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REQUIP®

ropinirole

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 0,25 mg (pentagonal, gravé « SB » sur un côté et « 4890 » sur l'autre ; blanc) : Boîtes de 21 et de 126, sous plaquettes thermoformées.
Comprimé pelliculé à 0,5 mg (pentagonal, gravé « SB » sur un côté et « 4891 » sur l'autre ; jaune) : Boîte de 21, sous plaquette thermoformée.
Comprimé pelliculé à 1 mg (pentagonal, gravé « SB » sur un côté et « 4892 » sur l'autre ; vert) : Boîte de 21, sous plaquette thermoformée.
Comprimé pelliculé à 2 mg (pentagonal, gravé « SB » sur un côté et « 4893 » sur l'autre ; rose) : Boîte de 21, sous plaquette thermoformée.
Comprimé pelliculé à 5 mg (pentagonal, gravé « SB » sur un côté et « 4894 » sur l'autre ; bleu) : Boîte de 21, sous plaquette thermoformée.

COMPOSITION

	p cp
Ropinirole (DCI) chlorhydrate exprimé en ropinirole	0,25 mg
ou	0,5 mg
ou	1 mg
ou	2 mg
ou	5 mg

Excipients (communs) : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium. Pelliculage : cp 0,25 mg : dioxyde de titane (E 171), hypromellose, macrogol 400, polysorbate 80 (E 433) ; cp 0,5 mg : dioxyde de titane (E 171), hypromellose, macrogol 400, oxydes de fer jaune (E 172) et rouge (E 172), laque aluminique d'indigotine (E 132) ; cp 1 mg : dioxyde de titane (E 171), hypromellose, macrogol 400, oxyde de fer jaune (E 172), laque aluminique d'indigotine (E 132) ; cp 2 mg : dioxyde de titane (E 171), hypromellose, macrogol 400, oxydes de fer jaune (E 172) et rouge (E 172) ; cp 5 mg : dioxyde de titane (E 171), hypromellose, macrogol 400, laque aluminique d'indigotine (E 132), polysorbate 80 (E 433).

Teneur en lactose : 45,3 mg/cp 0,25 mg ; 45 mg/cp 0,5 mg ; 44,9 mg/cp 1 mg ; 44,6 mg/cp 2 mg ; 43,7 mg/cp 5 mg.

INDICATIONS

Maladie de Parkinson dans les conditions suivantes :

Traitement de première intention en monothérapie pour différer la mise à la dopathérapie.
Association à la lévodopa en cours d'évolution de la maladie lorsque l'effet de la dopathérapie s'épuise ou devient inconstant, et qu'apparaissent des fluctuations de l'effet thérapeutique (fluctuations de type « fin de dose » ou effets « on-off »).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Voie orale.

Adulte :

La posologie doit être adaptée individuellement, en fonction de l'efficacité et de la tolérance.

Requip doit être administré en 3 prises, de préférence au cours des repas pour améliorer la tolérance gastro-intestinale.

Instauration du traitement :

La dose initiale de ropinirole recommandée est de 0,25 mg, 3 fois par jour, pendant la première semaine. La dose de ropinirole est ensuite augmentée de 0,25 mg par prise, 3 fois par jour, selon le schéma suivant :

	Semaine
	1	2	3	4
Dose de ropinirole par prise (mg)	0,25	0,5	0,75	1
Dose de ropinirole quotidienne totale (mg)	0,75	1,5	2,25	3

Poursuite du traitement :: Après la phase d'instauration du traitement, la dose de ropinirole peut être augmentée chaque semaine de 0,5 à 1 mg par prise, 3 fois par jour (soit 1,5 à 3 mg/jour).; Une réponse thérapeutique peut être obtenue pour des doses de ropinirole allant de 3 à 9 mg/jour.; Si les symptômes ne sont pas ou plus suffisamment contrôlés après la phase d'instauration décrite ci-dessus, la dose de ropinirole peut être progressivement augmentée jusqu'à 24 mg par jour.; Des doses quotidiennes de ropinirole supérieures à 24 mg n'ont pas été étudiées.; Si le traitement est interrompu pendant un jour ou plus, la reprise du traitement devra se faire selon le même schéma d'instauration de traitement décrit plus haut.; Lorsque Requip est administré en association à la lévodopa, il est possible de réduire progressivement la dose de lévodopa en fonction de la réponse clinique. Dans les essais cliniques, la dose de lévodopa a été progressivement réduite d'environ 20 % chez les patients recevant Requip en association. A un stade avancé de la maladie de Parkinson, chez les patients recevant du ropinirole en association à la lévodopa, des dyskinésies peuvent apparaître au cours de la phase d'instauration de traitement par le ropinirole. Les essais cliniques ont montré qu'une réduction de la dose de lévodopa peut améliorer les dyskinésies (cf Effets indésirables).; Lorsque le ropinirole est utilisé en remplacement d'un autre agoniste dopaminergique, ce dernier doit être arrêté selon les recommandations qui s'y rattachent avant de commencer le traitement par le ropinirole.; Comme pour les autres agonistes dopaminergiques, s'il est nécessaire, l'arrêt du traitement par le ropinirole doit se faire progressivement en réduisant le nombre de prises quotidiennes sur une période d'une semaine.

Enfant et adolescent :: Requip n'est pas recommandé chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans en raison de l'absence de données de tolérance et d'efficacité.

Sujet âgé :: La clairance du ropinirole est diminuée chez les patients de plus de 65 ans. Toute augmentation de dose sera plus progressive et adaptée en fonction de la réponse clinique.

Insuffisant rénal :: Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min), il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie, aucune modification de la clairance du ropinirole n'ayant été observée chez ces patients.

Coût pour 1 cp : 0,17 euro(s) (cp à 0,25 mg, boîte de 126) ; 0,22 euro(s) (cp à 0,25 mg, boîte de 21) ; 0,33 euro(s) (cp à 0,5 mg) : 0,50 euro(s) (cp à 1 mg) ; 0,78 euro(s) (cp à 2 mg) ; 1,57 euro(s) (cp à 5 mg).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
Insuffisance hépatique.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Une somnolence et des accès de sommeil d'apparition soudaine ont été rapportés lors du traitement par ropinirole, particulièrement chez les patients atteints de maladie de Parkinson.
Un endormissement soudain pendant les activités quotidiennes, dans certains cas sans prodrome, a été rapporté dans quelques cas peu fréquents. Les patients doivent être informés de la possibilité de survenue de ces effets et ils doivent être avertis d'être prudents lors de la conduite automobile ou l'utilisation de machines pendant le traitement avec ropinirole. Les patients ayant présenté une somnolence ou des accès de sommeil d'apparition soudaine ne doivent pas conduire de véhicules ou utiliser de machines. Une réduction des doses ou un arrêt du traitement peut être envisagé.

Les patients présentant des troubles psychiatriques ou psychotiques majeurs ou ayant des antécédents ne doivent être traités par des agonistes dopaminergiques que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques encourus.
Des troubles du contrôle des impulsions incluant le jeu pathologique et l'hypersexualité, et une augmentation de la libido, ont été décrits chez des patients traités par agonistes dopaminergiques, y compris le ropinirole, principalement chez des patients atteints de la maladie de Parkinson. Ces troubles ont été rapportés spécialement à doses élevées et étaient généralement réversibles lors de la diminution de la dose ou de l'arrêt du traitement. Dans quelques cas, d'autres facteurs étaient présents tels que des antécédents de comportements compulsifs (cf Effets indésirables).
En raison du risque d'hypotension, une surveillance de la pression artérielle est recommandée, en particulier lors de l'instauration du traitement, chez les patients présentant une affection cardiovasculaire sévère (en particulier insuffisance coronarienne).
Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Il n'existe pas d'interaction pharmacocinétique entre le ropinirole et la lévodopa ou la dompéridone justifiant un ajustement de la posologie de ces médicaments.
Les neuroleptiques et autres antagonistes dopaminergiques à action centrale, comme le sulpiride ou le métoclopramide, peuvent diminuer l'efficacité du ropinirole. Par conséquent, l'association du ropinirole à ces médicaments doit être évitée.
Une augmentation des concentrations plasmatiques du ropinirole a été observée chez les patientes traitées par de fortes doses d'estrogènes. Chez les patientes recevant déjà une hormonothérapie substitutive, le traitement par le ropinirole peut être commencé de façon habituelle. Toutefois, une adaptation de la posologie du ropinirole pourra être nécessaire, au regard de la clinique, en cas de début ou d'arrêt de l'hormonothérapie substitutive.
Le ropinirole est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP1A2 du cytochrome P450. Dans une étude pharmacocinétique (menée chez des patients atteints de maladie de Parkinson avec du ropinirole à une posologie de 2 mg, 3 fois par jour), la ciprofloxacine a augmenté la Cmax et l'aire sous la courbe du ropinirole, respectivement de 60 % et 84 %, avec un risque potentiel d'effets indésirables.
Ainsi, chez les patients recevant déjà du ropinirole, il peut être nécessaire d'ajuster la posologie du ropinirole quand des médicaments inhibiteurs du CYP1A2 (tels que la ciprofloxacine, l'énoxacine ou la fluvoxamine) sont introduits ou arrêtés.
Une étude d'interaction pharmacocinétique menée chez des patients parkinsoniens, entre le ropinirole (à une posologie de 2 mg, 3 fois par jour) et la théophylline (un substrat du CYP1A2), n'a pas mis en évidence de modification de la pharmacocinétique du ropinirole ou de la théophylline.
Fumer provoque une induction du métabolisme de l'isoenzyme CYP1A2. Ainsi, lorsqu'un patient arrête ou commence à fumer pendant un traitement par ropinirole, une adaptation de la posologie peut être nécessaire.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n'y a pas de données sur l'utilisation du ropinirole chez la femme enceinte.

Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel dans l'espèce humaine étant inconnu, le ropinirole n'est pas recommandé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu pour la patiente l'emporte sur le risque potentiel encouru par le foetus.

Allaitement :

Le ropinirole ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent car il peut inhiber la lactation.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les patients traités par ropinirole présentant une somnolence et/ou des accès de sommeil d'apparition soudaine doivent être informés qu'ils ne doivent pas conduire de véhicules ni exercer une activité où une altération de leur vigilance pourrait les exposer eux-mêmes ou exposer d'autres personnes à un risque d'accident grave ou de décès (par exemple l'utilisation de machines), jusqu'à la disparition de ces effets (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables qui ont été rapportés sont classés ci-dessous par système organe et par fréquence. Il est précisé si ces effets indésirables, ont été rapportés dans les essais cliniques en cas de monothérapie ou en association à la lévodopa.
Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000), inconnu (ne pouvant pas être estimée à partir des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Troubles du système immunitaire :: Inconnu : réactions d'hypersensibilité (incluant urticaire, angioedème, éruption cutanée, prurit).

Troubles psychiatriques :

Fréquent : hallucinations.

Peu fréquent : réactions psychotiques (autres que des hallucinations) incluant délires, illusions, paranoïa.

Des troubles du contrôle des impulsions (incluant jeu pathologique et l'hypersexualité) et une augmentation de la libido ont été rapportés après mise sur le marché (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Utilisation en association à la lévodopa :
Fréquents : confusion.

Troubles du système nerveux :

Très fréquents : somnolence.

Fréquent : sensations vertigineuses et vertiges.

Peu fréquent : accès de sommeil d'apparition soudaine, somnolence diurne excessive. Somnolence pouvant être associée peu fréquemment avec une somnolence diurne excessive et des accès de sommeil d'apparition soudaine.

Utilisation en monothérapie :
Très fréquent : syncope.
Utilisation en association à la lévodopa :
Très fréquent : dyskinésie.
A un stade avancé de la maladie de Parkinson, des dyskinésies peuvent apparaître lors de la phase d'instauration de traitement par le ropinirole. Les essais cliniques ont montré qu'une réduction de la dose de lévodopa peut améliorer les dyskinésies (cf Posologie/Mode d'administration).

Troubles vasculaires :: Peu fréquent : hypotension orthostatique, hypotension, rarement sévères.

Troubles gastro-intestinaux :

Très fréquent : nausées.

Fréquent : pyrosis.

Utilisation en monothérapie :
Fréquent : vomissements, douleurs abdominales.

Troubles hépatobiliaires :: Inconnu : réactions hépatiques, principalement une élévation des enzymes hépatiques.

Troubles généraux :

Utilisation en monothérapie :
Fréquent : oedème des membres inférieurs.

SURDOSAGE

Les symptômes d'un surdosage en ropinirole sont liés à son activité dopaminergique. Ces symptômes peuvent être atténués par un traitement approprié par des antagonistes dopaminergiques tels que les neuroleptiques ou le métoclopramide.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : agoniste dopaminergique (code ATC : N04BC04).

Le ropinirole est un agoniste dopaminergique non ergoté des récepteurs D2/D3 qui stimule les récepteurs dopaminergiques du striatum.

Le ropinirole pallie la déplétion en dopamine qui caractérise la maladie de Parkinson par stimulation des récepteurs striataux dopaminergiques.

Le ropinirole inhibe la sécrétion de prolactine par action au niveau de l'hypothalamus et de l'hypophyse.

Étude de l'effet du ropinirole sur la repolarisation cardiaque :: Une étude approfondie conduite chez des volontaires sains, hommes et femmes, recevant les doses 0,5 mg, 1 mg, 2 mg et 4 mg de ropinirole comprimé pelliculé (à libération immédiate) une fois par jour a montré, par rapport au placebo, une augmentation maximum de la durée de l'intervalle QT de 3,46 millisecondes (meilleur estimateur de la vraie différence) à la dose de 1 mg. La limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % pour le plus grand effet moyen était inférieure à 7,5 millisecondes. L'effet du ropinirole à des doses plus élevées n'a pas été systématiquement évalué.; Les données cliniques disponibles issues de l'étude sur l'intervalle QT ne permettent pas d'indiquer un risque de prolongation de l'intervalle QT pour des doses de ropinirole supérieures à 4 mg/jour. Un risque de prolongation de l'intervalle QT ne peut pas être exclu car une étude jusqu'aux doses de 24 mg/jour n'a pas été menée.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: La biodisponibilité du ropinirole est d'environ 50 % (36 % à 57 %). L'absorption orale du ropinirole comprimé pelliculé (à libération immédiate) est rapide avec une Cmax obtenue en moyenne 1,5 heure après la prise. Un repas riche en graisse diminue l'absorption de ropinirole, comme l'indique le retard du Tmax moyen de 2,6 heures et la diminution moyenne de 25 % de la Cmax.

Distribution :: La fixation du ropinirole aux protéines plasmatiques est faible (10 à 40 %).; En raison de sa forte lipophilie, le volume de distribution du ropinirole est important (approximativement 7 l/kg).

Métabolisme :: Le ropinirole est principalement métabolisé par l'enzyme CYP1A2 du cytochrome P450 et ses métabolites sont essentiellement éliminés par voie urinaire. Le métabolite principal est au moins 100 fois moins puissant que le ropinirole dans les modèles animaux explorant la fonction dopaminergique.

Élimination :: La demi-vie d'élimination moyenne du ropinirole de la circulation systémique est d'environ 6 heures. L'exposition systémique au ropinirole (Cmax et aire sous la courbe) est approximativement proportionnelle avec la dose dans la fourchette thérapeutique. Aucun changement dans la clairance du ropinirole n'est observé après une administration orale unique ou répétée. Une large variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques a été observée.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Toxicité sur la reproduction :: L'administration de ropinirole chez la rate gravide à des doses toxiques a montré une diminution du poids foetal à la dose de 60 mg/kg/j (approximativement 2 fois l'AUC à la dose maximale chez l'humain), une augmentation de la mort foetale à la dose de 90 mg/kg/j (approximativement 3 fois l'AUC à la dose maximale chez l'humain) et des malformations digitales à la dose de 150 mg/kg/j (approximativement 5 fois l'AUC à la dose maximale chez l'humain). Il n'a pas été mis en évidence d'effet tératogène chez le rat à la dose de 120 mg/kg/j (approximativement 4 fois l'AUC à la dose maximale chez l'homme) et aucun indice ne laisse supposer un effet sur le développement chez le lapin.

Toxicologie :: Le profil toxicologique est déterminé principalement par l'activité pharmacologique du ropinirole : modifications du comportement, hypoprolactinémie, diminution de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque, ptosis et salivation.; Chez le rat albinos seulement, une rétinite dégénérative a été observée dans une étude à long terme et à la plus forte dose (50 mg/kg/j), probablement liée à une surexposition à la lumière.

Génotoxicité :: Aucune génotoxicité n'a été observée lors de la série habituelle de tests in vitro et in vivo.

Carcinogénicité :: Des études conduites durant deux ans chez la souris et le rat à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg/j, n'ont pas mis en évidence d'effet carcinogène chez la souris. Chez le rat, les seules lésions liées au ropinirole ont été une hyperplasie des cellules de Leydig et des adénomes testiculaires résultant de l'hypoprolactinémie induite par le ropinirole. Ces lésions ont été considérées comme un phénomène spécifique d'espèce et ne constituent pas un risque pour l'utilisation clinique du ropinirole.

Sécurité pharmacologique :: Des études in vitro ont montré que le ropinirole inhibe les canaux hERG. L'IC50 est 5 fois plus élevée que la concentration plasmatique maximum attendue pour des patients traités aux plus fortes doses recommandées (24 mg/jour) : cf Pharmacodynamie.

CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400938799903 (1996 rév 08.07.2009) 21 cp à 0,25 mg.
	3400934138669 (1996 rév 08.07.2009) 126 cp à 0,25 mg.
	3400938801774 (1996 rév 08.07.2009) cp à 0,5 mg.
	3400938801835 (1996 rév 08.07.2009) cp à 1 mg.
	3400938802146 (1996 rév 08.07.2009) cp à 2 mg.
	3400938802375 (1996 rév 08.07.2009) cp à 5 mg.

Mis sur le marché en 1997.


Prix :	4.57 euros (21 comprimés à 0,25 mg).
	21.15 euros (126 comprimés à 0,25 mg).
	6.83 euros (21 comprimés à 0,5 mg).
	10.51 euros (21 comprimés à 1 mg).
	16.44 euros (21 comprimés à 2 mg).
	33.03 euros (21 comprimés à 5 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Laboratoire GlaxoSmithKline
100, route de Versailles. 78163 Marly-le-Roi cdx
Tél : 01 39 17 80 00
Info médic :
Tél : 01 39 17 84 44. Fax : 01 39 17 84 45
Pharmacovigilance : Tél : 01 39 17 80 16

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