de ricin hydrogénée, macrogol 6000, stéarate de magnésium.

INDICATIONS

Traitement préventif des crises d'angine de poitrine, notamment dans l'angor d'effort, l'angor spontané dont l'angor de Prinzmetal.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

Adulte :: La posologie usuelle est de 1 comprimé (60 mg) 3 fois par jour au début des repas.; Dans les cas sévères, la posologie peut être portée à 4 (soit 240 mg), voire 6 comprimés (soit 360 mg) par jour.; Coût du traitement journalier : 0,41 euro(s).

Enfant :: La tolérance et l'efficacité n'ayant pas été établies, l'utilisation du diltiazem est déconseillée chez l'enfant.

Mode d'administration :

Voie orale.

Le comprimé doit être avalé avec un peu de liquide, sans être croqué.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité au diltiazem ou à l'un des excipients.
Dysfonction sinusale.
Blocs auriculoventriculaires du 2^e et 3^e degré non appareillés.
Insuffisance ventriculaire gauche avec stase pulmonaire.
Bradycardie sévère (<= 40 battements par minute).
Dantrolène en perfusion, pimozide, cisapride, dihydroergotamine, ergotamine, nifédipine, sertindole.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Le chlorhydrate de diltiazem est généralement déconseillé dans les cas suivants :
- En association avec l'esmolol (en cas d'altération de la fonction ventriculaire gauche), les bêtabloquants utilisés dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol), les autres bêtabloquants, le triazolam, l'ivabradine.
- Chez la femme enceinte ou susceptible de l'être (cf Grossesse et Allaitement).
Une surveillance doit être exercée chez les patients présentant une altération de la fonction ventriculaire gauche, une bradycardie (risque de majoration) ou un bloc auriculoventriculaire du 1^e^r degré à l'électrocardiogramme (risque de majoration et, exceptionnellement, de bloc complet). En revanche, pas de précaution particulière en cas de bloc de branche isolé.
Chez les sujets âgés, les patients insuffisants rénaux et les patients insuffisants hépatiques, les concentrations plasmatiques de diltiazem peuvent être augmentées. Il est recommandé d'être particulièrement attentif aux contre-indications et précautions d'emploi et d'exercer une surveillance attentive, en particulier de la fréquence cardiaque et de l'électrocardiogramme, en début de traitement.
En cas d'anesthésie générale, informer l'anesthésiste de la prise du médicament.
Le diltiazem peut être utilisé sans danger chez les patients souffrant de troubles respiratoires chroniques.
Ce médicament contient de l'huile de ricin et peut provoquer des réactions allergiques sévères.
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au lactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Médicaments antiarythmiques :

De nombreux antiarythmiques sont dépresseurs de l'automatisme, de la conduction et de la contractilité cardiaques. L'association d'antiarythmiques de classes différentes peut apporter un effet thérapeutique bénéfique, mais s'avère le plus souvent très délicate, nécessitant une surveillance clinique étroite et un contrôle de l'ECG. L'association d'antiarythmiques donnant des torsades de pointes (amiodarone, disopyramide, quinidiniques, sotalol...) est contre-indiquée. L'association d'antiarythmiques de même classe est déconseillée, sauf cas exceptionnel, en raison du risque accru d'effets indésirables cardiaques. L'association à des médicaments ayant des propriétés inotropes négatives, bradycardisantes et/ou ralentissant la conduction auriculoventriculaire est délicate et nécessite une surveillance clinique et un contrôle de l'ECG (amiodarone, bépridil, cibenzoline, diltiazem, disopyramide, dofétilide, flécaïnide, hydroquinidine, ibutilide, lidocaïne, mexilétine, propafénone, quinidine, sotalol, vérapamil).

Médicaments bradycardisants :

De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C'est le cas notamment des antiarythmiques de classe Ia, des bêta-bloquants, de certains antiarythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, des digitaliques, de la pilocarpine, des anticholinestérasiques, etc.

Contre-indiquées :

Cisapride : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Dantrolène administré par perfusion : chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolène par voie IV. L'association d'un antagoniste du calcium et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse. Cependant, quelques patients ont reçu l'association nifédipine et dantrolène sans inconvénient.
Dihydroergotamine : ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition du métabolisme hépatique de l'alcaloïde de l'ergot de seigle).
Ergotamine : ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition du métabolisme hépatique de l'alcaloïde de l'ergot de seigle).
Nifédipine : augmentation importante des concentrations de nifédipine par diminution de son métabolisme hépatique par le diltiazem, avec risque d'hypotension sévère.
Pimozide : risque majoré de torsades de pointes (inhibition du métabolisme hépatique du pimozide).
Sertindole : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Déconseillées :

Bêtabloquants (sauf esmolol) : troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire, et défaillance cardiaque. Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début de traitement.
Bêtabloquants dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol) : effet inotrope négatif avec risque de décompensation de l'insuffisance cardiaque, troubles de l'automatisme (bradycardie, arrêt sinusal) et troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire.
Esmolol (en cas d'altération de la fonction ventriculaire gauche) : troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire, et défaillance cardiaque.
Ivabradine : augmentation des concentrations plasmatiques de l'ivabradine et de ses effets indésirables, notamment cardiaques (inhibition de son métabolisme hépatique par le diltiazem), qui s'ajoutent aux effets bradycardisants de ces molécules.
Triazolam : augmentation des concentrations plasmatiques de triazolam par diminution de son métabolisme hépatique avec majoration de la sédation.

Nécessitant des précautions d'emploi :

Alfentanil : augmentation de l'effet dépresseur respiratoire de l'analgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique. Adapter la posologie de l'analgésique en cas de traitement par le diltiazem.
Amiodarone : risque accru de bradycardie ou de bloc auriculoventriculaire, notamment chez les sujets âgés. Surveillance clinique et ECG.
Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques : diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
Atorvastatine : risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant. Utiliser des doses plus faibles d'hypocholestérolémiant. Si l'objectif thérapeutique n'est pas atteint, utiliser une autre statine non concernée par ce type d'interaction.
Buspirone : augmentation des concentrations plasmatiques de la buspirone par diminution de son métabolisme hépatique avec augmentation de ses effets indésirables. Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la buspirone si nécessaire.
Baclofène : majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique. Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.
Esmolol, en cas de fonction ventriculaire gauche normale : troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire, et défaillance cardiaque. Surveillance clinique et ECG.
Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus) : augmentation des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par diminution de son métabolisme. Dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après son arrêt.
Midazolam : augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam par diminution de son métabolisme hépatique, avec majoration de la sédation. Surveillance clinique et réduction de la posologie pendant le traitement par le diltiazem.
Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes sauf pimozide, cisapride) : antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) ; antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofétilide, ibutilide, sotalol) ; certains neuroleptiques : phénothiaziniques (chlorpromazine, cyamémazine, fluphénazine, lévomépromazine), benzamides (amisulpride, sulpiride sultopride, tiapride), butyrophénones (dropéridol, halopéridol), pipampérone, pipotiazine, zuclopenthixol ; autres : bépridil, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, luméfantrine, méthadone, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, spiramycine IV, vincamine IV : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique.
Rifampicine : diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

A prendre en compte :

Alphabloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine) : majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.
Amifostine : majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
Antidépresseurs imipraminiques : majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
Antihypertenseurs alphabloquants : majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.
Autres bradycardisants : risque de bradycardie excessive (addition des effets).
Clonidine, guanfacine : troubles de l'automatisme (troubles de la conduction auriculoventriculaire par addition des effets négatifs sur la conduction).
Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif) et minéralocorticoïdes : diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).
Neuroleptiques : majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
Pilocarpine : risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).
Dérivés nitrés et apparentés : majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène. Il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant sur un éventuel effet malformatif ou foetotoxique du chlorhydrate de diltiazem lorsqu'il est administré pendant la grossesse. En conséquence, l'utilisation du chlorhydrate de diltiazem est déconseillée pendant la grossesse et également chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement :

Le diltiazem est retrouvé à des concentrations très faibles dans le lait maternel. Toutefois, l'allaitement lors d'un traitement par diltiazem est à éviter.

EFFETS INDÉSIRABLES

Affections cardiaques :

Hypotension orthostatique.
Rares cas de bradycardies sinusales symptomatiques, blocs sino-auriculaires, blocs auriculoventriculaires, palpitations.
Insuffisance cardiaque congestive.

Affections vasculaires :

Les manifestations correspondant à une vasodilatation (céphalées, bouffées vasomotrices et en particulier oedème des membres inférieurs) sont dose-dépendantes, liées à l'activité pharmacologique du principe actif. Elles surviennent plus volontiers chez le sujet âgé.
Rares cas de vascularite.

Affections gastro-intestinales :

Troubles digestifs tels que dyspepsies, épigastralgies, sécheresse buccale, nausées, vomissements, constipation ou diarrhée.
Hyperplasie gingivale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Ont été surtout rapportés des érythèmes pouvant éventuellement être fébriles et/ou desquamatifs, des urticaires, ainsi que des réactions de photosensibilité.
Des cas d'angio-oedème ont été rapportés.
Ont été également rapportés des érythèmes polymorphes et/ou des dermatites exfoliatives, de rares cas de syndromes de Stevens-Johnson, de très rares cas de nécrose épidermique toxique (syndrome de Lyell) ainsi que des pustuloses exanthématiques aiguës généralisées.

Affections hépatobiliaires :

De rares cas d'augmentations isolées, modérées et, en règle générale transitoires, des enzymes hépatiques (transaminases et/ou phosphatases alcalines) ont été observés à la période initiale du traitement.
De rares cas d'hépatites cliniques ont été rapportés, réversibles à l'arrêt du traitement.

Affections du système nerveux :

Malaises, vertiges, asthénie, nervosité, insomnies.
D'exceptionnels cas de symptômes extrapyramidaux, généralement réversibles à l'arrêt du traitement, ont été rapportés.

Affections du système de reproduction :

D'exceptionnels cas de gynécomasties, généralement réversibles à l'arrêt du traitement, ont été rapportés.

SURDOSAGE

Le tableau clinique de l'intoxication aiguë massive peut comporter une hypotension marquée pouvant aller jusqu'au collapsus, une bradycardie sinusale avec ou sans dissociation isorythmique et des troubles de la conduction auriculoventriculaire.
Le traitement à entreprendre en milieu hospitalier comprendra : lavage gastrique, diurèse osmotique. Les troubles de la conduction peuvent bénéficier d'un entraînement électrosystolique temporaire.
Les antidotes proposés sont : l'atropine, l'adrénaline, les substances vasopressives, les agents inotropes et chronotropes positifs, le glucagon et le gluconate de calcium en perfusion.

PHARMACODYNAMIE

Antagoniste calcique sélectif à effets cardiaques directs, dérivé de benzothiazépine (C08DB01 : système cardiovasculaire).

Le diltiazem freine l'entrée du calcium transmembranaire au niveau de la fibre musculaire myocardique et de la fibre musculaire lisse des vaisseaux et diminue ainsi la concentration intracellulaire calcique atteignant les protéines contractiles.

Chez l'animal :: Le diltiazem augmente le débit coronaire sans entraîner de phénomène de vol coronarien. Il agit sur les petites artères coronaires, sur les gros troncs, sur les artères collatérales. Cet effet vasodilatateur, qui s'exerce de façon modérée sur les territoires artériels systémiques périphériques, s'observe à des doses qui ne sont pas inotropes négatives.

Chez l'homme :

Le diltiazem augmente le débit coronaire par diminution des résistances.
Par son action bradycardisante modérée et la diminution modérée des résistances artérielles systémiques, le diltiazem réduit le travail cardiaque.
Il n'a pas été mis en évidence d'effet inotrope négatif sur un myocarde sain. Le diltiazem ralentit modérément la fréquence cardiaque et peut présenter un effet dépresseur sur le noeud sinusal pathologique. Il ralentit la conduction auriculoventriculaire, avec risque de BAV. Le diltiazem n'a pas d'effet sur la conduction à l'étage hissien et infrahissien.
L'efficacité clinique du diltiazem a été démontrée lors d'études contrôlées dans toutes les formes d'angor.

A l'effort, on a constaté :

une amélioration des performances,
une diminution de l'amplitude du sous-décalage de ST (maximal à charge constante, à FC constante et à double produit constant).

Sa remarquable activité dans l'angor de Prinzmetal démontre en outre son effet protecteur important vis-à-vis du spasme coronarien.

PHARMACOCINÉTIQUE

Chez l'homme, le diltiazem a une résorption intestinale rapide. Il apparaît dans le sang 30 minutes après son administration orale.

Le pic de concentration plasmatique est atteint entre la 3^e et 4^e heure. La demi-vie plasmatique apparente est de 4 à 8 heures. Le diltiazem est lié aux protéines dans la proportion de 80-85 %. Le diltiazem est fortement métabolisé par le foie ; son principal métabolite actif est le désacétyl diltiazem. L'élimination est biliaire (65 %) et urinaire (35 %).

On ne trouve que 0,2 à 0,4 % de diltiazem inchangé dans les urines.

D'une façon générale, il existe une relation significative entre la dose absorbée et la concentration plasmatique. Toute augmentation de cette dose est suivie d'une augmentation proportionnelle du taux plasmatique suggérant l'absence de phénomène de saturation.

A posologie constante, les taux plasmatiques sont relativement constants.

Il existe une relation concentration plasmatique-efficacité. Les taux plasmatiques nécessaires à l'obtention d'une efficacité satisfaisante se situent, en moyenne, entre 70 et 200 ng/ml. Il semblerait également que ces taux plasmatiques doivent être d'autant plus élevés que l'angor est plus sévère.

Le profil pharmacocinétique n'est pas modifié en cas d'insuffisance rénale.

Les concentrations plasmatiques chez le sujet âgé, l'insuffisant rénal et l'insuffisant hépatique sont en moyenne plus élevées que chez le sujet jeune.

Le diltiazem et ses métabolites sont très peu dialysables.

CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400932381791 (1979, RCP rév 18.03.2010) 30 cp.
	3400956313143 (1979, RCP rév 18.03.2010) 100 cp.


Prix :	4.06 euros (30 comprimés).
Remb Séc soc à 65 % sur la base du TFR : 4.06 euros (30 cp). Collect.
Modèle hospitalier : Collect.

sanofi-aventis France
1-13, bd Romain-Rolland. 75014 Paris
Info médic et pharmacovigilance :
Tél (n° Vert) : 08 00 39 40 00
Fax : 01 57 62 06 62

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