Mycoses systémiques sévères à germes sensibles, notamment les candidoses, les cryptococcoses, les chromomycoses et certaines formes d'aspergilloses. La forme comprimé est à utiliser en alternative ou en relais de la voie parentérale.
Association à un autre antifongique :
Il est indispensable d'utiliser la flucytosine en association pour éviter au maximum la sélection de mutants résistants, notamment dans le traitement des candidoses et des cryptococcoses.
L'association avec l'amphotéricine B est souvent synergique et jamais antagoniste.
POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION
La posologie varie de 100 à 200 mg/kg par jour selon la nature de l'infection, sa localisation et la sensibilité de l'agent responsable. La durée du traitement est également fonction du type d'infection, de sa localisation, de l'agent responsable.
Comprimé :
La posologie journalière doit être fractionnée en 3 ou 4 prises orales.
Coût du traitement journalier : 6,78 à 13,56 euro(s) pour un adulte de 60 kg.
Solution injectable :
Voie intraveineuse pour perfusion.
Les perfusions intraveineuses, continues ou discontinues, doivent répartir la dose prescrite sur les 24 heures. La durée de la perfusion sera en moyenne de 45 minutes.
Comprimé et solution injectable :
Utilisation chez les insuffisants rénaux : Les doses seront administrées à de plus larges intervalles selon le schéma posologique suivant :
Clairance de la créatinine
Dose par prise
Intervalle
Clcr >= 40 ml/min
25 à 50 mg/kg
6 h
40 > Clcr >= 20 ml/min
25 à 50 mg/kg
12 h
20 > Clcr >= 10 ml/min
25 à 50 mg/kg
24 h
Clcr < 10 ml/min
dose unique de 25 mg/kg puis contrôle plasmatique 12 heures après la dose initiale, avant de renouveler la dose
Malades en dialyse : La flucytosine étant dialysable, la dose de ce médicament doit être renouvelée après chaque séance d'épuration.
Association avec d'autres antifongiques : L'association flucytosine-amphotéricine B est synergique : elle permet parfois de réduire la posologie et de diminuer le risque d'apparition de résistances secondaires à la flucytosine.
Il ne semble pas y avoir d'antagonisme avec les dérivés imidazolés.
CONTRE-INDICATIONS
Absolues :
Hypersensibilité à l'un des constituants.
Relatives :
Grossesse.
MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
Le traitement sera entrepris (en milieu hospitalier pour Ancotil injectable) après identification de la souche et évaluation de sa sensibilité vis-à-vis de la flucytosine, étant donné de possibles résistances primaires. Il sera poursuivi sous surveillance médicale régulière.
En cas d'insuffisance rénale, la posologie sera adaptée à la clairance de la créatinine (cf Posologie/Mode d'administration).
65 à 75 % d'Ancotil présent dans l'organisme sont éliminés par hémodialyse. Par conséquent, chez les malades dialysés, l'administration de ce médicament doit être renouvelée après chaque dialyse ou épuration.
Il est recommandé de pratiquer un hémogramme et un bilan hépatique (ALAT, ASAT, phosphatases alcalines) : surveillance régulière notamment en début de traitement.
L'élimination de ce médicament étant exclusivement rénale, il est nécessaire, en cas d'insuffisance rénale ou d'association avec un médicament néphrotoxique susceptible de modifier la fonction rénale, de contrôler régulièrement la clairance de la créatinine et d'adapter la posologie en fonction de cette clairance (cf Posologie/Mode d'administration).
Les comprimés d'Ancotil ne sont pas adaptés aux enfants de moins de 6 ans, qui ont souvent du mal à les avaler, compte tenu de leur taille. Dans ce cas, il est possible de broyer les comprimés afin d'en faciliter l'administration.
On tiendra compte du volume liquidien et de la quantité d'électrolytes apportés par les perfusions (2 g de NaCl par flacon).
INTERACTIONS
Interactions médicamenteuses :Nécessitant des précautions d'emploi :
Zidovudine : augmentation de la toxicité hématologique (addition d'effets de toxicité médullaire). Contrôle plus fréquent de l'hémogramme.
Médicament ayant une toxicité médullaire ou rénale : une surveillance plus fréquente de l'hémogramme est recommandée pendant toute la durée du traitement, compte tenu du risque majoré d'atteinte hématologique (cf Effets indésirables). Influence des tests diagnostiques : la flucytosine peut interférer dans le dosage enzymatique (en 2 étapes) de la créatinine en provoquant une élévation artificielle des valeurs observées.
GROSSESSE et ALLAITEMENT
Grossesse :
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène de la flucytosine.
Il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de la flucytosine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.
En conséquence, l'utilisation de ce médicament est déconseillée pendant la grossesse. Cet élément ne constitue pas l'argument systématique pour conseiller une interruption de grossesse, mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale orientée.
Allaitement :
Il n'existe pas de données concernant le passage dans le lait maternel. Toutefois, en cas de prescription de ce médicament, l'allaitement est à éviter en raison de l'absorption digestive importante de la flucytosine.
EFFETS INDÉSIRABLES
Troubles hématologiques (leucopénie, thrombopénie) : le plus souvent modérés et transitoires et plus fréquents en cas d'insuffisance rénale ou lorsque les taux sériques de flucytosine sont supérieurs à 100 µg/ml. Des atteintes plus sévères (aplasies, agranulocytoses) éventuellement irréversibles et pouvant exceptionnellement conduire au décès ont parfois été observées, le plus souvent chez des malades soumis, par ailleurs, à un traitement ayant une toxicité médullaire.
Atteintes hépatiques : une élévation du taux des transaminases (ASAT, ALAT), des phosphatases alcalines, régressive à l'arrêt du traitement ainsi que de rares hépatites aiguës ont parfois été observées.
Manifestations allergiques : rares cas de rashs cutanés et exceptionnels cas de syndrome de Lyell.
Troubles digestifs à type de nausées, diarrhées, plus rarement vomissements.
SURDOSAGE
En cas de surdosage pouvant notamment résulter d'une altération de la fonction rénale, on doit s'attendre à une exagération des effets secondaires, notamment hématologiques. Il faut donc surveiller de façon très stricte l'hémogramme.
PHARMACODYNAMIE
Antimycosique à usage systémique (J : anti-infectieux généraux à usage systémique).
Activité :
fongistatique chez l'homme, aux doses thérapeutiques.
Spectre naturel :
candida sérotype A, Cryptococcus neoformans, les agents des chromomycoses et, à un moindre degré, aspergillus.
Mode d'action :
les cellules des agents pathogènes sensibles à Ancotil peuvent absorber la flucytosine (5-FC), ensuite métabolisée en 5-fluorouracil (5-FU) par l'intermédiaire d'une cytosine déaminase spécifique. La quantité de 5-FU incorporée dans les acides ribonucléiques de l'agent pathogène est proportionnelle à la sensibilité de ce dernier.
Résistance : possible, en raison :
de cas de résistance primaire. Seule une étude in vitro de la souche en cause permet d'en évaluer la sensibilité ;
de risque de résistance acquise au cours du traitement. L'association à un autre antifongique est recommandée.
Des souches initialement sensibles à Ancotil peuvent acquérir une résistance au cours du traitement. Il est donc recommandé d'évaluer la sensibilité de ces souches avant et également pendant le traitement. (La méthode décrite par Shadomy et Speller est bien adaptée). L'utilisation des disques de 5-FC est recommandée.
Pour quelques espèces d'agents pathogènes, une synergie a été démontrée in vitro et in vivo avec une association d'Ancotil et d'amphotéricine B, particulièrement prononcée dans le cas des organismes à sensibilité réduite à Ancotil.
PHARMACOCINÉTIQUE
Absorption :
Administré par voie orale, ce traitement est résorbé à 90 % par le tractus digestif et produit les mêmes concentrations que celles observées après une perfusion IV de courte durée avec une dose identique. Après administration IV unique, les concentrations sériques maximales sont approximativement équivalentes, en microgramme/ml, à la dose administrée en mg/kg.
Distribution :
Le volume de distribution est compris entre 0,5 et 1 l/kg. Ce médicament diffuse à tout l'organisme, y compris dans le LCR, en se fixant très peu (< 5 %) aux protéines plasmatiques.
Les concentrations urinaires de ce médicament sont toujours supérieures aux concentrations plasmatiques, chez les patients ayant une fonction rénale normale.
Métabolisme :
Plus de 90 % de la dose de flucytosine sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines.
La flucytosine est métabolisée (probablement par des bactéries intestinales) en 5-fluorouracil (5-FU).
Le rapport des concentrations plasmatiques de 5-FU/5-FC est faible.
Élimination :
La demi-vie plasmatique est de 3 à 6 heures. L'élimination est rapide par voie rénale, par filtration glomérulaire essentiellement, sous forme inchangée. Chez les insuffisants rénaux, la demi-vie plasmatique est prolongée ; il est donc nécessaire d'adapter la posologie en fonction de la clairance de la créatinine (cf Posologie/Mode d'administration).
La flucytosine est dialysable.
INCOMPATIBILITÉS
Les solutions injectables d'Ancotil et d'amphotéricine B doivent être administrées séparément.
CONDITIONS DE CONSERVATION
Comprimé :
A conserver à une température inférieure à 25 °C et à l'abri de l'humidité.
Solution pour perfusion :
A conserver impérativement entre 18 °C et 25 °C.
En cas de stockage en dessous de 18 °C, une précipitation peut apparaître. Le précipité peut être redissous en réchauffant à une température inférieure à 80 °C pendant moins de 30 minutes.
En cas de stockage au-dessus de 25 °C, une formation de 5-fluorouracile peut apparaître.
Le 5-fluorouracile est un agent cytostatique dont la présence ne peut pas être détectée à l'oeil nu.
Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.
PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE
LISTE I
Solution pour perfusion : Médicament soumis à prescription hospitalière.
AMM
3400931796435 (1978/98 rév 03.03.1999) cp.
3400956203390 (1975/98 rév 26.06.2009) sol p perf.
Prix :
56.51 euros (100 comprimés).
Remb Séc soc à 35 %. Collect.
Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :
UCD 9106993 (flacon) : 51.37 euros.
Solution pour perfusion : Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 65 %. Collect.
