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BI-TILDIEM® LP

diltiazem

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé enrobé à libération prolongée à 90 mg et à 120 mg : Étuis de 28, sous plaquettes thermoformées de 14.Modèles hospitaliers : Boîtes de 50.

COMPOSITION

	p cp
Diltiazem (DCI) chlorhydrate	90 mg
ou	120 mg

Excipients (communs) : Noyau : citrate monosodique, saccharose, povidone, stéarate de magnésium, macrogol 6000. Enrobage : saccharose, PVC modifié, acétyl tributyl citrate, bicarbonate de sodium, éthylvanilline, dioxyde de titane (E 171).

INDICATIONS

Bi-Tildiem LP 90 mg :: Traitement préventif des crises d'angor stable.

Bi-Tildiem LP 120 mg :: Traitement préventif des crises d'angine de poitrine, notamment dans l'angor d'effort et l'angor spontané dont l'angor de Prinzmetal.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Dans l'angor stable et dans l'angor d'effort :: Le traitement sera initié avec 1 comprimé à 90 mg matin et soir. S'il y a lieu, la posologie peut être augmentée à 1 comprimé à 120 mg matin et soir.; Dans certains cas exceptionnels, la posologie peut être portée à 2 comprimés à 90 mg matin et soir.; Chez les sujets âgés, a fortiori présentant une bradycardie et (ou) polymédicamentés, chez les insuffisants rénaux et les insuffisants hépatiques, la posologie quotidienne n'excédera pas 1 comprimé à 90 mg matin et soir (cf Mises en garde/Précautions d'emploi), sauf dans des cas très particuliers où elle pourra être augmentée.

Dans l'angor spontané dont l'angor de Prinzmetal :: Le traitement est de 1 comprimé à 120 mg matin et soir. Les prises devront être espacées d'un intervalle de 12 heures.

Coût du traitement journalier : 0,79 euro(s) (Bi-Tildiem LP 90 mg) ; 0,87 euro(s) (Bi-Tildiem LP 120 mg).

Enfant :: La tolérance et l'efficacité n'ayant pas été établies, l'utilisation du diltiazem est déconseillée chez l'enfant.

Le comprimé doit être avalé avec un peu d'eau, sans être croqué.
Compte tenu du procédé de libération prolongée, il est habituel de retrouver la membrane du comprimé dans les selles, le principe actif ayant été préalablement libéré.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité au diltiazem ou à l'un des excipients.
Dysfonction sinusale.
Blocs auriculoventriculaires du 2^e et 3^e degré non appareillés.
Insuffisance ventriculaire gauche avec stase pulmonaire.
Bradycardie sévère (<= 40 battements par minute).
Dantrolène en perfusion, pimozide, cisapride, dihydroergotamine, ergotamine, nifédipine, sertindole.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Le chlorhydrate de diltiazem est généralement déconseillé dans les cas suivants :
- En association avec l'esmolol (en cas d'altération de la fonction ventriculaire gauche), les bêtabloquants utilisés dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol), les autres bêtabloquants, le triazolam, l'ivabradine.
- Chez la femme enceinte ou susceptible de l'être (cf Grossesse et Allaitement).
Une surveillance doit être exercée chez les patients présentant une altération de la fonction ventriculaire gauche, une bradycardie (risque de majoration), un bloc auriculoventriculaire de 1^er degré à l'électrocardiogramme (risque de majoration et, exceptionnellement, de bloc complet). En revanche, pas de précaution particulière en cas de bloc de branche isolé.
Chez les sujets âgés, les patients insuffisants rénaux et les patients insuffisants hépatiques, les concentrations plasmatiques de diltiazem peuvent être augmentées. Il est recommandé d'être particulièrement attentif aux contre-indications et précautions d'emploi, et d'exercer une surveillance attentive, en particulier de la fréquence cardiaque et de l'électrocardiogramme, en début de traitement.
En cas d'anesthésie générale, informer l'anesthésiste de la prise du médicament.
Le diltiazem peut être utilisé sans danger chez les patients souffrant de troubles respiratoires chroniques.
Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou un déficit en sucrase/isomaltase.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Médicaments antiarythmiques :

De nombreux antiarythmiques sont dépresseurs de l'automatisme, de la conduction et de la contractilité cardiaques. L'association d'antiarythmiques de classes différentes peut apporter un effet thérapeutique bénéfique, mais s'avère le plus souvent très délicate, nécessitant une surveillance clinique étroite et un contrôle de l'ECG. L'association d'antiarythmiques donnant des torsades de pointes (amiodarone, disopyramide, quinidiniques, sotalol...) est contre-indiquée. L'association d'antiarythmiques de même classe est déconseillée, sauf cas exceptionnel, en raison du risque accru d'effets indésirables cardiaques. L'association à des médicaments ayant des propriétés inotropes négatives, bradycardisantes et/ou ralentissant la conduction auriculoventriculaire est délicate et nécessite une surveillance clinique et un contrôle de l'ECG (amiodarone, bépridil, cibenzoline, diltiazem, disopyramide, dofétilide, flécaïnide, hydroquinidine, ibutilide, lidocaïne, mexilétine, propafénone, quinidine, sotalol, vérapamil).

Médicaments bradycardisants :

De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C'est le cas notamment des antiarythmiques de classe Ia, des bêtabloquants, de certains antiarythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, des digitaliques, de la pilocarpine, des anticholinestérasiques, etc.

Contre-indiquées :

Cisapride : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Dantrolène administré par perfusion : chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolène par voie IV. L'association d'un antagoniste du calcium et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse. Cependant, quelques patients ont reçu l'association nifédipine et dantrolène sans inconvénient.
Dihydroergotamine : ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition du métabolisme hépatique de l'alcaloïde de l'ergot de seigle).
Ergotamine : ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition du métabolisme hépatique de l'alcaloïde de l'ergot de seigle).
Nifédipine : augmentation importante des concentrations de nifédipine par diminution de son métabolisme hépatique par le diltiazem, avec risque d'hypotension sévère.
Pimozide : risque majoré de torsades de pointes (inhibition du métabolisme hépatique du pimozide).
Sertindole : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Déconseillées :

Bêtabloquants (sauf esmolol) : troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire, et défaillance cardiaque. Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début de traitement.
Bêtabloquants dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol) : effet inotrope négatif avec risque de décompensation de l'insuffisance cardiaque : troubles de l'automatisme (bradycardie, arrêt sinusal) et troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire.
Esmolol, en cas d'altération de la fonction ventriculaire gauche : troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire, et défaillance cardiaque.
Ivabradine : augmentation des concentrations plasmatiques de l'ivabradine et de ses effets indésirables, notamment cardiaques (inhibition de son métabolisme hépatique par le diltiazem), qui s'ajoutent aux effets bradycardisants de ces molécules.
Triazolam : augmentation des concentrations plasmatiques de triazolam par diminution de son métabolisme hépatique, avec majoration de la sédation.

Nécessitant des précautions d'emploi :

Alfentanil : augmentation de l'effet dépresseur respiratoire de l'analgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique. Adapter la posologie de l'analgésique en cas de traitement par le diltiazem.
Amiodarone : risque de bradycardie ou de bloc auriculoventriculaire, notamment chez les sujets âgés. Surveillance clinique et ECG.
Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques : diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
Atorvastatine : risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant. Utiliser des doses plus faibles d'hypocholestérolémiant. Si l'objectif thérapeutique n'est pas atteint, utiliser une autre statine non concernée par ce type d'interaction.
Buspirone : augmentation des concentrations plasmatiques de la buspirone par diminution de son métabolisme hépatique par le diltiazem, avec augmentation de ses effets indésirables. Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la buspirone si nécessaire.
Baclofène : majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique. Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.
Esmolol, en cas de fonction ventriculaire gauche normale : troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire, et défaillance cardiaque. Surveillance clinique et ECG.
Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus) : augmentation des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par diminution de son métabolisme. Dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après son arrêt.
Midazolam : augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam par diminution de son métabolisme hépatique, avec majoration de la sédation. Surveillance clinique et réduction de la posologie pendant le traitement par le diltiazem.
Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes (sauf pimozide, cisapride) : antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) ; antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofétilide, ibutilide, sotalol) ; certains neuroleptiques : phénothiaziniques (chlorpromazine, cyamémazine, fluphénazine, lévomépromazine), benzamides (amisulpride, sulpiride sultopride, tiapride), butyrophénones (dropéridol, halopéridol), pipampérone, pipotiazine, zuclopenthixol ; autres : bépridil, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, luméfantrine, méthadone, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, spiramycine IV, vincamine IV : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique.
Rifampicine : diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

A prendre en compte :

Alphabloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine) : majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.
Amifostine : majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
Antidépresseurs imipraminiques : majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
Antihypertenseurs alphabloquants : majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.
Autres bradycardisants : risque de bradycardie excessive (addition des effets).
Clonidine, guanfacine : troubles de l'automatisme (troubles de la conduction auriculoventriculaire par addition des effets négatifs sur la conduction).
Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif) et minéralocorticoïdes : diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).
Neuroleptiques : majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
Pilocarpine : risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).
Dérivés nitrés et apparentés : majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène. Il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant sur un éventuel effet malformatif ou foetotoxique du chlorhydrate de diltiazem lorsqu'il est administré pendant la grossesse. En conséquence, l'utilisation du chlorhydrate de diltiazem est déconseillée pendant la grossesse et également chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement :

Le diltiazem est retrouvé à des concentrations très faibles dans le lait maternel. Toutefois, l'allaitement lors d'un traitement par le diltiazem est à éviter.

EFFETS INDÉSIRABLES

Affections cardiaques :

Hypotension orthostatique.
Rares cas de bradycardies sinusales symptomatiques, blocs sino-auriculaires, blocs auriculoventriculaires, palpitations.
Insuffisance cardiaque congestive.

Affections vasculaires :

Les manifestations correspondant à une vasodilatation (céphalées, bouffées vasomotrices et en particulier oedème des membres inférieurs) sont dose-dépendantes, liées à l'activité pharmacologique du principe actif. Elles surviennent plus volontiers chez le sujet âgé.
Rares cas de vascularite.

Affections gastro-intestinales :

Troubles digestifs tels que dyspepsies, épigastralgies, sécheresse buccale, nausées, vomissements, constipation ou diarrhée.
Hyperplasie gingivale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Ont été surtout rapportés des érythèmes pouvant éventuellement être fébriles et/ou desquamatifs, des urticaires, ainsi que des réactions de photosensibilité.
Des cas d'angio-oedème ont été rapportés.
Ont été également rapportés des érythèmes polymorphes et/ou des dermatites exfoliatives, de rares cas de syndromes de Stevens-Johnson, de très rares cas de nécrose épidermique toxique (syndrome de Lyell) ainsi que des pustuloses exanthématiques aiguës généralisées.

Affections hépatobiliaires :

De rares cas d'augmentations isolées, modérées et, en règle générale, transitoires, des enzymes hépatiques (transaminases et/ou phosphatases alcalines) ont été observés à la période initiale du traitement.
De rares cas d'hépatites cliniques ont été rapportés, réversibles à l'arrêt du traitement.

Affections du système nerveux :

Malaises, vertiges, asthénie, nervosité, insomnies.
D'exceptionnels cas de symptômes extrapyramidaux, généralement réversibles à l'arrêt du traitement, ont été rapportés.

Affections du système de reproduction :

D'exceptionnels cas de gynécomasties, généralement réversibles à l'arrêt du traitement, ont été rapportés.

SURDOSAGE

Le tableau clinique de l'intoxication aiguë massive peut comporter une hypotension marquée, pouvant aller jusqu'au collapsus, une bradycardie sinusale avec ou sans dissociation isorythmique, et des troubles de la conduction auriculoventriculaire. Le traitement à entreprendre en milieu hospitalier comprendra : lavage gastrique, diurèse osmotique.
Les troubles de la conduction peuvent bénéficier d'un entraînement électrosystolique temporaire. Les antidotes proposés sont : l'atropine, l'adrénaline, les substances vasopressives, les agents inotropes et chronotropes positifs, le glucagon et le gluconate de calcium en perfusion.

PHARMACODYNAMIE

Antagoniste calcique sélectif à effets cardiaques directs, dérivé de benzothiazépine (C08DB01 : système cardiovasculaire).

Le diltiazem freine l'entrée du calcium transmembranaire au niveau de la fibre musculaire myocardique et de la fibre musculaire lisse des vaisseaux et diminue ainsi la quantité de calcium intracellulaire atteignant les protéines contractiles.

Chez l'animal :

Le diltiazem augmente le débit coronaire sans entraîner de phénomène de vol coronarien. Il agit sur les petites artères coronaires, sur les gros troncs, sur les artères collatérales. Cet effet vasodilatateur, qui s'exerce de façon modérée sur les territoires artériels systémiques périphériques, s'observe à des doses qui ne sont pas inotropes négatives.
Les deux principaux métabolites circulants actifs (le désacétyl diltiazem et le N-monodéméthyl diltiazem) ont une activité pharmacologique, dans l'angine de poitrine, d'environ 10 et 20 % de celle du chlorhydrate de diltiazem.

Chez l'homme :

Le diltiazem augmente le débit coronaire par diminution des résistances.
Par son action bradycardisante modérée et la diminution modérée des résistances artérielles systémiques, le diltiazem réduit le travail cardiaque.
Il n'a pas été mis en évidence d'effet inotrope négatif sur un myocarde sain. Le diltiazem ralentit modérément la fréquence cardiaque et peut présenter un effet dépresseur sur le noeud sinusal pathologique. Il ralentit la conduction auriculoventriculaire, avec risque de BAV. Le diltiazem n'a pas d'effet sur la conduction à l'étage hissien et infrahissien.

PHARMACOCINÉTIQUE

La biodisponibilité du diltiazem sous forme de comprimé à libération prolongée est de l'ordre de 40 %, en raison d'un effet de premier passage hépatique. Le diltiazem est lié aux protéines plasmatiques dans la proportion de 80 à 85 %.

Le pic de concentration plasmatique est atteint environ 4 à 8 heures après la prise du comprimé à libération prolongée. Le diltiazem est fortement métabolisé par le foie ; le principal métabolite circulant est le N-déméthyl diltiazem. La demi-vie plasmatique apparente est en moyenne de 7 à 8 heures. On ne retrouve que 0,2 à 4 % de diltiazem inchangé dans les urines.

Après administration répétée, il y a une augmentation de 30 % des paramètres suivants : Cmax, AUC, Cmin, par rapport aux valeurs obtenues après administration unique. Mais chez un même malade, les concentrations plasmatiques sont stables.

Les concentrations plasmatiques chez le sujet âgé et l'insuffisant hépatique sont en moyenne plus élevées, à doses égales, en raison d'une augmentation de la biodisponibilité. Chez l'insuffisant rénal, une réduction de la posologie ne s'imposera qu'en fonction de la réponse clinique.

Le diltiazem et ses métabolites sont très peu dialysables.

CONDITIONS DE CONSERVATION

Zones climatiques I et II : Pas de précautions particulières de conservation.

Zones climatiques III et IV : A conserver à une température ne dépassant pas + 25 °C.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400936344495 (1990, RCP rév 19.03.2010) 28 cp à 90 mg.
	3400956531905 (1990, RCP rév 19.03.2010) 50 cp à 90 mg.
	3400936344266 (1990, RCP rév 19.03.2010) 28 cp à 120 mg.
	3400956531554 (1990, RCP rév 19.03.2010) 50 cp à 120 mg.


Prix :	10.99 euros (28 comprimés à 90 mg).
	12.11 euros (28 comprimés à 120 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.
Modèles hospitaliers : Collect.

sanofi-aventis France
1-13, bd Romain-Rolland. 75014 Paris
Info médic et pharmacovigilance :
Tél (n° Vert) : 08 00 39 40 00
Fax : 01 57 62 06 62

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