COUMADINE®

warfarine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé sécable à 2 mg (rose) :  Boîte de 20, sous plaquettes thermoformées.
Comprimé sécable à 5 mg (blanc) :  Boîte de 30, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

	p cp
Warfarine (DCI) sodique	2 mg
ou	5 mg

Excipients (communs) : amidon de tapioca prégélatinisé, lactose monohydraté, acide stéarique, stéarate de magnésium ; cp à 2 mg : oxyde de fer rouge (E 172).

INDICATIONS

• Cardiopathies emboligènes : prévention des complications thromboemboliques en rapport avec certaines fibrillations auriculaires, certaines valvulopathies mitrales, les prothèses valvulaires.
  
• Infarctus du myocarde :
  
  • prévention des complications thromboemboliques des infarctus du myocarde compliqués : thrombus mural, dysfonction ventriculaire gauche sévère, dyskinésie emboligène..., en relais de l'héparine ;
    
  • prévention de la récidive d'infarctus du myocarde, en cas d'intolérance à l'aspirine.
    
• Traitement des thromboses veineuses profondes et de l'embolie pulmonaire ainsi que la prévention de leurs récidives, en relais de l'héparine.
  
• Prévention des thromboses veineuses et de l'embolie pulmonaire en chirurgie de hanche.
  
• Prévention des thromboses sur cathéter.
  

Ces indications sont détaillées à la rubrique Posologie/Mode d'administration : Surveillance biologique.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :
Coût du traitement journalier : 0,23 euro(s) (cp à 5 mg) à 0,28 euro(s) (cp à 2 mg).
Mode d'administration :

Voie orale.

Avaler les comprimés avec un verre d'eau.

CONTRE-INDICATIONS

• Hypersensibilité connue à ce médicament ou aux dérivés des coumariniques, ou à l'un des excipients.
  
• Insuffisance hépatique sévère.
  
• En cas d'association avec les médicaments suivants (cf Interactions) :
  
  • l'acide acétylsalicylique :
    pour des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (>= 1 g par prise et/ou >= 3 g par jour),
    pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (>= 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) et en cas d'antécédent d'ulcère gastroduodénal ;
    
  • le miconazole utilisé par voie générale ou en gel buccal ;
    
  • les AINS pyrazolés : la phénylbutazone (toutes les formes de phénylbutazone y compris locales).
    
• Millepertuis.
  

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Mises en garde :

---

Avant de décider l'instauration d'un traitement par AVK, une attention particulière sera portée aux fonctions cognitives du patient ainsi qu'au contexte psychologique et social, en raison des contraintes liées au traitement.

---

Ce médicament est généralement déconseillé :

• en cas de risque hémorragique.
  

La décision de débuter ou de continuer le traitement par AVK doit être prise en fonction du rapport bénéfice/risque propre à chaque patient et à chaque situation. Les situations à risque sont en particulier les suivantes :

• lésion organique susceptible de saigner ;
  
• intervention récente neurochirurgicale ou ophtalmologique, ou possibilité de reprise chirurgicale ;
  
• ulcère gastroduodénal récent ou en évolution ;
  
• varices oesophagiennes ;
  
• hypertension artérielle maligne (diastolique > 120 mm Hg) ;
  
• accident vasculaire cérébral (excepté en cas d'embolie systémique) ;
  
• en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min).
  
• en association avec (cf Interactions) :
  
  • l'acide acétylsalicylique :
    pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (>= 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) en l'absence d'antécédent d'ulcère gastroduodénal,
    pour des doses antiagrégantes (de 50mg à 375 mg par jour) et en cas d'antécédent d'ulcère gastroduodénal ;
    
  • les AINS (sauf AINS pyrazolés : phénylbutazone, cf Contre-indications) ;
    
  • le diflunisal ;
    
  • le 5-fluoro-uracile et par extrapolation tégafur et capécitabine.
    

Le patient doit être informé et éduqué au bon suivi de son traitement. Il faut notamment insister sur la nécessité :

• de prendre son traitement sans oubli, tous les jours à la même heure ;
  
• d'effectuer régulièrement le contrôle biologique (INR), et ce, dans le même laboratoire ;
  
• d'être très vigilant sur les médicaments associés, qui peuvent perturber l'équilibre du traitement (cf Interactions).
  

La remise au patient et l'utilisation du carnet d'information et de suivi prévu pour le traitement par AVK sont recommandés.

Le risque d'accident hémorragique est maximal durant les premiers mois du traitement. La surveillance doit donc être particulièrement rigoureuse durant cette période, en particulier lors du retour à domicile d'un patient hospitalisé.

En cas de saignement lors d'un traitement par anticoagulant, il faut rechercher un surdosage par la pratique d'un INR (cf Surdosage).

En l'absence de surdosage, l'origine du saignement sera recherchée et si possible traitée. De plus, une adaptation thérapeutique transitoire sera discutée en fonction de l'indication et de la situation.

La ponction lombaire devra être discutée en tenant compte du risque de saignement intrarachidien. Elle devra être différée chaque fois que possible.

En raison du temps de latence de plusieurs jours, les antivitamines K ne constituent pas un traitement d'urgence.

En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou de déficit en lactase.

Précautions d'emploi :
Chez le sujet âgé et très âgé, la décision d'un traitement et son suivi doivent prendre en compte les risques particuliers liés au terrain :

• fréquence des pathologies associées et des associations thérapeutiques ;
  
• fréquence et gravité des accidents hémorragiques, liés en particulier au risque de chute ;
  
• risque d'altération des fonctions cognitives entraînant un risque d'erreur de prise.
  

Le risque de surdosage, en particulier en début de traitement, doit être particulièrement surveillé.

En cas d'insuffisance rénale sévère, ce médicament est généralement déconseillé. Cependant, dans les cas où il est utilisé, les doses initiales administrées devront être plus faibles et la surveillance de l'INR plus rapprochée.

La posologie sera adaptée et la surveillance accrue en cas :

• d'insuffisance hépatique modérée ;
  
• d'hypoprotidémie ;
  
• au cours de tout événement pathologique intercurrent, en particulier d'épisode infectieux aigu.
  

En cas de chirurgie ou d'actes médicaux invasifs, plusieurs attitudes sont possibles et doivent être discutées en fonction du risque thrombotique propre au patient et du risque hémorragique, lié en particulier au type de chirurgie :

• Le traitement par AVK avec maintien de l'INR dans la zone thérapeutique habituelle (2 à 3) peut être poursuivi dans certaines chirurgies ou actes invasifs, responsables de saignements peu fréquents, de faible intensité ou aisément contrôlés. Des gestes d'hémostase locale peuvent s'avérer nécessaires.
  Toutefois, la prise d'autres médicaments interférant avec l'hémostase, ou l'existence d'une comorbidité, augmente le risque hémorragique et peut conduire à choisir l'interruption des AVK. Ces situations concernent : la chirurgie cutanée, la chirurgie de la cataracte, les actes de rhumatologie de faible risque hémorragique, certains actes de chirurgie buccodentaire, certains actes d'endoscopie digestive.
  
• Si l'interruption des AVK est nécessaire pour un acte programmé, lorsque le risque thromboembolique fonction de l'indication du traitement par AVK est élevé, un relais pré et post-opératoire par une héparine à doses curatives (héparine non fractionnée ou HBPM si elles ne sont pas contre-indiquées) est recommandé.
  L'interruption se fera 4 à 5 jours avant l'intervention sous surveillance de l'INR, intervention lorsque l'INR est inférieur à 1,5 puis reprise du traitement AVK en post-opératoire sous couvert, éventuellement, d'une héparinothérapie tant que l'INR est inférieur à 2.
  
• Dans les autres cas, le relais post-opératoire par une héparine à doses curatives est recommandé lorsque la reprise des AVK dans les 24 à 48 heures post-opératoires n'est pas possible du fait de l'indisponibilité de la voie entérale.
  
• En cas de chirurgie ou d'acte invasif urgent (un acte urgent est défini par un délai d'intervention ne permettant pas d'atteindre un objectif d'un INR < 1,5, ou 1,2 en neurochirurgie) à risque hémorragique (en chirurgie abdominale, orthopédique, neurochirurgie), la mesure de l'INR doit être réalisée à l'admission du patient.
  La conduite à tenir est la suivante :
  
  • L'administration de concentrés de complexes prothrombiniques (CCP aussi appelés PPSB de type Kaskadil et Octaplex) est recommandée.
    
  • Association de 5 mg de vitamine K à l'administration des concentrés de complexes prothrombiniques, sauf si la correction de l'hémostase est nécessaire pendant moins de 4 heures. L'administration par voie entérale doit être privilégiée, lorsqu'elle est possible.
    
  • Réalisation d'un INR dans les 30 minutes suivant l'administration du CCP et avant la réalisation de la chirurgie ou acte invasif recommandé. En cas d'INR insuffisamment corrigé, il est recommandé d'administrer un complément de dose de CCP, adaptée à la valeur de l'INR suivant les recommandations des RCP du médicament.
    
  • La réalisation d'un INR 6 à 8 heures après l'antagonisation est recommandée.
    
• Dans certains cas à risque thrombotique élevé, par exemple en cas d'accident thrombotique datant de moins d'un mois : arrêt de l'AVK en surveillant l'INR et héparinothérapie IV ou S/C dès que l'INR est inférieur à 2. L'intervention pourra être réalisée après interruption de l'héparine. L'héparine intraveineuse est reprise très rapidement après le geste chirurgical et poursuivie jusqu'à l'obtention sous AVK d'un INR supérieur à 2.
  

Au cours d'un traitement anticoagulant, éviter les injections intramusculaires qui peuvent provoquer des hématomes.

En cas de déficit congénital connu en protéine S ou C, l'administration d'AVK doit toujours se faire sous couvert d'une héparinothérapie et, dans le cas de déficits importants en protéine C (< 20 %), de la perfusion de concentré de protéine C.

L'apport en vitamine K du régime alimentaire doit être régulier, afin de ne pas perturber l'équilibre de l'INR. Les aliments les plus riches en vitamine K sont : les choux (frisé, choux de bruxelles, chou blanc, brocolis...), les épinards, les asperges.

Une contraception est souhaitable chez les femmes en âge de procréer (cf Grossesse/Allaitement).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

---

Les médicaments susceptibles d'interagir avec les AVK sont très nombreux.
Si un autre traitement doit être débuté, modifié ou supprimé, il est nécessaire d'effectuer un contrôle de l'INR 3 à 4 jours après chaque modification.

---

Contre-indiquées :

• Acide acétylsalicylique, pour des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (>= 1 g par prise et/ou >= 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (>= 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) et en cas d'antécédent d'ulcère gastroduodénal : majoration du risque hémorragique, notamment en cas d'antécédent d'ulcère gastroduodénal.
  
• AINS pyrazolés (phénylbutazone ; pour toutes les formes de phénylbutazone, y compris locales) : augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (agression de la muqueuse gastroduodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).
  
• Miconazole (voie générale et gel buccal) : hémorragies imprévisibles qui peuvent éventuellement être graves.
  
• Millepertuis : diminution des concentrations plasmatiques de l'anticoagulant oral en raison de son effet inducteur enzymatique, avec risque de baisse d'efficacité, voire annulation, dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (événement thrombotique). En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis mais contrôler l'INR avant puis après l'arrêt du millepertuis.
  

Déconseillées :

• Acide acétylsalicylique :
  
  • pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (>= 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) en l'absence d'antécédent d'ulcère gastroduodénal : majoration du risque hémorragique.
    
  • pour des doses antiagrégantes (de 50 mg à 375 mg par jour) et en cas d'antécédent d'ulcère gastroduodénal : majoration du risque hémorragique. Nécessité d'un contrôle en particulier du temps de saignement.
    
• AINS (sauf AINS pyrazolés, cf associations contre-indiquées) : augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (agression de la muqueuse gastroduodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens). Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique étroite.
  
• 5-fluoro-uracile : augmentation importante de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Si l'association ne peut être évitée, contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et surveillance de l'INR.
  

Nécessitant des précautions d'emploi :

• Allopurinol : augmentation de l'effet de l'anticoagulant et du risque hémorragique (diminution de son métabolisme hépatique). Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par l'allopurinol et 8 jours après son arrêt.
  
• Aminoglutéthimide (décrit pour warfarine et acénocoumarol) : diminution de l'effet de l'anticoagulant oral (augmentation de son métabolisme hépatique). Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par l'aminoglutéthimide et 2 semaines après son arrêt.
  
• Amiodarone : augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par l'amiodarone et 8 jours après son arrêt.
  
• Androgènes : variation de l'effet anticoagulant (modification de la synthèse hépatique des facteurs de la coagulation avec tendance à l'augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral). Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par l'androgène et 8 jours après son arrêt.
  
• Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (carbamazépine, fosphénytoïne, phénobarbital, phénytoïne, primidone) : diminution (ou, rarement, augmentation avec la phénytoïne) de l'effet de l'anticoagulant oral par augmentation de son métabolisme hépatique par l'anticonvulsivant inducteur. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par l'anticonvulsivant inducteur et 8 jours après son arrêt.
  
• Antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (citalopram, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline) : augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant la durée de l'association et après son arrêt.
  
• Aprépitant : risque de diminution de l'effet de l'anticoagulant oral par augmentation de son métabolisme hépatique par l'aprépitant. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant et après l'association.
  
• Azathioprine : diminution de l'effet de l'anticoagulant oral par augmentation de son métabolisme hépatique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral à la mise en route du traitement par l'immunosuppresseur (ou le cytotoxique) et après son arrêt.
  
• Benzbromarone : augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par benzbromarone et après son arrêt.
  
• Bosentan : diminution de l'effet de l'anticoagulant oral par augmentation de son métabolisme hépatique. Contrôle plus fréquent de l'INR et adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral.
  
• Céphalosporines (céfamandole, céfopérazone, céfotétan, ceftriaxone) : augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la céphalosporine et après son arrêt.
  
• Cimétidine (à des doses >= 800 mg/j) : augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique (diminution de son métabolisme hépatique). Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la cimétidine et 8 jours après son arrêt.
  
• Cisapride : augmentation de l'effet anticoagulant et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le cisapride et 8 jours après son arrêt.
  
• Colchicine : augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la colchicine et 8 jours après son arrêt.
  
• Colestyramine : diminution de l'effet de l'anticoagulant oral (diminution de son absorption intestinale). Prendre la colestyramine à distance de l'anticoagulant oral (plus de 2 heures, si possible).
  
• Cyclines : augmentation de l'effet anticoagulant et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la cycline et après son arrêt.
  
• Danazol : augmentation du risque hémorragique par effet direct sur la coagulation et/ou les systèmes fibrinolytiques. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation de la posologie de l'antivitamine K pendant le traitement par le danazol et après son arrêt.
  
• Disulfirame : augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique (diminution de son métabolisme hépatique). Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation de la posologie de l'antivitamine K pendant le traitement par le disulfirame et 8 jours après son arrêt.
  
• Éconazole, quelle que soit la voie d'administration de l'éconazole : augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par l'éconazole et après son arrêt.
  
• Fibrates : augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par l'association et 8 jours après son arrêt.
  
• Fluconazole, itraconazole, voriconazole : augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par l'azolé et 8 jours après son arrêt.
  
• Fluoroquinolones (ofloxacine, péfloxacine, énoxacine, loméfloxacine, moxifloxacine, ciprofloxacine, lévofloxacine, norfloxacine) : augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la fluoroquinolone et après son arrêt.
  
• Glucocorticoïdes, sauf hydrocortisone en traitement substitutif (voies générale et rectale) : impact éventuel de la corticothérapie sur le métabolisme de l'anticoagulant oral et sur celui des facteurs de la coagulation. Risque hémorragique propre à la corticothérapie (muqueuse digestive, fragilité vasculaire) à fortes doses ou en traitement prolongé supérieur à 10 jours. Lorsque l'association est justifiée, renforcer la surveillance : contrôle biologique au 8^e jour, puis tous les 15 jours pendant la corticothérapie et après son arrêt.
  Pour la méthylprednisolone (en bolus de 0,5 à 1 g) : augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle de l'INR 2 à 4 jours après le bolus de méthylprednisolone ou en présence de tous signes hémorragiques.
  
• Griséofulvine : diminution de l'effet de l'anticoagulant oral par augmentation de son métabolisme hépatique par la griséofulvine. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la griséofulvine et 8 jours après son arrêt.
  
• Héparines de bas poids moléculaire et apparentés et héparines non fractionnées (à doses curatives et/ou chez le sujet âgé) : augmentation du risque hémorragique. Lors du relais de l'héparine par l'anticoagulant oral, renforcer la surveillance clinique.
  
• Hormones thyroïdiennes (lévothyroxine, liothyronine sodique, thyroxines, tiratricol) : augmentation de l'effet anticoagulant oral et du risque hémorragique (augmentation du métabolisme des facteurs du complexe prothrombique). Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral lors de l'instauration du traitement d'une hypothyroïdie ou d'un surdosage par les hormones thyroïdiennes. Un tel contrôle n'est pas nécessaire chez les patients sous traitement thyroïdien substitutif stable.
  
• Inhibiteurs de l'HMG CoA-réductase (atorvastatine, fluvastatine, rosuvastatine, simvastatine) : augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral.
  
• Macrolides (azithromycine, clarithromycine, dirithromycine, érythromycine, josamycine, midécamycine, roxithromycine, télithromycine, troléandomycine) : augmentation de l'effet anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le macrolide et après son arrêt.
  
• Mercaptopurine : diminution de l'effet de l'anticoagulant oral par augmentation de son métabolisme hépatique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral à la mise en route du traitement par l'immunosuppresseur (ou le cytotoxique) et après son arrêt.
  
• Névirapine, efavirenz : diminution de l'effet de l'anticoagulant oral par augmentation de son métabolisme hépatique. Contrôle plus fréquent de l'INR et adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral.
  
• Nitro-5-imidazolés (métronidazole, ornidazole, secnidazole, tinidazole) : augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique par diminution de son métabolisme hépatique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par ces imidazolés et 8 jours après leur arrêt.
  
• Orlistat : augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par l'orlistat et après son arrêt.
  
• Paracétamol : en cas de prise de paracétamol aux doses maximales (4 g/j) pendant au moins 4 jours, risque d'augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le paracétamol et après son arrêt.
  
• Pentoxifylline : augmentation du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la pentoxifylline et 8 jours après son arrêt.
  
• Proguanil : risque d'augmentation de l'effet anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le proguanil et après son arrêt.
  
• Propafénone : augmentation de l'effet anticoagulant et du risque hémorragique. Mécanisme invoqué : inhibition du métabolisme oxydatif de l'anticoagulant oral. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la propafénone et après son arrêt.
  
• Rifampicine : diminution de l'effet de l'anticoagulant oral (augmentation de son métabolisme hépatique). Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par rifampicine et 8 jours après son arrêt.
  
• Ritonavir : variation de l'effet de l'anticoagulant oral, le plus souvent dans le sens d'une diminution. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le ritonavir.
  
• Sucralfate : diminution de l'absorption digestive de l'anticoagulant oral. Prendre le sucralfate à distance de l'anticoagulant oral (plus de deux heures si possible).
  
• Sulfaméthoxazole, sulfafurazole, sulfaméthizol : augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement anti-infectieux et 8 jours après son arrêt.
  
• Tamoxifène : risque d'augmentation de l'effet anticoagulant et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral.
  
• Tibolone : augmentation de l'effet anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la tibolone et après son arrêt.
  
• Tramadol : risque d'augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le tramadol et après son arrêt.
  
• Viloxazine : augmentation de l'effet anticoagulant et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la viloxazine et après son arrêt.
  
• Vitamine E >= 500 mg/jour (alphatocophérol) : augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la vitamine E et après son arrêt.
  

A prendre en compte :

• Alcool : variations possibles de l'effet anticoagulant : augmentation en cas d'intoxication aiguë ; diminution en cas d'alcoolisme chronique (métabolisme augmenté).
  
• Antiagrégants plaquettaires : augmentation du risque hémorragique.
  
• Acide acétylsalicylique à doses antiagrégantes (de 50 mg à 375 mg par jour) en l'absence d'antécédent d'ulcère gastroduodénal : majoration du risque hémorragique.
  
• Thrombolytiques : augmentation du risque hémorragique.
  

Problème particulier des antibiotiques :
De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines, qui imposent dans ces conditions de renforcer la surveillance de l'INR. Problème particulier des anticancéreux :
En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Avec tous les antivitamines K, un syndrome malformatif a été décrit dans l'espèce humaine dans environ 4 % à 7 % des grossesses entre 6 et 9 semaines d'aménorrhée (malformations des os propres du nez, ponctuations épiphysaires) ; une foetopathie cérébrale survient dans 1 à 2 % des cas au-delà de cette période.

Une possibilité de perte embryonnaire ou foetale est rapportée pendant toute la durée de la grossesse.

En conséquence, chez les femmes en âge de procréer, une contraception est souhaitable lors de l'utilisation d'antivitamines K.

Chez la femme enceinte, la prescription des antivitamines K doit être exclusivement réservée au cas où l'héparine ne peut être utilisée.

En cas de poursuite d'antivitamines K pendant la grossesse, le passage à l'héparine s'impose à partir de la 36^e semaine d'aménorrhée.

Le diagnostic prénatal sera adapté à la période d'exposition intra-utérine aux antivitamines K.

Allaitement :

Coumadine passe en très faible quantité dans le lait maternel, mais aucun effet indésirable n'a été observé chez les enfants allaités. L'allaitement est donc possible. Si l'allaitement est exclusif, un apport en vitamine K1 est recommandé aux doses usuelles.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables sont classés par système organe et par fréquence, selon la règle suivante : très fréquent (> 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (> 1/1000, < 1/100) ; rare (> 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) et les fréquences inconnues (qui ne peuvent pas être estimées à partir des données disponibles).

SURDOSAGE

Lors d'un traitement par AVK, la prise en charge d'un surdosage devra tenir compte de la demi-vie de la spécialité, de l'indication (en particulier en cas de valve mécanique pour lesquelles une correction trop rapide est redoutée) et des caractéristiques propres au malade (âge, risque hémorragique, comorbidités, etc...).
Les mesures de correction proposées sont progressives pour ne pas provoquer un risque de thrombose.
Dans le cadre de la prise en charge d'un surdosage asymptomatique, il est recommandé de privilégier une prise en charge ambulatoire, si le contexte le permet.
L'hospitalisation est préférable s'il existe un ou plusieurs facteurs de risque hémorragique individuel.

PHARMACODYNAMIE

Antithrombotique (B01AA03).

Les AVK interviennent au niveau de l'hépatocyte dans le mécanisme de réduction de la vitamine K. La vitamine K réduite est le cofacteur d'une carboxylase qui convertit l'acide glutamique en acide gamma-carboxyglutamique. Quatre facteurs de la coagulation (facteurs II, VII, IX, X) et deux inhibiteurs (protéines C et S) possèdent des résidus gamma-carboxyglutamiques nécessaires à leur fixation sur des surfaces phospholipidiques qui catalysent leurs interactions.

Ainsi, les AVK ont un effet anticoagulant indirect en empêchant la synthèse des formes actives de plusieurs facteurs de la coagulation.

Administrées per os, les AVK induisent une hypoprothrombinémie dans les 36 à 72 heures.

La demi-vie des facteurs de la coagulation dépendant de la vitamine K varie de 6 heures (facteur VII, protéine C) à 2 ou 3 jours (facteurs X, II). Après administration d'AVK, les premiers facteurs dont les activités diminuent sont ceux dont la demi-vie est la plus courte, tandis que les derniers seront ceux dont la demi-vie est la plus longue. C'est pourquoi l'équilibre d'un traitement par AVK demande plusieurs jours.

L'action anticoagulante peut persister 4 jours après l'arrêt du traitement.

La majorité des études cliniques disponibles avec la classe des AVK ont été effectuées avec la warfarine.

PHARMACOCINÉTIQUE

La warfarine est absorbée rapidement par le tube digestif. Dans le plasma, elle est fortement liée à l'albumine (à 97 %). Seule la fraction libre est active et métabolisée.

Le pourcentage de la forme libre peut être accru et le métabolisme hépatique peut être accéléré par induction enzymatique (cf Interactions).

La demi-vie de la warfarine est de l'ordre de 35 à 45 heures.

L'élimination est urinaire, sous forme de produit pur ou d'un métabolite dégradé.

La warfarine traverse le placenta. Il existe un passage dans le lait maternel.

CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400930264546 (1959/93 rév 24.09.2008) 2 mg.
	3400935693099 (2001 rév 24.09.2008) 5 mg.

Prix :	2.25 euros (20 comprimés à 2 mg).
	6.90 euros (30 comprimés à 5 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

BRISTOL-MYERS SQUIBB
3, rue Joseph-Monier. BP 325
92506 Rueil-Malmaison cdx
Tél : 01 58 83 60 00. Fax : 01 58 83 60 01
Info médic et pharmacovigilance :
Tél (N° Azur) : 08 10 41 05 00. Fax : 01 58 83 66 98 E-mail : infomed@bms.com

Liste Des Sections Les Plus Importantes :

• pathologies
• Medicaments
• Medicaments injectables
• Traitement D’Urgence
• Guide Infirmier Des Examens De Laboratoire
• Infirmiers En Urgences
• Fiche Technique Medical
• Techniques De Manipulations En Radiologie Medicale
• Bibliotheque_medicale