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MICARDIS®

telmisartan

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé à 40 mg ou à 80 mg (ovale, gravé « 51H » [cp à 40 mg] et « 52H » [cp à 80 mg] sur une face et du logo du laboratoire sur l'autre face ; blanc) : Boîtes de 30 et de 90, sous plaquettes thermoformées.
Modèles hospitaliers : Boîtes de 28 comprimés, sous plaquettes thermoformées, prédécoupées pour délivrance à l'unité.

COMPOSITION

	p cp
Telmisartan (DCI)	40 mg
ou	80 mg

Excipients (communs) : povidone (K 25), méglumine, hydroxyde de sodium, sorbitol (E 420), stéarate de magnésium.

Teneur en sorbitol : 169 mg/cp à 40 mg ; 338 mg/cp à 80 mg.

INDICATIONS

Hypertension :: Traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez l'adulte.

Prévention cardiovasculaire :

Réduction de la morbidité cardiovasculaire chez les patients présentant :

une maladie cardiovasculaire athérothrombotique connue (antécédents de coronaropathie, d'accident vasculaire cérébral, ou d'artériopathie périphérique) ou
un diabète de type 2 avec une atteinte d'organe cible documentée.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Traitement de l'hypertension essentielle :: La dose habituellement efficace est de 40 mg par jour en une prise. Chez certains patients, une posologie quotidienne de 20 mg peut toutefois être suffisante. Dans les cas où la pression artérielle n'est pas contrôlée à la posologie usuelle, la dose de telmisartan peut être augmentée jusqu'à une dose maximale de 80 mg en une prise par jour. Le telmisartan peut également être associé à des diurétiques de type thiazidique tels que l'hydrochlorothiazide avec lequel une additivité des effets antihypertenseurs a été mise en évidence en association au telmisartan. Avant d'augmenter la posologie du telmisartan, il faut tenir compte du fait que l'effet antihypertenseur maximal est atteint entre la 4^e et la 8^e semaine suivant l'initiation du traitement (cf Pharmacodynamie).

Prévention cardiovasculaire :: La dose recommandée est de 80 mg par jour en une prise. L'efficacité de doses inférieures à 80 mg de telmisartan n'est pas connue dans la réduction de la morbidité cardiovasculaire.; Lors de l'initiation d'un traitement par telmisartan dans la réduction de la morbidité cardiovasculaire, une surveillance étroite de la pression artérielle est recommandée, et un ajustement des traitements diminuant la pression artérielle peut éventuellement être nécessaire.; Le telmisartan peut être pris avec ou sans nourriture.

Populations particulières :

Insuffisant rénal :: Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère à modérée. L'expérience est limitée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou chez les patients hémodialysés. Chez ces patients, une dose initiale plus faible de 20 mg est recommandée (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Insuffisant hépatique :: En cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, la posologie quotidienne ne doit pas excéder 40 mg en une prise par jour (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Patient âgé :: Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez ces patients.

Pédiatrie :: Micardis ne doit pas être utilisé chez l'enfant en dessous de 18 ans compte tenu de l'absence de données concernant sa sécurité et son efficacité dans cette population.

Coût du traitement journalier : 0,58 euro(s) à 0,81 euro(s).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients (cf Composition).
2^e et 3^e trimestres de la grossesse (cf Mises en garde/Précautions d'emploi et Grossesse/Allaitement).
Obstruction biliaire.
Insuffisance hépatique sévère.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Grossesse :: Un traitement par un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II ne doit pas être instauré au cours de la grossesse. A moins que la poursuite du traitement par un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II ne soit considérée comme essentielle, il est recommandé de prescrire aux patientes souhaitant débuter une grossesse un autre traitement antihypertenseur au profil de sécurité bien établi chez la femme enceinte. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARA II doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement antihypertenseur alternatif sera débuté (cf Contre-indications et Grossesse/Allaitement).

Insuffisance hépatique :: Le telmisartan étant éliminé majoritairement par voie biliaire, Micardis ne doit pas être administré à des patients atteints de cholestase, d'obstruction biliaire ou d'insuffisance hépatique sévère (cf Contre-indications). La clairance hépatique du telmisartan est susceptible d'être réduite chez ces patients. Micardis doit être administré avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée.

Hypertension rénovasculaire :: En cas d'administration de médicaments actifs sur le système rénine-angiotensine-aldostérone à des patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou de sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique, le risque d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale est accru.

Insuffisance rénale et transplantation rénale :: En cas d'administration de Micardis à des patients atteints d'insuffisance rénale, une surveillance régulière de la kaliémie et du taux de créatinine sérique est recommandée. Aucune donnée n'est disponible concernant l'administration de Micardis chez les patients ayant subi une transplantation rénale récente.

Hypovolémie :: Une hypotension symptomatique peut survenir, en particulier après la première administration de Micardis, chez les patients présentant une hypovolémie et/ou une déplétion sodée, à la suite d'un traitement diurétique à forte dose, d'un régime hyposodé, de diarrhées ou de vomissements. Ces troubles doivent être corrigés avant toute administration de Micardis. Toute hypovolémie et/ou déplétion sodée doit être corrigée avant l'initiation du traitement par Micardis.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone :: En conséquence de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, une hypotension, une syncope, une hyperkaliémie et des modifications de la fonction rénale (incluant une insuffisance rénale aiguë) ont été rapportées chez certains patients prédisposés, particulièrement lors d'association de médicaments agissant sur ce système. Le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple en ajoutant un IEC à un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II) n'est par conséquent pas recommandé chez les patients dont la pression artérielle est déjà contrôlée et doit être limité à des cas particuliers bien définis avec une surveillance étroite de la fonction rénale.

Autres affections liées au système rénine-angiotensine :: Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent majoritairement de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive sévère ou d'une atteinte rénale sous-jacente, y compris une sténose artérielle rénale), le traitement par des médicaments agissant sur ce système comme le telmisartan a été associé à des cas d'hypotension aiguë, d'hyperazotémie, d'oligurie ou, plus rarement, à des cas d'insuffisance rénale aiguë (cf Effets indésirables).

Hyperaldostéronisme primaire :: Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. L'utilisation du telmisartan est donc déconseillée chez ces patients.

Sténose des valves mitrale et aortique, cardiomyopathie obstructive hypertrophique :: Comme pour les autres traitements vasodilatateurs, la prudence s'impose en cas d'administration du telmisartan chez les patients atteints de sténose mitrale ou aortique, ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Hyperkaliémie :

L'utilisation de médicaments affectant le système rénine-angiotensine-aldostérone peut entraîner une hyperkaliémie.

Chez les patients âgés, les patients atteints d'insuffisance rénale, les patients diabétiques, les patients traités de façon concomitante par des médicaments susceptibles d'augmenter les taux plasmatiques de potassium et/ou chez les patients présentant des événements intercurrents, une hyperkaliémie peut être fatale.

Avant d'envisager l'utilisation concomitante de médicaments affectant le système rénine-angiotensine-aldostérone, le rapport bénéfice-risque doit être évalué.

Les principaux facteurs de risque à considérer pour l'hyperkaliémie sont :

Le diabète sucré, l'insuffisance rénale, l'âge (> 70 ans).
L'association avec un ou plusieurs médicaments affectant le système rénine-angiotensine-aldostérone et/ou un traitement de supplémentation potassique. Les médicaments ou classes thérapeutiques de médicaments susceptibles d'entraîner une hyperkaliémie sont les sels de régime contenant du potassium, les diurétiques d'épargne potassique, les IEC, les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2), l'héparine, les immunosuppresseurs (ciclosporine ou tacrolimus) et le triméthoprime.
Les événements intercurrents, en particulier une déshydratation, une décompensation cardiaque aiguë, une acidose métabolique, une dégradation de la fonction rénale, une dégradation subite de la fonction rénale (par exemple épisodes infectieux), une lyse cellulaire (par exemple ischémie aiguë d'un membre, rhabdomyolyse, traumatisme étendu).

Chez les patients à risque, un contrôle étroit du potassium sérique est recommandé (cf Interactions).

Sorbitol :: Ce médicament contient du sorbitol (E 420). Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose ne doivent pas prendre Micardis.

Différences ethniques :: De même que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, le telmisartan et les autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II semblent présenter une moindre efficacité antihypertensive dans la population noire que dans les autres populations. Cette caractéristique pourrait être liée à une prévalence plus importante de sujets hypertendus avec un taux de rénine bas dans la population noire par rapport aux autres ethnies.

Autres précautions :: Comme pour tout traitement antihypertenseur, une réduction importante de la pression artérielle chez des patients atteints d'une cardiomyopathie ischémique ou d'une maladie cardiovasculaire ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Les études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Comme pour les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, le telmisartan peut entraîner une hyperkaliémie (cf Mises en garde/Précautions d'emploi). Le risque peut augmenter en cas d'association avec d'autres médicaments pouvant aussi entraîner une hyperkaliémie : sels de régime contenant du potassium, diurétiques d'épargne potassique, IEC, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2), héparine, immunosuppresseurs (ciclosporine ou tacrolimus) et triméthoprime.
L'apparition d'une hyperkaliémie dépend des facteurs de risque associés. Les associations médicamenteuses mentionnées ci-dessus augmentent le risque. Le risque est particulièrement élevé pour les associations avec les diurétiques d'épargne potassique et lors d'association avec les sels de régime contenant du potassium. L'association avec les IEC ou les AINS par exemple, présente un risque moins important si les précautions d'utilisation sont strictement suivies. Déconseillées :

Diurétiques d'épargne potassique et traitements de supplémentation potassique : les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II comme le telmisartan atténuent la perte potassique induite par les diurétiques. Les diurétiques d'épargne potassique dont la spironolactone, l'éplérénone, le triamtérène, ou l'amiloride, les traitements de supplémentation potassique ou les sels de régime contenant du potassium peuvent augmenter significativement le potassium sérique. Si l'association ne peut être évitée en raison d'une hypokaliémie justifiée, leur utilisation doit être prudente et le potassium sérique devra être surveillé fréquemment.
Lithium : des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été observées au cours de traitements concomitants par du lithium et des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, ainsi qu'avec des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, y compris le telmisartan. Si l'association ne peut être évitée, une surveillance de la lithémie est recommandée.

Nécessitant des précautions d'emploi :

Anti-inflammatoires non stéroïdiens : les AINS (par exemple acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires, les inhibiteurs de la COX-2 et les AINS non sélectifs) peuvent diminuer l'effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.
Chez certains patients dont la fonction rénale est altérée (par exemple les patients déshydratés ou les patients âgés dont la fonction rénale est altérée), l'association d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et d'agents inhibiteurs de la cyclo-oxygénase peut entraîner une dégradation supplémentaire de la fonction rénale, notamment une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible. Par conséquent, principalement chez les patients âgés, l'association devra être utilisée avec prudence. Les patients devront être hydratés correctement et une surveillance de la fonction rénale sera mise en place à l'initiation du traitement concomitant puis périodiquement par la suite.
Dans une étude, la coadministration du telmisartan et du ramipril a conduit à une augmentation d'un facteur 2,5 de l'AUC0-24 et de la Cmax du ramipril et du ramiprilate. La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue.
Diurétiques (thiazidiques ou diurétiques de l'anse) : un traitement antérieur par des diurétiques à forte dose comme le furosémide (diurétique de l'anse) et l'hydrochlorothiazide (diurétique thiazidique) peut entraîner une déplétion volémique et un risque d'hypotension lors de l'initiation d'un traitement avec du telmisartan.

A prendre en compte :

Autres agents antihypertenseurs : l'effet du telmisartan sur la baisse de la pression artérielle peut être accentué par l'utilisation concomitante d'autres médicaments antihypertenseurs.
Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, le baclofène et l'amifostine peuvent potentialiser les effets hypotenseurs de tous les antihypertenseurs, y compris ceux du telmisartan. De plus, l'alcool, les barbituriques, les narcotiques ou les antidépresseurs peuvent potentialiser le risque d'hypotension orthostatique.
Corticostéroïdes (voie systémique) : réduction de l'effet antihypertenseur.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

L'utilisation d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II est déconseillée au cours du 1^er trimestre de la grossesse (cf Mises en garde/Précautions d'emploi). L'utilisation d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II est contre-indiquée pendant les 2^e et 3^e trimestres (cf Contre-indications et Mises en garde/Précautions d'emploi).

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation de Micardis chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n'existe pas d'études épidémiologiques disponibles concernant l'utilisation des ARA II au 1^er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement par ARA II soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARA II doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement antihypertenseur alternatif sera débuté.

L'exposition aux ARA II au cours des 2^e et 3^e trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) : cf Sécurité préclinique. En cas d'exposition à partir du 2^e trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie foetale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par ARA II doivent être surveillés sur le plan tensionnel (cf Contre-indications et Mises en garde/Précautions d'emploi).

Allaitement :

Aucune information n'étant disponible concernant l'utilisation du telmisartan au cours de l'allaitement, son administration n'est pas recommandée. Il est conseillé d'utiliser des traitements alternatifs ayant un profil de sécurité mieux établi au cours de l'allaitement, en particulier pour l'allaitement des nouveau-nés et des prématurés.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucune étude n'a été menée afin d'évaluer les effets du telmisartan sur l'aptitude à la conduite automobile ou à l'utilisation de machines. Les patients qui sont amenés à conduire des véhicules ou à utiliser des machines doivent toutefois prendre en compte que des vertiges ou une somnolence peuvent survenir au cours de traitements par des agents antihypertenseurs.

EFFETS INDÉSIRABLES

L'incidence globale des événements indésirables rapportés avec le telmisartan (41,4 %) a été comparable à celle observée dans le groupe placebo (43,9 %) dans les études cliniques contrôlées menées chez des patients traités pour de l'hypertension. L'incidence de ces événements indésirables n'était pas liée à la dose et aucune corrélation n'a été mise en évidence avec le sexe, l'âge ou l'origine ethnique des patients. Le profil de sécurité du telmisartan chez les patients traités pour la réduction de la morbidité cardiovasculaire était cohérent avec celui obtenu chez les patients hypertendus.
Les effets indésirables présentés ci-dessous proviennent des essais cliniques contrôlés menés chez des patients traités pour de l'hypertension et des notifications post-autorisation. La liste prend également en compte les événements indésirables graves ainsi que les événements indésirables ayant entraîné l'arrêt du traitement, rapportés dans trois essais cliniques menés au long cours ayant inclus 21642 patients traités par du telmisartan pour la réduction de la morbidité cardiovasculaire sur une période allant jusqu'à 6 ans.
Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur incidence en utilisant la classification suivante : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100) ; rare (>= 1/10 000, < 1/1000) ; très rare ( < 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquences, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Infections et infestations :

Peu fréquent : infections hautes de l'appareil respiratoire telles que pharyngite et sinusite, infection urinaire incluant des cystites.
Fréquence indéterminée : sepsis^*, y compris d'évolution fatale.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Peu fréquent : anémie.
Rare : thrombocytopénie.
Fréquence indéterminée : éosinophilie.

Affections du système immunitaire :

Rare : hypersensibilité.
Fréquence indéterminée : réaction anaphylactique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Peu fréquent : hyperkaliémie.

Affections psychiatriques :

Peu fréquent : dépression, insomnie
Rare : anxiété.

Affections du système nerveux :

Peu fréquent : syncope.

Affections oculaires :

Rare : troubles de la vision.

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

Peu fréquent : vertiges.

Affections cardiaques :

Peu fréquent : bradycardie.
Rare : tachycardie.

Affections vasculaires :

Peu fréquent : hypotension^**, hypotension orthostatique.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent : dyspnée.

Affections gastro-intestinales :

Peu fréquent : douleurs abdominales, diarrhées, dyspepsie, flatulences, vomissements.
Rare : gêne gastrique, sécheresse buccale.

Affections hépatobiliaires :

Rare : anomalie de la fonction hépatique, atteinte hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Peu fréquent : hyperhidrose, prurit, rash.
Rare : érythème, angioedème, éruption d'origine médicamenteuse, éruption toxique cutanée, eczéma.
Fréquence indéterminée : urticaire.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Peu fréquent : myalgie, douleurs dorsales (par exemple sciatique), spasmes musculaires.
Rare : arthralgie, douleurs dans les extrémités.
Fréquence indéterminée : douleur tendineuse (symptômes de type tendinite).

Affections du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : insuffisance rénale dont insuffisance rénale aiguë.

Troubles généraux et anomalie au site d'administration :

Peu fréquent : douleurs thoraciques, asthénie (faiblesse).
Rare : syndrome pseudogrippal.

Investigations :

Peu fréquent : élévation du taux de créatinine sanguine.
Rare : augmentation de l'uricémie, élévation des enzymes hépatiques, élévation de la créatine phosphokinase (CPK), baisse du taux d'hémoglobine.

^* Dans l'essai PRoFESS, une incidence plus élevée des sepsis a été observée chez les patients sous telmisartan par rapport aux patients sous placebo. Cet événement peut être dû au hasard ou lié à un mécanisme actuellement inconnu (cf Pharmacodynamie).

^** Rapporté comme fréquent chez les patients dont la pression artérielle était contrôlée et qui étaient traités par du telmisartan pour la réduction de la morbidité cardiovasculaire en plus des traitements standards.

SURDOSAGE

Les informations disponibles concernant le surdosage dans l'espèce humaine sont limitées.

Symptômes :: Les manifestations les plus importantes de surdosage en telmisartan ont été l'hypotension et la tachycardie ; une bradycardie, des étourdissements, une augmentation de la créatinine sérique et une insuffisance rénale aiguë ont également été rapportés.

Traitement :: Le telmisartan n'est pas éliminé par hémodialyse. Une surveillance étroite du patient doit être instaurée, ainsi qu'un traitement symptomatique et de soutien. La prise en charge doit tenir compte du temps écoulé depuis l'ingestion et de la sévérité des symptômes. L'administration de médicaments émétiques et/ou un lavage gastrique peuvent être envisagés. Le charbon actif peut s'avérer utile pour le traitement d'un éventuel surdosage. Un bilan électrolytique et un contrôle de la créatininémie doivent être effectués fréquemment. En cas d'hypotension, le patient doit être mis en position allongée, et un traitement par une solution saline de remplissage vasculaire doit être instauré rapidement.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (code ATC : C09CA07).

Mécanisme d'action :: Le telmisartan est un antagoniste spécifique du récepteur de l'angiotensine II (type AT1), actif par voie orale. Le telmisartan présente une très forte affinité pour le récepteur AT1 de l'angiotensine II. Il déplace l'angiotensine II de son site de fixation sur ce récepteur, responsable des effets connus de l'angiotensine II. Il n'a aucun effet agoniste partiel sur le récepteur AT1. Le telmisartan se fixe sélectivement sur le récepteur AT1. La liaison au récepteur est de longue durée. Le telmisartan n'a pas d'affinité pour d'autres récepteurs, y compris pour le récepteur AT2 et les autres récepteurs AT moins bien caractérisés. Le rôle fonctionnel de ces récepteurs n'est pas connu, de même que l'effet produit par une forte stimulation de ces récepteurs par l'angiotensine II, dont les taux sont augmentés en cas de traitement par le telmisartan. Les taux plasmatiques d'aldostérone sont abaissés en cas de traitement par le telmisartan. Le telmisartan n'inhibe pas la rénine plasmatique humaine et ne bloque pas les canaux ioniques. Le telmisartan n'inhibe pas l'enzyme de conversion de l'angiotensine (kininase II), enzyme également responsable de la dégradation de la bradykinine. Il n'y a donc pas lieu de craindre une potentialisation des effets indésirables liés à la bradykinine.; Chez l'humain, une dose de 80 mg de telmisartan inhibe presque totalement l'augmentation de pression artérielle médiée par l'angiotensine II. L'effet inhibiteur est maintenu sur 24 heures et reste mesurable 48 heures après la prise.

Efficacité et sécurité d'emploi :

Traitement de l'hypertension essentielle :: Après la première prise de telmisartan, l'effet antihypertenseur se manifeste progressivement au cours des 3 premières heures. En général, la réduction maximale de la pression artérielle est obtenue de 4 à 8 semaines après le début du traitement. Elle persiste pendant un traitement au long cours.; Les mesures de pression artérielle en ambulatoire montrent que l'effet antihypertenseur persiste au cours des 24 heures suivant l'administration, y compris pendant les quatre dernières heures qui précèdent la prise suivante. Le rapport vallée/pic régulièrement supérieur à 80 %, mesuré pour des doses de 40 et 80 mg au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo, le confirme.; Il semble exister une tendance à une relation entre la dose et le délai de retour aux valeurs initiales en ce qui concerne la pression artérielle systolique (PAS). Cependant, les données obtenues sur la pression artérielle diastolique (PAD) ne confirment pas cette éventuelle relation.; Chez les patients hypertendus, le telmisartan diminue la pression artérielle systolique et diastolique sans modifier la fréquence cardiaque. Les éventuels effets diurétique et natriurétique du médicament, pouvant contribuer à son activité antihypertensive, restent à confirmer. L'effet antihypertenseur du telmisartan est comparable à celui observé avec des médicaments antihypertenseurs d'autres classes (cette efficacité a été mise en évidence au cours d'essais cliniques comparatifs versus amlodipine, aténolol, énalapril, hydrochlorothiazide et lisinopril).; En cas d'interruption brusque du traitement par le telmisartan, la pression artérielle revient progressivement en quelques jours à sa valeur initiale avant traitement, sans effet rebond.; Au cours des essais cliniques comparant le telmisartan à des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, l'incidence de la toux sèche a été significativement plus faible dans les groupes de patients traités par le telmisartan que dans les groupes de patients traités par les inhibiteurs de l'enzyme de conversion.

Prévention cardiovasculaire :: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a comparé les effets du telmisartan, du ramipril et de l'association de telmisartan et de ramipril sur les événements cardiovasculaires chez 25 620 patients âgés de 55 ans ou plus avec des antécédents de coronaropathie, d'accident vasculaire cérébral, d'AIT, d'artériopathie périphérique ou un diabète de type 2 associé à une atteinte d'organe cible documentée (par exemple rétinopathie, hypertrophie ventriculaire gauche, macro ou microalbuminurie), ce qui représente une population à risque d'événements cardiovasculaires.; Les patients étaient randomisés dans un des trois groupes de traitement suivants : telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) ou association de telmisartan 80 mg et de ramipril 10 mg (n = 8502), et ont été suivis sur une durée moyenne d'observation de 4,5 ans.; Le telmisartan a montré un effet similaire au ramipril sur la réduction du critère principal composite comprenant le décès de cause cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal, l'accident vasculaire cérébral non fatal ou l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive. L'incidence du critère principal était similaire dans les groupes telmisartan (16,7 %) et ramipril (16,5 %). Le hazard ratio pour le telmisartan par rapport au ramipril était de 1,01 (IC_{97, 5 %} [0,93 ; 1,10], p [non-infériorité] = 0,0019 par rapport à la borne de non-infériorité de 1,13). Le taux de mortalité global était de 11,6 % et de 11,8 % chez les patients traités respectivement par telmisartan et ramipril.; Le telmisartan s'est montré d'efficacité similaire au ramipril sur le critère secondaire prédéfini comprenant le décès d'origine cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal et l'accident vasculaire cérébral non fatal : 0,99 (IC_{97, 5 %} [0,90 ; 1,08], p [non-infériorité] = 0,0004, correspondant au critère principal d'évaluation dans l'étude de référence HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) qui avait étudié l'effet du ramipril par rapport au placebo.; TRANSCEND a randomisé des patients intolérants aux IEC, ayant par ailleurs les même critères d'inclusion que ceux de l'étude ONTARGET, dans les groupes telmisartan 80 mg (n = 2954) ou placebo (n = 2972), les deux traitements étaient donnés en ajout des traitements standards. La durée moyenne de suivi était de 4 ans et 8 mois. Aucune différence statistiquement significative dans l'incidence du critère principal composite (décès de cause cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive) n'a été trouvée : 15,7 % dans le groupe telmisartan et 17,0 % dans le groupe placebo avec un hazard ratio de 0,92 (IC_95 % [0,81 ; 1,05], p = 0,22). Il a été montré un bénéfice du telmisartan par rapport au placebo sur le critère secondaire composite prédéfini comprenant le décès d'origine cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal et l'accident vasculaire cérébral non fatal : 0,87 (IC_95 % [0,76 ; 1,00], p = 0,048). Il n'a pas été démontré de bénéfice sur la mortalité cardiovasculaire (hazard ratio : 1,03, IC_95 % [0,85 ; 1,24]).; La toux et les angio-oedèmes ont été moins fréquemment rapportés chez les patients traités par telmisartan par rapport aux patients traités par ramipril, alors que l'hypotension a été plus fréquemment rapportée avec le telmisartan.; L'association de telmisartan et de ramipril n'a pas apporté de bénéfice supplémentaire comparé au ramipril ou au telmisartan seuls. La mortalité cardiovasculaire et la mortalité globale étaient numériquement plus importantes avec l'association. De plus, l'incidence d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale, d'hypotension et de syncope était significativement plus élevée dans le groupe prenant l'association. Par conséquent, l'utilisation de l'association de telmisartan et de ramipril n'est pas recommandée dans cette population.

Dans l'essai « Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes » (PRoFESS), mené chez des patients âgés de 50 ans et plus qui avaient récemment présenté un accident vasculaire cérébral (AVC), une incidence plus élevée des sepsis a été observée chez les patients sous telmisartan par rapport aux patients sous placebo, 0,70 % versus 0,49 % (RR 1,43 ; IC_95 % [1,00 ; 2,06]) ; l'incidence des sepsis d'évolution fatale a été plus élevée chez les patients sous telmisartan (0,33 %) par rapport à celle observée chez les patients sous placebo (0,16 %) (RR 2,07 ; IC_95 % [1,14 ; 3,76]). L'incidence plus élevée des sepsis associés au telmisartan peut être due au hasard ou liée à un mécanisme actuellement inconnu.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: L'absorption du telmisartan est rapide, mais la quantité absorbée est variable. La biodisponibilité absolue moyenne du telmisartan est d'environ 50 %. Lors de la prise de telmisartan avec de la nourriture, l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de telmisartan en fonction du temps (AUC_0-infini) varie d'environ 6 % pour une dose de 40 mg à environ 19 % pour une dose de 160 mg. A partir de la troisième heure suivant la prise, les concentrations plasmatiques sont similaires, que le telmisartan ait été pris à jeun ou avec un repas.

Linéarité/non linéarité :: Cette faible diminution de l'AUC ne provoque toutefois pas de réduction cliniquement significative de l'effet thérapeutique. Il n'y a pas de progression linéaire entre la dose et les taux plasmatiques. La Cmax et, dans une moindre mesure, l'AUC augmentent de façon non proportionnelle à partir d'une dose de 40 mg.

Distribution :: Le telmisartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99,5 %), essentiellement à l'albumine et à l'alpha 1-glycoprotéine acide. Le volume moyen apparent de distribution à l'état d'équilibre (Vdss) est d'environ 500 litres.

Métabolisme :: Le telmisartan est métabolisé par glucuronoconjugaison de la molécule mère. Aucune activité pharmacologique n'a été mise en évidence pour le dérivé conjugué.

Élimination :: La cinétique d'élimination du telmisartan est bi-exponentielle, avec une demi-vie d'élimination terminale de plus de 20 heures. La concentration plasmatique maximale (Cmax) et, dans une moindre mesure, l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (AUC), augmentent de façon non proportionnelle avec l'accroissement de la dose. L'administration quotidienne de telmisartan à la dose recommandée n'entraîne pas d'accumulation cliniquement notable. Les concentrations plasmatiques se sont avérées plus élevées chez la femme que chez l'homme, mais ce paramètre n'a pas d'influence sur l'efficacité.; Après administration orale (et intraveineuse), le telmisartan est presque exclusivement éliminé par voie fécale, essentiellement sous forme inchangée. L'élimination urinaire cumulée représente moins de 1 % de la dose. La clairance plasmatique totale (Cltot) est élevée (environ 1000 ml/min) par rapport au débit sanguin hépatique (environ 1500 ml/min).

Populations particulières :

Genre : des différences de concentrations plasmatiques ont été observées, les valeurs de la Cmax et de l'AUC étant augmentées approximativement d'un facteur 3 et d'un facteur 2 respectivement chez la femme par rapport à l'homme.
Patient âgé : la pharmacocinétique du telmisartan ne diffère pas entre le patient âgé et le patient de moins de 65 ans.
Insuffisant rénal : chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée et chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, on a observé un doublement des concentrations plasmatiques. Toutefois, chez des insuffisants rénaux traités par dialyse, on a observé une diminution des concentrations plasmatiques. Le telmisartan est fortement lié aux protéines plasmatiques chez les insuffisants rénaux et ne peut pas être éliminé par dialyse. La demi-vie d'élimination n'est pas modifiée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale.
Insuffisant hépatique : des études de pharmacocinétique menées chez des insuffisants hépatiques ont montré une augmentation de la biodisponibilité absolue de près de 100 %. La demi-vie d'élimination n'est pas modifiée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Dans les études précliniques de sécurité, des doses produisant une exposition comparable à celle observée dans la fourchette des doses utilisées en clinique ont induit une diminution des paramètres érythrocytaires (nombre d'érythrocytes, hémoglobine et hématocrite), des modifications de l'hémodynamique rénale (augmentation du taux d'urée sanguine et de créatinémie) et une augmentation de la kaliémie chez des animaux normotendus. Chez le chien, on a observé une dilatation et une atrophie des tubules rénaux. Chez le rat et le chien, on a en outre observé des lésions de la muqueuse gastrique (érosions, ulcères ou inflammation). Ces effets indésirables, liés à l'activité pharmacologique, déjà observés dans les études précliniques des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et des autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, ont été prévenus par un apport sodé oral.

Dans les deux espèces, on a observé une augmentation de l'activité rénine plasmatique et une hypertrophie/hyperplasie des cellules juxtaglomérulaires rénales. Ces modifications, qui correspondent aussi à un effet de classe des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et des autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, ne semblent pas avoir d'incidence cliniquement significative.

Aucun effet tératogène n'a été identifié, toutefois les études animales ont mis en évidence un risque potentiel sur le développement postnatal de la descendance des animaux traités par le telmisartan, tel qu'une diminution du poids des petits, une ouverture des yeux retardée et une mortalité plus importante.

Aucun effet mutagène et aucun effet clastogène significatif n'ont été mis en évidence lors des études in vitro, et aucun effet cancérogène n'a été observé lors d'études menées chez le rat et la souris.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 4 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	EU/1/98/090/017 ; CIP 3400937776110 (RCP rév 23.11.2009) 30 cp à 40 mg.
	EU/1/98/090/019 ; CIP 3400937776288 (RCP rév 23.11.2009) 90 cp à 40 mg.
	EU/1/98/090/013 ; CIP 3400935846457 (RCP rév 23.11.2009) 28 × 1 cp à 40 mg.
	EU/1/98/090/018 ; CIP 3400937776349 (RCP rév 23.11.2009) 30 cp à 80 mg.
	EU/1/98/090/020 ; CIP 3400937776400 (RCP rév 23.11.2009) 90 cp à 80 mg.
	EU/1/98/090/014 ; CIP 3400935846518 (RCP rév 23.11.2009) 28 × 1 cp à 80 mg.


Prix :	19.96 euros (30 comprimés à 40 mg).
	52.40 euros (90 comprimés à 40 mg).
	24.17 euros (30 comprimés à 80 mg).
	62.64 euros (90 comprimés à 80 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.
Non remboursable à la date du 04.08.2010 dans les indications de prévention cardiovasculaire (demande d'admission à l'étude).
Modèles hospitaliers : Collect.

BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE
14, rue Jean-Antoine-de-Baïf. 75644 Paris cdx 13
Info médic et pharmacovigilance :
12, rue André-Huet. 51100 Reims
Info médic : Tél : 03 26 50 45 33
Pharmacovigilance : Tél : 03 26 50 47 70

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