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DESFÉRAL® 100 mg/ml

déféroxamine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre et solvant pour solution injectable :
Flacon de 500 mg de poudre + ampoule-bouteille de solvant de 5 ml.Flacon de 2 g de poudre + ampoule-bouteille de solvant de 20 ml.

COMPOSITION

Poudre :	p ml^*
Déféroxamine mésilate	100 mg

^* pour 1 ml de solution reconstituée.

Solvant : eau ppi.

INDICATIONS

Hémochromatose primitive non curable par saignées.
Hémosidérose secondaire.
Intoxications martiales aiguës.
Intoxication aluminique chez l'insuffisant rénal dialysé.
Indications diagnostiques ; test au Desféral :
- Dépistage des surcharges ferriques par dosage de la sidérurie.
- Diagnostic d'hémochromatose, orientation du traitement et dépistage des formes latentes dans les familles de sujets hémochromatosiques.
- Diagnostic de l'intoxication aluminique, en particulier lorsque l'aluminémie est comprise entre 1 et 3 µmol/l (27 à 81 µg/l).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Ces recommandations concernent l'adulte et l'enfant.
Posologie :

Hémochromatose primitive non curable par saignées et hémosidéroses secondaires :

La dose journalière moyenne se situe habituellement entre 20 et 60 mg/kg, quelle que soit la voie d'administration.

On recommande de commencer à traiter avec la déféroxamine après les 20 premières transfusions sanguines ou lorsque les taux de ferritine sérique atteignent 1000 ng/ml.

La prescription chez un enfant de moins de 3 ans est réservée aux spécialistes.

Des retards de croissance peuvent survenir lors de l'administration de doses excessives de Desféral. Si le traitement est commencé avant l'âge de 3 ans, un contrôle régulier de la croissance doit être instauré, et la dose moyenne journalière ne doit pas dépasser 40 mg/kg.

La dose et le mode d'administration peuvent être déterminés individuellement et adaptés au cours du traitement en fonction de la gravité de la surcharge en fer du patient. Il faut utiliser la plus petite dose efficace.

A l'instauration du traitement, l'évaluation de la réponse peut être effectuée quotidiennement par un contrôle de l'excrétion urinaire du fer sur 24 heures. Une fois la dose de Desféral ajustée, les taux d'excrétion urinaire du fer pourront être évalués à intervalles de plusieurs semaines.
La dose moyenne journalière peut également être ajustée en fonction des valeurs de la ferritine afin de maintenir l'index thérapeutique (dose moyenne journalière en mg par kg/taux de ferritine sérique en µg par litre) inférieur à 0,025.

D'une façon générale, les patients avec un taux de ferritine sérique inférieur à 2000 ng/ml répondent à une dose d'environ 25 mg/kg/jour. Pour les patients avec un taux compris entre 2000 et 3000 ng/ml, la dose usuelle est d'environ 35 mg/kg/jour.

Chez les patients ayant des taux de ferritine sérique supérieurs, une dose allant jusqu'à 55 mg/kg/jour peut être nécessaire. Il est peu prudent de dépasser régulièrement une dose moyenne journalière de 50 mg/kg/jour sauf lorsqu'un traitement intensif est nécessaire chez des patients ayant achevé leur croissance.

Si les valeurs de la ferritine diminuent en dessous de 1000 ng/ml, le risque de toxicité de Desféral augmente : il est important de surveiller attentivement ces patients et de considérer éventuellement une diminution de la dose totale hebdomadaire.

Les doses administrées sont les doses moyennes journalières. La plupart des patients prenant le traitement moins de 7 jours par semaine, la dose effective par prise diffère de la dose moyenne journalière (exemple : si la dose moyenne journalière est de 40 mg/kg/jour et que le patient reçoit 5 administrations par semaine, chaque perfusion devra contenir 56 mg/kg).

Il a été démontré qu'un traitement régulier par Desféral augmente l'espérance de vie des patients souffrant de thalassémie.

Voie sous-cutanée lente :: Au moyen d'une pompe à perfusion miniaturisée portable, pendant une période de 8 à 12 heures, elle est recommandée et convient particulièrement aux patients ambulatoires. Il est possible également de prolonger la durée de la perfusion à 24 heures.; La pompe sera utilisée 5 à 7 fois par semaine.; La formulation de Desféral n'est pas adaptée à l'administration par bolus sous-cutané.

Perfusion intraveineuse lors d'une transfusion sanguine :: La transfusion sanguine permet d'effectuer en même temps la perfusion intraveineuse de déféroxamine sans gêne supplémentaire pour le patient dans la mesure où l'on dispose déjà d'une voie d'abord veineux. Cette méthode est particulièrement utile lorsque l'observance du traitement sous-cutané est insuffisante.; La solution de Desféral ne doit pas être introduite dans la poche de sang, mais administrée à l'aide d'une perfusion en Y à proximité de la voie d'abord veineux. Desféral sera administré en perfusion lente à l'aide de la pompe.; Patients et personnel soignant devront être alertés du risque de collapsus lié à l'administration en perfusion rapide (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Perfusion intraveineuse continue :: Des systèmes implantables peuvent être utilisés pour un traitement chélateur intensif.; La perfusion IV continue est indiquée chez les patients qui ne sont pas en mesure de continuer à recevoir la déféroxamine par voie SC et en présence d'une pathologie cardiaque par surcharge martiale.; La dose de déféroxamine dépendra de la gravité de cette surcharge.; Un dosage de la sidérurie des 24 heures devra être effectué régulièrement lorsqu'un traitement chélateur intensif (IV) est requis et la dose ajustée en conséquence.; La prudence est recommandée lors du rinçage de la ligne de perfusion afin d'éviter l'administration brusque de Desféral résiduel pouvant être présent dans l'espace mort de la ligne de perfusion, en raison du risque de collapsus (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Voie d'administration intramusculaire : elle ne sera utilisée que si les perfusions sous-cutanées (plus efficaces) s'avèrent impossibles.

Quelle que soit la voie d'administration retenue : la dose d'entretien individuelle sera établie en fonction du taux d'excrétion de fer du patient.

Administration concomitante de vitamine C :: Les patients souffrant de surcharge en fer développent généralement une carence en vitamine C, probablement par oxydation de la vitamine par le fer.; Chez les hémosidérosiques, l'administration concomitante de vitamine C (150 à 200 mg/jour per os chez l'adulte) augmente l'excrétion du complexe ferrioxamine-fer (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).; Chez l'enfant de moins de 10 ans, 50 mg de vitamine C suffisent généralement, et 100 mg pour les enfants plus âgés.; Des doses plus élevées de vitamine C ne permettent pas d'accroître l'excrétion du complexe ferrique.; On n'utilisera pas la vitamine C pendant le premier mois de traitement à la déféroxamine (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Intoxication martiale aiguë :

La déféroxamine est un complément aux mesures standard généralement utilisées dans les traitements de l'intoxication martiale aiguë.

Le traitement par Desféral est indiqué dans chacune des situations suivantes :

Tout patient symptomatique présentant plus que des symptômes mineurs transitoires (exemple : plus d'un épisode de vomissements ou plus d'une émission de selles molles).
Patients présentant des signes de léthargie, des douleurs abdominales importantes, une hypovolémie ou une acidose.
Patients avec une radiographie montrant de multiples opacités abdominales (la grande majorité de ces patients développera une intoxication martiale symptomatique).
Tout patient symptomatique avec des taux de fer sérique supérieurs à 300 à 350 µg/dl quelle que soit la capacité totale de fixation du fer. Il a aussi été suggéré qu'une approche conservatoire, sans traitement par Desféral ou autre, devait être envisagée lorsque les taux sériques de fer sont dans un intervalle de 300 à 500 µg/dl chez des patients asymptomatiques ou monosymptomatiques limités à des vomissements non hémorragiques ou une diarrhée sans autres symptômes.

Coût d'un flacon dosé à 500 mg : 6,78 euro(s).

Coût d'un flacon dosé à 2 g : 25,49 euro(s).

Mode d'administration :: L'administration se fait de préférence par voie IV continue à la vitesse recommandée de 15 mg/kg/heure.; Elle doit être réduite dès que la situation le permet, le plus souvent après 4 à 6 heures, afin que la dose intraveineuse totale n'excède jamais la quantité recommandée de 80 mg/kg/24 heures.

Critères d'arrêt du traitement par Desféral :

Le traitement chélateur doit être poursuivi jusqu'à ce que l'ensemble des critères suivants soit atteint :

Absence de signes ou symptômes d'intoxication martiale.
Un taux corrigé de fer sérique normal ou faible (< 100 µg/dl). Comme il n'est pas possible de mesurer précisément les concentrations en présence de Desféral, il est acceptable d'interrompre le traitement par Desféral quand tous les autres critères sont atteints si la concentration sérique en fer n'est pas élevée.
Plusieurs radiographies abdominales montrant la disparition des opacités observées préalablement doivent être réalisées avant d'interrompre le traitement. Elles servent de marqueurs pour l'absorption continue de fer.
Si le patient a initialement développé une coloration vin rosé des urines lors du traitement par Desféral, il semble raisonnable d'attendre que la coloration revienne à la normale avant l'arrêt du traitement (l'absence de coloration vin rosé n'est pas suffisante en elle-même pour indiquer l'arrêt de Desféral).

L'efficacité du traitement dépend d'une élimination urinaire adéquate. En cas d'oligurie ou d'anurie, une dialyse péritonéale, une hémodialyse ou une hémofiltration peuvent devenir nécessaires.

Intoxication aluminique chez l'insuffisant rénal chronique dialysé :

Les complexes déféroxamine-fer et déféroxamine-aluminium sont dialysables.

Chez les patients avec une insuffisance rénale, leur élimination sera augmentée par la dialyse.

Le traitement doit être envisagé chez les patients présentant des signes de surcharge aluminique, ou asymptomatiques mais avec une aluminémie supérieure à 2,2 µmol/l (60 µg/l) et un test au Desféral positif.

Chez le sujet hémodialysé :: Chez les patients avec des taux d'aluminium sérique allant jusqu'à 300 µg/l après le test au Desféral, Desféral doit être administré en perfusion IV lente pendant la dernière heure de dialyse. Chez les patients avec des taux d'aluminium sérique supérieurs à 300 µg/l après le test au Desféral, Desféral doit être administré en perfusion IV lente 5 heures avant la dialyse.; On effectuera un test au Desféral après la première cure de 3 mois, en ayant ménagé préalablement un intervalle libre de 4 semaines.; Il n'est pas recommandé de continuer le traitement si, lors de 2 tests au Desféral consécutifs à un mois d'intervalle, l'aluminémie dépasse les valeurs initiales de moins de 1,87 µmol/l (50 µg/l).

Chez le sujet traité par dialyse péritonéale :: Chez les patients en dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA), en dialyse péritonéale cyclique continue (DPCC) ou en dialyse péritonéale automatisée, la déféroxamine sera administrée une fois par semaine à la dose de 5 mg/kg avant la dernière épuration de la journée. Il est recommandé d'utiliser la voie intrapéritonéale chez ces patients ; toutefois, la déféroxamine peut également être administrée par voie IM ou en perfusion lente par voie SC ou IV.

Test au Desféral :

Ce test est basé sur le fait que Desféral n'augmente pas l'excrétion du fer et de l'aluminium au-dessus d'un certain seuil, chez le sujet sain.

Surcharges ferriques :: Injecter 500 mg de déféroxamine par la voie intramusculaire, puis collecter les urines pendant les 6 heures suivantes et doser la quantité de fer excrétée : entre 1 et 1,5 mg (18 à 27 µmol) en l'espace de 6 heures, on peut suspecter une surcharge martiale. Au-delà de 1,5 mg (27 µmol), les valeurs peuvent être considérées comme pathologiques.; Le test ne donne des résultats fiables qu'en présence d'une fonction rénale normale.

Dépistage d'une intoxication aluminique chez l'hémodialysé :: Il est recommandé de faire un test au Desféral chez les patients dont l'aluminémie dépasse 2,2 µmol/l (60 µg/l) et dont la ferritine sérique est supérieure à 100 ng/ml.; On effectuera un prélèvement sanguin immédiatement avant l'hémodialyse afin d'avoir les valeurs de base de l'aluminémie avant traitement.; On administrera une perfusion IV lente de 5 mg/kg pendant la dernière heure de l'hémodialyse.; Au début de l'hémodialyse suivante, un second prélèvement sanguin permettra de doser une nouvelle fois l'aluminémie.; Le test au Desféral est considéré comme positif si l'augmentation de l'aluminémie par rapport aux valeurs initiales excède 5,6 µmol/l (150 µg/l). Cependant, un résultat négatif ne suffit pas à exclure toute surcharge aluminique.

Mode d'administration :
La déféroxamine peut être administrée soit :

par voie sous-cutanée en perfusion. Par voie SC, la technique d'injection est très importante : l'aiguille de perfusion sous-cutanée ne doit pas être insérée trop près du derme ;
par voie intraveineuse en perfusion ;
par voie intramusculaire ;
par voie intrapéritonéale : recommandée chez les patients en dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA) ou cyclique continue (DPCC) ou dialyse péritonéale automatisée.

La voie recommandée pour un traitement intensif, excepté chez le sujet dialysé, est la perfusion sous-cutanée (cf Posologie).

La solution de déféroxamine à 10 % peut être diluée dans les liquides de perfusion usuels (cf Modalités de manipulation).

CONTRE-INDICATIONS

Antécédent d'hypersensibilité à la déféroxamine, à moins qu'une désensibilisation efficace ne permette d'effectuer le traitement.
Insuffisance rénale sévère non dialysée.
Infection bactérienne évolutive.
Grossesse (cf Grossesse/Allaitement).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Mises en garde :

Une perfusion IV trop rapide peut provoquer une réaction vasomotrice avec hypotension, tachycardie, érythème, voire collapsus.
Des troubles visuels et auditifs risquent de se produire avec de fortes doses de déféroxamine (cf Effets indésirables), surtout lorsque les taux de ferritine sont faibles.
Les insuffisants rénaux en dialyse chronique sont particulièrement exposés si leurs taux de ferritine sont bas ; des troubles visuels ont été décrits après dose unique de déféroxamine.
Les risques d'effets secondaires sont réduits lorsque de faibles doses de médicament sont employées. Interrompre immédiatement l'administration du médicament si des troubles visuels ou auditifs se produisent.
Ces effets sont généralement réversibles lorsqu'ils sont identifiés de façon précoce. Il est possible de reprendre le traitement par Desféral plus tard et à dose réduite à condition de surveiller attentivement les fonctions visuelle et auditive.
Environ la moitié du complexe métallique est excrété par le rein chez les patients en surcharge ferrique avec une fonction rénale normale. En conséquence, chez les patients insuffisants rénaux sévères, une surveillance est recommandée. Les complexes ferrioxamine et aluminoxamine sont dialysables. Chez les patients insuffisants rénaux, leur élimination sera augmentée par la dialyse.
Chez les patients avec de faibles taux de ferritine sérique traités par de fortes doses de Desféral ou chez les patients jeunes, ayant commencé le traitement avant l'âge de 3 ans, des retards de croissance ont été observés (cf Posologie/Mode d'administration).
Les retards de croissance associés à de fortes doses de Desféral doivent être différenciés de ceux liés à la surcharge en fer. Un retard de croissance dû à Desféral est rare si la dose administrée est inférieure à 40 mg/kg ; si le retard de croissance est associé à des doses supérieures à cette valeur, une réduction de la dose peut entraîner une reprise de la croissance, toutefois, la taille adulte théorique ne sera pas atteinte.
Un syndrome de détresse respiratoire a été décrit chez l'adulte traité par des doses IV excessives de déféroxamine lors d'intoxication martiale aiguë et aussi lors d'hémochromatose. C'est pourquoi la posologie quotidienne recommandée ne devrait pas être dépassée.
Lors de surcharges en fer, des infections peuvent être favorisées par la déféroxamine, notamment celles à Yersinia enterocolitica et Yersinia pseudotuberculosis.
Lors de fièvre s'accompagnant d'entérite/entérocolite aiguë, de douleurs abdominales diffuses ou de pharyngite, il conviendra d'interrompre temporairement le traitement, de demander des tests bactériologiques et d'instaurer immédiatement une antibiothérapie. Après la disparition de l'infection, on pourra reprendre le traitement à la déféroxamine.
De rares cas de mucormycose pouvant être fatales ont été rapportés chez des patients sous déféroxamine pour une surcharge aluminique et/ou martiale.
L'administration de déféroxamine sera interrompue aux premiers signes évocateurs de cette maladie ; on demandera les tests appropriés et on instaurera aussi rapidement que possible un traitement antifongique adapté, si possible après avis spécialisé.
Une mucormycose peut également se produire chez les patients ne recevant pas de déféroxamine, ce qui indique que d'autres facteurs peuvent être déterminants dans le développement de cette infection, notamment une dialyse, un diabète sucré, un déséquilibre acidobasique, une hémopathie maligne, l'administration d'immunosuppresseurs, ou une défaillance du système immunitaire.
A dose thérapeutique usuelle, la déféroxamine entraîne une coloration rouille des urines et parfois noire des selles.

Précautions d'emploi :

Desféral ne doit pas être administré à des doses supérieures aux doses recommandées. A des concentrations supérieures à 10 %, le risque de réactions locales augmente lors de l'administration par voie sous-cutanée. Lorsque la voie intramusculaire est la seule voie d'abord possible, il peut être nécessaire d'utiliser une solution plus concentrée pour faciliter l'injection.
En cas de traitement prolongé, des examens ophtalmologiques et audiométriques seront effectués avant le début du traitement avec la déféroxamine, ainsi qu'à intervalles de 3 mois environ par la suite, en particulier si les taux de ferritine sont faibles. En maintenant le rapport dose moyenne journalière (mg/kg) de Desféral divisée par le taux de ferritine (µg/l) inférieur à 0,025, le risque d'anomalies audiométriques peut être réduit chez les patients souffrant de thalassémie.
L'administration de déféroxamine chez l'enfant s'accompagnera d'une surveillance des courbes de croissance staturopondérales tous les 3 mois.
Lors d'une surcharge martiale chronique grave, traitée par l'association de déféroxamine et de fortes doses de vitamine C (> 500 mg/jour), des anomalies de la fonction cardiaque (insuffisance cardiaque), réversibles à l'arrêt de la vitamine C, ont été rapportées.
Les précautions suivantes doivent être prises lorsque l'on prescrit un traitement concomitant de ce type :
- pas de supplémentation en vitamine C en présence d'une insuffisance cardiaque,
- ne donner la vitamine C qu'après 1 mois de traitement régulier à la déféroxamine,
- seuls les patients régulièrement traités avec la déféroxamine pourront recevoir la vitamine C, de préférence peu après la pose de la pompe,
- ne pas dépasser 200 mg/jour de vitamine C, en plusieurs prises,
- il est recommandé de surveiller la fonction cardiaque pendant le traitement associé.
La déféroxamine peut précipiter ou majorer une encéphalopathie des dialysés.
Dans l'encéphalopathie aluminique, de fortes doses peuvent entraîner des manifestations neurologiques (convulsions) probablement liées à une augmentation aiguë de l'aluminium circulant. Desféral peut précipiter l'apparition de la démence chez le dialysé.
Un traitement préalable avec du clonazépam pourrait prévenir la détérioration neurologique.
De plus, le traitement de la surcharge aluminique peut entraîner une diminution des taux sériques du calcium et une aggravation d'un hyperparathryroïdisme.
Administrer avec prudence chez l'insuffisant rénal en raison de l'excrétion principalement urinaire du complexe déféroxamine-fer.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Nécessitant des précautions d'emploi :

Vitamine C (à fortes doses) par voie IV : anomalies de la fonction cardiaque, voire insuffisance cardiaque aiguë (en général réversibles à l'arrêt de la vitamine C).
En cas d'hémochromatose, ne donner de la vitamine C qu'après avoir commencé le traitement par la déféroxamine. Surveiller la fonction cardiaque en cas d'association.
Gallium 67 : l'excrétion urinaire rapide du gallium 67, lié par la déféroxamine, risque de fausser les résultats lorsque les techniques d'imagerie ont recours à ce procédé.
Il est recommandé de cesser l'administration de déféroxamine 48 heures avant une scintigraphie.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Aucun effet tératogène n'a été mis en évidence chez le rat et la souris. Les études effectuées chez le lapin à des doses toxiques pour la mère ont montré un possible effet tératogène.

En clinique, l'utilisation de la déféroxamine au cours d'un nombre très limité de grossesses n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou foetotoxique particulier à ce jour.

Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquences d'une exposition chez la femme enceinte.

Des quelques grossesses exposées, on peut fournir les éléments suivants :

en cas d'intoxication maternelle sévère au fer, on ne retrouve pas d'augmentation parallèle des concentrations du fer sérique chez l'enfant ;
le traitement de la mère par la déféroxamine semble sans retentissement sur les concentrations en fer de l'enfant.

En conséquence, l'utilisation de la déféroxamine ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire.

Allaitement :

En l'absence d'information sur le passage de la substance active dans le lait maternel, il conviendra de mettre en balance le bénéfice attendu pour la mère et les risques pour l'enfant.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les patients présentant des vertiges ou tout autre trouble neurologique, visuel ou auditif doivent éviter de conduire des véhicules et d'utiliser des machines (cf Effets indésirables).

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence décroissante en utilisant la convention suivante : très fréquent >= 1/10 ; fréquent >= 1/100 et < 1/10 ; peu fréquent >= 1/1000 et < 1/100 ; rare >= 1/10 000 et < 1/1000 ; très rare < 1/10 000, incluant les cas isolés.
Il faut garder à l'esprit qu'une partie de la symptomatologie attribuée à des effets indésirables peut en fait être due à l'atteinte sous-jacente (surcharge martiale et/ou aluminique).
Infections et infestations :

Rare : mucormycoses.
Très rare : infections à Yersinia pseudotuberculosis et Yersinia enterocolitica (entérite, entérocolite aiguë dont des formes disséminées : cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Très rare : anomalies hématologiques (incluant les thrombocytopénies).

Affections du système immunitaire :

Très rare : réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes avec ou sans état de choc, oedème de Quincke.

Affections du système nerveux :

Fréquent : céphalées.
Très rare : troubles neurologiques, vertiges, apparition brutale ou aggravation de l'encéphalopathie aluminique des dialysés, neuropathie sensitive, motrice ou mixte, paresthésies (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Affections oculaires :

Rare : scotome, rétinopathies (dégénérescence pigmentaire de la rétine), névrite optique, cataracte, diminution de l'acuité visuelle, vision floue, diminution de la vision nocturne (nyctalopie), altérations du champ visuel, troubles de la perception des couleurs (dyschromatopsie), opacités cornéennes, cécité.

Affections de l'oreille et du labyrinthique :

Peu fréquent : surdité neurosensorielle sur les hautes fréquences et acouphènes.

Affections vasculaires :

Rare : une hypotension peut survenir si les précautions recommandées lors de l'administration du Desféral ne sont pas suivies (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent : asthme.
Très rare : pneumopathies infiltratives pouvant être à l'origine d'un syndrome de détresse respiratoire aiguë.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : nausées.
Peu fréquent : vomissements, douleurs abdominales.
Très rare : diarrhées.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : urticaire.
Très rare : éruptions cutanées généralisées.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Très fréquent : arthralgie/myalgie.
Fréquent : des retards de croissance et des modifications osseuses (par exemple : dysplasie métaphysaire) : cf Mises en garde/Précautions d'emploi.

Affections du rein et des voies urinaires :

Très rare : troubles de la fonction rénale (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Très fréquent : réactions au site d'injection incluant douleur, tuméfaction, infiltration, érythème, prurit, ulcérations/croûtes.
Fréquent : fièvre.
Peu fréquent : réactions au site d'injection incluant vésicules, oedème localisé, sensation de brûlure.

Remarques spécifiques :

Surdité neurosensorielle sur les hautes fréquences et acouphènes sont peu fréquents si les doses sont conformes aux recommandations et si elles sont diminuées lorsque les taux de ferritine chutent (rapport de la dose moyenne journalière divisée par le taux de ferritine inférieur à 0,025).
Les troubles oculaires sont rares, sauf lorsque de fortes doses sont administrées (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Des retards de croissance et des modifications osseuses (par exemple : dysplasie métaphysaire) sont fréquents chez des patients recevant des doses supérieures à 60 mg/kg, en particulier lorsque le traitement a commencé avant l'âge de 3 ans. Lorsque les doses sont maintenues à 40 mg/kg ou en deçà, le risque est considérablement réduit.
Au site d'injection, douleur, tuméfaction, infiltration, érythème, prurit et ulcérations/croûtes sont fréquents, vésicules, oedème localisé, sensation de brûlure sont peu fréquentes. Les manifestations locales peuvent être accompagnées de réactions systémiques telles qu'arthralgie/myalgie (très fréquent), maux de tête (fréquent), urticaire (fréquent), nausées (fréquent), fièvre (fréquent), vomissements (peu fréquent), douleurs abdominales (peu fréquent), ou asthme (peu fréquent).

SURDOSAGE

Symptomatologie :: L'administration accidentelle d'une surdose ou l'administration accidentelle par bolus intraveineux/perfusion intraveineuse rapide peut être associée à une hypotension, une tachycardie et des troubles gastro-intestinaux.; Une cécité subite mais transitoire, une aphasie, une agitation, des céphalées, des nausées, une bradycardie ainsi qu'une insuffisance rénale aiguë, ont été également rapportées.

Traitement :: Il n'existe pas d'antidote spécifique. Arrêter le traitement par la déféroxamine et prendre les mesures symptomatiques appropriées.; La déféroxamine est dialysable.

PHARMACODYNAMIE

Divers, antidotes, agents chélateurs du fer (code ATC : V03AC01).

La déféroxamine est un agent chélateur des anions trivalents : ion ferrique et ion aluminium trivalents ; les constantes de formation des complexes sont très élevées, respectivement 10³¹ et 10²⁵.

L'affinité de la déféroxamine pour les ions divalents tels que Fe⁺⁺, Cu⁺⁺, Zn⁺⁺, Ca⁺⁺ est nettement inférieure (constantes de formations de complexes <= 10¹⁴).

La chélation s'effectue sur une base molaire : 1 g de déféroxamine peut théoriquement complexer 85 mg de fer ferrique (ou 41 mg d'Al⁺⁺⁺).

Grâce à ses propriétés, la déféroxamine est capable de fixer le fer libre du plasma ou des cellules pour former le complexe ferrioxamine.

L'excrétion urinaire de la férrioxamine est pour l'essentiel le reflet de la chélation du fer plasmatique, alors que l'élimination fécale reflète principalement la chélation du fer intrahépatique.

La chélation peut se produire à partir du fer lié à la ferritine ou à l'hémosidérine, mais cela est relativement peu important aux concentrations thérapeutiques de déféroxamine.

En revanche, le fer de l'hémoglobine et des cytochromes est inaccessible à la déféroxamine.

La déféroxamine peut aussi mobiliser et chélater l'aluminium, et former ainsi l'aluminoxamine.

L'excrétion des deux complexes ferrioxamine et aluminoxamine est complète. De ce fait, la déféroxamine favorise l'excrétion de fer et d'aluminium dans les urines et les fèces, réduisant ainsi les dépôts pathologiques de fer ou d'aluminium dans les organes.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: La déféroxamine est rapidement absorbée après administration par bolus intramusculaire ou perfusion lente sous-cutanée, mais son absorption gastro-intestinale est médiocre lorsque la muqueuse est intacte. La biodisponibilité est inférieure à 2 % après administration orale de 1 g de déféroxamine. La déféroxamine est absorbée pendant la dialyse péritonéale, lorsqu'on l'administre dans le liquide de dialyse.

Distribution :: Chez des volontaires sains, des pics plasmatiques de 15,5 µmol/l (8,7 µg/ml) ont été enregistrés 30 minutes après une injection intramusculaire de 10 mg/kg de déféroxamine. Une heure après l'injection, la concentration maximale de ferrioxamine était de 3,7 µmol/l (2,3 µg/ml).; Après perfusion IV de 2 g (environ 29 mg/kg) de déféroxamine en 2 heures, chez des volontaires sains, la concentration moyenne à l'équilibre est de 30,5 µmol/l. La distribution de la déféroxamine est très rapide avec une demi-vie de distribution moyenne de 0,4 heure. La liaison de la déféroxamine aux protéines sériques est inférieure à 10 % in vitro.

Biotransformation :: Quatre métabolites de la déféroxamine ont été identifiés dans les urines de patients présentant une surcharge martiale.; Les réactions de biotransformation suivantes ont été mises en évidence : transamination et oxydation produisant un métabolite acide, bêta-oxydation formant également un métabolite acide, décarboxylation et N-hydroxylation donnant des métabolites neutres.

Élimination :: Après injection intramusculaire (chez le volontaire sain) :; L'élimination de la déféroxamine et de la ferrioxamine est biphasique.; La demi-vie apparente de distribution est de 1 heure pour la déféroxamine et de 2,4 heures pour la ferrioxamine.; La demi-vie apparente terminale est de 6 heures pour les deux produits.; 22 % de la dose apparaissent dans les urines 6 heures après l'injection sous forme de déféroxamine et 1 % sous forme de ferrioxamine.

Situations pathologiques :

Hémochromatose :
Une heure après l'injection intramusculaire de 10 mg/kg de déféroxamine, on a mesuré des pics plasmatiques de 7 µmol/l (3,9 µg/ml) pour la déféroxamine, et de 15,7 µmol/l (9,6 µg/ml) pour la ferrioxamine.
Ces patients éliminent la déféroxamine et la ferrioxamine avec des demi-vies de 5,6 et 4,6 heures, respectivement.
Six heures après l'injection, 17 % de la dose sont excrétés dans les urines sous forme de déféroxamine et 12 % sous forme de ferrioxamine.
Thalassémie :
Après administration intraveineuse continue de 50 mg/kg/24 heures de déféroxamine, la concentration plasmatique à l'équilibre est de 7,4 µmol (4,1 µg/ml) de déféroxamine. L'élimination de la déféroxamine plasmatique est biphasique avec une demi-vie de distribution moyenne de 0,28 heure et une demi-vie apparente terminale de 3 heures. La clairance plasmatique totale est de 0,5 l/h/kg et le volume de distribution à l'état d'équilibre est estimé à 1,35 l/kg. L'aire sous la courbe du principal métabolite lié au fer est d'environ 54 % de celle de la déféroxamine. Le métabolite s'élimine de façon monoexponentielle avec demi-vie apparente de 1,3 heure.
Insuffisant rénal dialysé :
Chez ces patients, après 40 mg/kg de déféroxamine en perfusion IV en 1 heure, la concentration plasmatique en fin de perfusion atteint 152 µmol/l (85,2 µg/ml) lorsque l'on pose la perfusion entre les séances de dialyse. Les concentrations plasmatiques de déféroxamine sont inférieures de 13 à 27 % lorsque les patients reçoivent la perfusion pendant la dialyse.
Les concentrations de ferrioxamine sont dans tous les cas d'environ 7 µmol/l (4,3 µg/ml) et celles d'aluminoxamine de 2 à 3 µmol/l (1,2 à 1,8 µg/ml).
Après arrêt de la perfusion, la concentration plasmatique de déféroxamine diminue rapidement avec une demi-vie de 20 minutes. Une fraction mineure de la dose est éliminée avec une demi-vie plus longue (14 heures). Les concentrations plasmatiques d'aluminoxamine continuent d'augmenter dans les 48 heures suivant la perfusion et atteignent des valeurs d'environ 7 µmol/l (4 µg/ml).
Après dialyse, la concentration plasmatique d'aluminoxamine tombe à 2,2 µmol/l (1,3 µg/ml).

INCOMPATIBILITÉS

Solution injectable d'héparine.

Ne pas utiliser de solution de chlorure de sodium comme solvant de la poudre. Il est possible, en revanche, de l'employer pour diluer la solution de déféroxamine reconstituée avec de l'eau.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :

Présentation 500 mg/5 ml : 4 ans.
Présentation 2 g/20 ml : 3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Après reconstitution :: Une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois, la stabilité a été démontrée pendant 24 heures à une température ne dépassant pas 25 °C.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Administration par voie parentérale :: Utiliser de préférence le médicament sous forme de solution à 10 % dans de l'eau pour préparations injectables. Injecter l'eau pour préparations injectables dans le flacon contenant la poudre de déféroxamine et bien agiter.; N'employer que des solutions limpides et incolores à très légèrement jaunâtres.; La solution à 10 % de déféroxamine peut être diluée dans les liquides de perfusion usuels (solutions de chlorure de sodium isotonique, de glucose, Ringer lactate).

Perfusion-test au Desféral et traitement d'une surcharge chronique en aluminium :: Les 5 ml de solution obtenue dans le flacon constituent une dose adéquate (5 mg/kg) pour un patient ayant un poids corporel de 100 kg.; Prélever du flacon la quantité de solution correspondant au poids du patient et l'ajouter à 150 ml de solution isotonique de chlorure de sodium (NaCl à 0,9 %).

Traitement d'une surcharge martiale chronique (mode d'emploi de la pompe portable) :: Après reconstitution extemporanée avec de l'eau pour préparations injectables, bien agiter le flacon, dissoudre et aspirer le mélange, qui doit être limpide.; Après fixation de la canule sur la seringue, qui sera ensuite placée dans la pompe à perfuser, la canule sera reliée soit à une aiguille de type butterfly (papillon) pour administration SC, soit à une chambre implantable pour la perfusion IV.; Pour la perfusion SC, insérer l'aiguille butterfly sous la peau de l'abdomen, du bras, du haut de la jambe ou de la cuisse.; Il est important de nettoyer très soigneusement la peau à l'alcool avant d'insérer fermement l'aiguille jusqu'aux ailettes dans un pli de peau que l'on forme avec l'autre main.; La pointe de l'aiguille doit pouvoir bouger librement. Si ce n'est pas le cas, il se peut que l'aiguille soit insérée de façon trop superficielle et n'atteigne pas le tissu sous-cutané. Essayer de l'insérer à un autre endroit préalablement désinfecté à l'alcool.; Fixer ensuite l'aiguille et la maintenir par un sparadrap.; La pompe se porte habituellement le long du corps à l'aide d'une ceinture ou d'un holster.; L'utilisation nocturne a la préférence de nombreux patients.; Toutes ces différentes opérations doivent être effectuées dans des conditions rigoureuses d'asepsie.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400930298374 (1965/97, RCP rév 02.04.2007) 500 mg.
	3400935509420 (2000, RCP rév 02.04.2007) 2 g.

Mis sur le marché en 1965.


Prix :	6.78 euros (1 fl 500 mg + solvant).
	25.49 euros (1 fl 2 g + solvant).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Novartis Pharma SAS
2-4, rue Lionel-Terray. 92500 Rueil-Malmaison
Tél : 01 55 47 60 00
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