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CONTRAMAL® LP

tramadol

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé à libération prolongée à 100 mg (rond ; biconvexe ; logo du fabricant gravé sur une face, « T1 » sur l'autre ; blanc), 150 mg (rond ; biconvexe ; logo du fabricant gravé sur une face, « T2 » sur l'autre ; orange pâle) ou 200 mg (rond ; biconvexe ; logo du fabricant gravé sur une face, « T3 » sur l'autre ; brun orangé) : Boîtes de 30, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

	p cp
Tramadol (DCI) chlorhydrate	100 mg
ou	150 mg
ou	200 mg

Excipients (communs) : Noyau : hypromellose 100 000 mPa's, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre. Pelliculage : lactose monohydraté, talc, macrogol 6000, hypromellose 6 mPa's, dioxyde de titane E 171, propylèneglycol ; laque aluminique de jaune de quinoléine E 104 et oxyde de fer rouge E 172 (cp à 150 mg et à 200 mg) ; oxyde de fer brun E 172 (cp à 200 mg).

Teneur en lactose monohydraté : 2,5 mg/cp.

INDICATIONS

Traitement des douleurs modérées à sévères.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

La dose devra être adaptée à l'intensité de la douleur et à la sensibilité individuelle de chaque patient.
Sauf prescription contraire, Contramal LP devra être administré comme suit :

Adulte et adolescent âgé de plus de 12 ans :: La dose initiale habituelle est de 50 à 100 mg de chlorhydrate de tramadol deux fois par jour, matin et soir. Si le niveau d'antalgie est insuffisant, la dose peut être portée à 150 mg ou 200 mg de chlorhydrate de tramadol, deux fois par jour.; Coût du traitement journalier : 0,89 à 1,49 euro(s).; Les comprimés ne devront pas être fractionnés ou mâchés et devront être pris entiers avec une quantité suffisante de boisson, indépendamment des repas.; La dose antalgique efficace la plus faible doit généralement être choisie. Une dose quotidienne de 400 mg de principe actif ne doit pas être dépassée sauf circonstances cliniques particulières.; Contramal LP ne devra en aucun cas être administré pendant une durée supérieure à celle absolument nécessaire. Si un traitement au long cours de la douleur par Contramal LP est nécessaire, compte tenu de la nature et de la sévérité de la maladie, il convient de procéder à une surveillance soigneuse et régulière (en intercalant si nécessaire des pauses thérapeutiques) en vue de vérifier si, et dans quelle mesure, la poursuite du traitement est nécessaire.

Enfant :: Contramal LP n'est pas approprié au traitement des enfants de moins de 12 ans.

Patient âgé :: Une adaptation posologique n'est habituellement pas nécessaire chez les patients âgés (jusqu'à l'âge de 75 ans), en l'absence d'insuffisance hépatique ou rénale cliniquement avérée. Chez les patients âgés de plus de 75 ans, l'élimination du produit peut être retardée. C'est pourquoi l'intervalle posologique devra être allongé, si nécessaire, en fonction des besoins du patient.

Insuffisance rénale/dialyse et insuffisance hépatique :: Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale et/ou hépatique, l'élimination du tramadol est retardée. Chez ces patients, l'intervalle posologique devra être allongé en fonction des besoins des patients. En cas d'insuffisance rénale sévère et/ou hépatique sévère, Contramal LP, comprimé à libération prolongée n'est pas recommandé.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité au tramadol ou à l'un des excipients (cf Composition).
Intoxications aiguës par l'alcool, les hypnotiques, les analgésiques, les opioïdes ou les aytres psychotropes.
Patients traités simultanément ou qui ont été traités dans les 14 jours précédents par les inhibiteurs de la MAO (cf Interactions).
Patients épileptiques non contrôlés par un traitement.
Traitement de sevrage des toxicomanes.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Contramal LP devra être utilisé uniquement avec une prudence particulière chez les patients dépendant des opioïdes et chez les patients présentant un traumatisme crânien, un choc, une altération de l'état de conscience sans cause évidente, des troubles du centre ou de la fonction respiratoire, ou une élévation de la pression intracrânienne.
Chez les patients sensibles aux opioïdes, Contramal LP ne devra être utilisé qu'avec prudence.
Une attention particulière devra être portée lors du traitement de patients souffrant d'insuffisance respiratoire, ou traités par dépresseurs centraux (cf Interactions), ou si la dose recommandée est largement dépassée (cf Surdosage) : un risque de dépression respiratoire ne peut être exclu dans ces situations.
Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant du tramadol aux doses recommandées. Le risque de convulsions est accru si les doses de tramadol dépassent la limite supérieure de la dose quotidienne recommandée (400 mg). Le tramadol peut en outre accroître le risque de convulsions chez les patients prenant d'autres produits qui abaissent le seuil épileptogène (cf Interactions). Les patients épileptiques ou les patients susceptibles de présenter des convulsions ne devront être traités par tramadol qu'en cas de nécessité absolue.
Le tramadol présente un faible potentiel de dépendance. Une tolérance et une dépendance psychique et physique peuvent se développer lors d'une utilisation au long cours. Chez les patients qui présentent une tendance à la toxicomanie ou à la dépendance, le traitement par Contramal LP ne devra être réalisé que pendant des durées brèves, sous surveillance médicale stricte.
Le tramadol n'est pas approprié au traitement de substitution chez les patients présentant une dépendance aux opioïdes. Bien qu'agoniste des opioïdes, le tramadol ne peut pas corriger les symptômes de sevrage de la morphine.
Ce médicament contient du lactose (cf Composition). Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp, ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

Ne pas associer Contramal LP aux inhibiteurs de la MAO (cf Contre-indications).
Lors de l'utilisation de la péthidine durant les 14 jours qui suivent l'arrêt des IMAO, des interactions pouvant mettre en jeu le pronostic vital ont été observées : effet sur le système nerveux central et les fonctions respiratoires et cardiovasculaires.
Par extrapolation, ces interactions ne peuvent pas être exclues lors de l'utilisation des IMAO et de Contramal LP.
L'administration concomitante de Contramal LP avec d'autres dépresseurs centraux, y compris l'alcool, peut potentialiser les effets sur le système nerveux central (cf Effets indésirables).
Les études pharmacocinétiques réalisées à ce jour ont montré que l'administration concomitante ou antérieure de cimétidine (inhibiteur enzymatique) est peu susceptible de provoquer des interactions cliniquement pertinentes.
L'administration simultanée ou antérieure de carbamazépine (inducteur enzymatique) peut réduire les effets analgésiques et raccourcir la durée d'action du tramadol.
Il n'est pas conseillé d'associer des agonistes-antagonistes mixtes (par exemple la buprénorphine, la nalbuphine, la pentazocine) au tramadol, étant donné que les effets analgésiques d'un agoniste pur peuvent théoriquement être réduits dans de telles circonstances.
Le tramadol peut provoquer des convulsions et accroître le potentiel épileptogène des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques et d'autres produits abaissant le seuil épileptogène.
Dans quelques cas isolés, un syndrome sérotoninergique a été rapporté lors de l'utilisation thérapeutique du tramadol en association avec d'autres médicaments sérotoninergiques tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRSS) ou avec les inhibiteurs de la MAO. Le syndrome sérotoninergique se manifeste entre autres par des signes de confusion, d'agitation, de fièvre, de sueur, d'ataxie, d'hyperréflexie, des myoclonies et des diarrhées. L'arrêt des médicaments sérotoninergiques permet habituellement d'obtenir une amélioration rapide. Le traitement médicamenteux dépend de la nature et de la sévérité des symptômes.
Prendre en compte l'association avec les dérivés de la coumarine (warfarine), en raison de l'augmentation de l'INR avec apparition d'ecchymoses et de saignements importants chez certains patients.
D'autres médicaments connus pour inhiber le CYP3A4, tels que le kétoconazole et l'érythromycine, pourraient inhiber le métabolisme du tramadol (N-déméthylation) et probablement également le métabolisme du métabolite O-déméthylé actif. L'importance clinique d'une telle interaction n'a pas fait l'objet d'études (cf Effets indésirables).
Dans un nombre limité d'études, l'utilisation en pré ou post-opératoire de l'antiémétique antagoniste des récepteurs 5HT3 (ondansétron) a nécessité l'augmentation des doses de tramadol chez les patients traités pour des douleurs post-opératoires.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Les études animales utilisant le tramadol ont montré à des doses très élevées des effets sur le développement des organes, l'ossification et la mortalité néonatale. Des effets tératogènes n'ont pas été mis en évidence. Le tramadol traverse la barrière placentaire. On ne dispose pas de preuves suffisantes concernant la sécurité d'emploi du tramadol pendant la grossesse dans l'espèce humaine. Contramal LP ne doit donc pas être utilisé chez les femmes enceintes.
Administré avant ou pendant l'accouchement, le tramadol ne modifie pas la contractilité utérine. Le tramadol peut provoquer chez les nouveau-nés des modifications de la fréquence respiratoire, qui sont généralement sans conséquences cliniques préjudiciables. Une utilisation prolongée pendant la grossesse peut entraîner un syndrome de sevrage chez le nouveau-né.
Lors de l'allaitement, environ 0,1 % de la dose maternelle est sécrété dans le lait. Contramal LP n'est pas recommandé pendant l'allaitement. Il n'est généralement pas nécessaire d'arrêter l'allaitement après une seule administration de tramadol.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Même pris en respectant les recommandations, Contramal LP peut entraîner des effets à type de somnolence, de vertige et peut, par conséquent, diminuer les réactions des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machines. Cette considération s'applique en particulier en cas d'association avec l'alcool ou d'autres psychotropes.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés sont des nausées et des vertiges, qui sont observés chez plus de 10 % des patients.
Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent : >= 1/10 ; fréquent : >= 1/100, < 1/10 ; peu fréquent : >= 1/1000, < 1/100 ; rare : >= 1/10 000, < 1/1000 ; très rare : < 1/10 000 ; fréquence non connue : ne peut pas être estimée à partir des données disponibles.

Troubles cardiovasculaires :

Peu fréquent : effets sur la régulation cardiovasculaire (palpitations, tachycardie, hypotension artérielle orthostatique ou collapsus cardiovasculaire).
Ces effets indésirables peuvent survenir en particulier après une administration intraveineuse et chez les patients soumis à un stress physique.
Rare : bradycardie, augmentation de la pression artérielle.

Troubles du système nerveux central et périphérique :

Très fréquent : vertiges.
Fréquent : céphalées, somnolence.
Rare : modifications de l'appétit, paresthésie, tremblements, dépression respiratoire, convulsions épileptiformes, contractions musculaires involontaires, anomalie de la coordination, syncope.
Une dépression respiratoire peut survenir si les doses administrées dépassent largement les doses recommandées et si d'autres médicaments dépresseurs centraux sont administrés de façon concomitante (cf Interactions).
Des convulsions épileptiformes sont survenues principalement après l'administration de doses élevées de tramadol ou après un traitement concomitant par des médicaments qui peuvent abaisser le seuil convulsivant (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions).
Fréquence non connue : troubles de la parole.

Troubles psychiatriques :

Rare : hallucinations, confusion, troubles du sommeil, anxiété et cauchemars.
On peut également observer après l'administration de Contramal LP différents effets secondaires psychiques dont l'intensité et la nature varient d'un patient à l'autre (en fonction de la réactivité individuelle et de la durée du traitement). On peut aussi observer des troubles de l'humeur (habituellement une exaltation, occasionnellement une dysphorie), des modifications de l'activité (habituellement diminution de l'activité, occasionnellement un accroissement) et des modifications des capacités cognitive et sensorielle (par exemple, la capacité décisionnelle, des troubles de la perception). Une dépendance peut apparaître.

Troubles visuels :

Rare : flou visuel.
Fréquence non connue : mydriase.

Troubles respiratoires :

Rare : dyspnée.

L'aggravation d'un asthme a été également signalée, bien qu'une relation de causalité n'ait pas été établie.

Troubles gastro-intestinaux :

Très fréquent : nausées.
Fréquent : constipation, sécheresse de la bouche, vomissements.
Peu fréquent : haut-le-coeur, irritation gastro-intestinale (sensation de pesanteur gastrique, flatulences), diarrhées.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés :

Fréquent : sueurs.
Peu fréquent : réactions cutanées (par exemple prurit, éruption cutanée, urticaire).

Troubles musculosquelettiques :

Rare : faiblesse musculaire.

Troubles hépatobiliaires :: Dans quelques cas isolés, une augmentation des enzymes hépatiques a été rapportée lors de l'utilisation thérapeutique du tramadol.

Troubles urinaires et rénaux :

Rare : troubles mictionnels, difficultés à uriner (dysurie et rétention urinaire).

Troubles généraux :

Fréquent : fatigue.
Rare : réactions allergiques (par exemple, dyspnée, bronchospasme, sifflement, oedème de Quincke) et anaphylaxie. Des symptômes de sevrage, analogues à ceux notés lors d'un sevrage aux opiacés, peuvent survenir tels que agitation, anxiété, nervosité, insomnie, hyperkinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux.
D'autres symptômes de sevrage ont été très rarement rapportés, incluant : attaque de panique, anxiété sévère, hallucinations, paresthésies, acouphènes, autres troubles du SNC (comme, par exemple, confusion, délire, dépersonnalisation, déréalisation, paranoïa).

SURDOSAGE

Symptômes :: En principe, lors d'une intoxication par le tramadol, des symptômes analogues à ceux provoqués par d'autres analgésiques à action centrale (opioïdes) sont attendus. Il s'agit en particulier d'un myosis, de vomissements, d'un collapsus cardiovasculaire, de troubles de la conscience allant jusqu'au coma, de convulsions et d'une dépression respiratoire allant jusqu'à l'arrêt respiratoire.

Traitement :: Prendre les mesures d'urgence générales habituelles. Assurer la liberté des voies respiratoires (aspiration), maintenir la ventilation et la circulation en fonction des symptômes. Évacuer le contenu de l'estomac en provoquant des vomissements (chez le patient conscient) ou en procédant à un lavage gastrique. L'antidote en cas de dépression respiratoire est la naloxone. En expérimentation animale, la naloxone n'a exercé aucun effet sur les convulsions. Dans de tels cas, du diazépam devra être administré par voie intraveineuse.; En cas d'intoxication par des formes orales, l'élimination gastro-intestinale au charbon actif ou par lavage gastrique est recommandée uniquement dans les 2 heures après la prise de tramadol. Passé ce délai, une décontamination gastro-intestinale peut être utile en cas d'intoxication par des quantités exceptionnellement importantes de tramadol ou par des formes à libération prolongée.; Le tramadol est épuré très faiblement du sérum par hémodialyse ou par hémofiltration. C'est pourquoi le traitement d'une intoxication aiguë à Contramal LP à l'aide d'une hémodialyse ou d'une hémofiltration seule n'est pas approprié à une désintoxication.

PHARMACODYNAMIE

Autres opioïdes antalgiques (code ATC : N02AX02).

Le tramadol est un analgésique opioïde à action centrale. Il s'agit d'un agoniste pur et non sélectif des récepteurs morphiniques µ, delta et kappa, avec une affinité plus élevée pour les récepteurs µ. D'autres mécanismes qui contribuent aux effets analgésiques du produit sont l'inhibition de la recapture neuronale de noradrénaline et l'augmentation de la libération de sérotonine.

Le tramadol a un effet antitussif. A l'inverse de la morphine, une large gamme de doses analgésiques de tramadol ne présente pas d'effet dépresseur respiratoire. La motilité gastro-intestinale n'est pas non plus influencée. Les effets sur le système cardiovasculaire ont tendance à être peu marqués. La puissance du tramadol serait 1/10 à 1/6 de celle de la morphine.

PHARMACOCINÉTIQUE

Plus de 90 % de Contramal LP est absorbé après administration orale.

La biodisponibilité absolue moyenne est approximativement de 70 %, indépendamment de la prise concomitante d'aliments. La différence entre le tramadol absorbé et le tramadol disponible non métabolisé est probablement due au faible effet de premier passage. L'effet de premier passage après administration orale est au maximum de 30 %.

Le tramadol présente une forte affinité tissulaire (Vd_ß = 203 litres ± 40). La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 20 %.

Après administration de 100 mg de Contramal LP, une concentration plasmatique maximale (Cmax) de 141 ng/ml ± 40 est atteinte au bout de 4,9 heures. Une Cmax de 260 ng/ml ± 62 est atteinte 4,8 heures après l'administration de 200 mg de Contramal LP.

Le tramadol traverse la barrière hématoencéphalique et le placenta. De très faibles quantités du principe actif et de son dérivé O-déméthylé sont retrouvées dans le lait maternel (respectivement 0,1 % et 0,02 % de la dose administrée).

La demi-vie d'élimination t_½ß est de l'ordre de 6 heures, indépendamment des modalités d'administration. Elle peut être prolongée d'un facteur d'environ 1,4 chez les patients âgés de plus de 75 ans.

Chez l'homme, le tramadol est métabolisé principalement par une N- et une O-déméthylation et une conjugaison des produits de l'O-déméthylation avec l'acide glucuronique. Seul l'O-déméthyltramadol est actif sur le plan pharmacologique. Il existe des différences quantitatives interindividuelles considérables entre les autres métabolites. Onze métabolites ont été retrouvés à ce jour dans les urines. Les expérimentations animales ont montré que l'O-déméthyltramadol est plus puissant que la molécule mère d'un facteur de 2 à 4. Sa demi-vie t_½ß (6 volontaires sains) est de 7,9 heures (extrêmes de 5,4 à 9,6 heures) et approximativement identique à celle du tramadol.

L'inhibition de l'un des deux cytochromes CYP3A4 et CYP2D6 participant à la biotransformation du tramadol peut modifier la concentration plasmatique du tramadol ou de l'un de ses métabolites actifs. A ce jour, aucune interaction cliniquement significative n'a été relevée.

Le tramadol et ses métabolites sont excrétés pratiquement complètement par voie rénale. L'excrétion urinaire cumulée est de 90 % de la radioactivité totale de la dose administrée. En cas d'insuffisance hépatique ou rénale, la demi-vie peut être légèrement prolongée. Chez des patients présentant une cirrhose du foie, des demi-vies d'élimination de 13,3 heures ± 4,9 (tramadol) et de 18,5 heures ± 9,4 (O-déméthyltramadol) ont été observées avec, dans un cas extrême, des demi-vies d'élimination respectives de 22,3 heures et de 36 heures. Chez les insuffisants rénaux (clairance de la créatinine < 5 ml/min), la demi-vie d'élimination était respectivement de 11 heures ± 3,2 et de 16,9 heures ± 3 avec, dans un cas extrême, des chiffres correspondants de 19,5 heures et de 43,2 heures.

Le tramadol présente un profil pharmacocinétique linéaire à l'intérieur de l'intervalle posologique thérapeutique.

La relation entre les concentrations sériques et les effets analgésiques est dose-dépendante, mais varie considérablement dans des cas particuliers. Une concentration sérique de 100 ng/ml à 300 ng/ml est habituellement efficace.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Après administration orale et parentérale répétée de tramadol pendant 6 à 26 semaines chez le rat et chez le chien, et après administration orale pendant 12 mois chez le chien, les études hématologiques, biochimiques et histologiques n'ont montré aucun signe en faveur de modifications liées au principe actif. Des manifestations neurologiques centrales sont survenues uniquement après des doses élevées, considérablement supérieures aux doses thérapeutiques : agitation, salivation, convulsions et réduction de la prise de poids. Le rat et le chien ont respectivement toléré des doses orales de 20 mg/kg et 10 mg/kg, et le chien des doses rectales de 20 mg/kg, sans présenter de réactions anormales.

Chez le rat, des posologies de tramadol supérieures ou égales à 50 mg/kg/jour ont provoqué des effets toxiques chez les rates gestantes et un accroissement de la mortalité néonatale. On a observé dans la descendance des retards de croissance sous forme d'anomalies de l'ossification et des retards à l'ouverture vaginale et oculaire. La fertilité des animaux mâles n'a pas été altérée. Après des doses plus élevées (>= 50 mg/kg/jour), les femelles ont présenté une réduction du taux de gestation.

Chez le lapin, on a mis en évidence des effets toxiques chez les mères à partir de doses de 125 mg/kg et des anomalies squelettiques dans la descendance.

On a retrouvé dans certains tests in vitro des signes en faveur d'un effet mutagène. Les études in vivo n'ont pas montré de tels effets. Selon l'expérience acquise à ce jour, le tramadol peut être considéré comme non mutagène.

Des études ont été effectuées chez le rat et la souris sur le potentiel carcinogène du chlorhydrate de tramadol. L'étude chez le rat n'a montré aucun signe en faveur d'un accroissement de la fréquence des tumeurs, lié au principe actif. Dans l'étude chez la souris, on a noté un accroissement de la fréquence des adénomes hépatocellulaires chez les animaux mâles (accroissement dose-dépendant non significatif à partir de 15 mg/kg) et un accroissement des tumeurs pulmonaires chez les femelles pour tous les groupes posologiques (accroissement significatif, mais non dose-dépendant).

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 5 ans.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400934827617 (1998, RCP rév 12.04.2010) 100 mg.
	3400934827846 (1998, RCP rév 12.04.2010) 150 mg.
	3400934828096 (1998, RCP rév 12.04.2010) 200 mg.


Prix :	11.47 euros (30 comprimés à 100 mg).
	16.22 euros (30 comprimés à 150 mg).
	19.03 euros (30 comprimés à 200 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Laboratoires GRÜNENTHAL
100-102, rue de Villiers. 92309 Levallois-Perret cdx
Tél : 01 41 49 45 80. Fax : 01 41 49 45 70

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