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FRACTAL® 20 mg et 40 mg


fluvastatine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Gélule à 20 mg (brique et orangé opaques) :  Boîtes de 30 et de 90, sous plaquettes thermoformées.
Gélule à 40 mg (brique et jaune pâle opaques) :  Boîtes de 30 et de 90, sous plaquettes thermoformées.


COMPOSITION

 p gélule
Fluvastatine* (DCI) 
20 mg
ou40 mg
(sous forme sodique : 21,06 mg/gél à 20 mg ; 42,12 mg/gél à 40 mg)
Excipients (communs) : stéarate de magnésium, bicarbonate de sodium, talc, cellulose microcristalline qualité poudre et qualité granulé, amidon de maïs modifié, carbonate de calcium. Enveloppe des gélules : Tête : dioxyde de titane, oxyde de fer rouge, gélatine, gomme laque. Corps : oxyde de fer jaune, dioxyde de titane, gélatine, gomme laque (20 mg et 40 mg), oxyde de fer rouge (20 mg). Calibrage : n° 3 (20 mg), n° 1 (40 mg).
* Sous licence Novartis Pharma SAS.

INDICATIONS

  • Hypercholestérolémies :
    Réduction des hypercholestérolémies pures (II a), mixtes (II b), en complément d'un régime adapté et assidu.
  • Après angioplastie coronaire, le traitement par la fluvastatine permet une réduction du risque d'événements coronaires graves (cf Pharmacodynamie).
La poursuite du régime est toujours indispensable.
Nota :
  • Hypercholestérolémie familiale homozygote : chez ces patients, l'absence complète de récepteurs des LDL ne permet guère d'attendre un bénéfice de la fluvastatine.
  • Hypertriglycéridémie isolée (type I, IV et V) : la fluvastatine n'est pas indiquée.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

La fluvastatine est prescrite en association avec le régime (cf Indications), en prise unique, de préférence le soir, indifféremment avant, pendant ou après le repas (cf Pharmacocinétique).
  • Dans les formes modérées des hypercholestérolémies :
    Les doses recommandées sont de 20 à 40 mg, en prise unique quotidienne, le soir au moment du repas, ou au coucher.
    Les gélules doivent être avalées intactes, avec un peu d'eau.
    Coût du traitement journalier : 0,30 à 0,60 euro(s) (30 gél 20 mg) ; 0,28 à 0,56 euro(s) (90 gél 20 mg) ; 0,34 euro(s) (30 gél 40 mg) ; 0,31 euro(s) (90 gél 40 mg). La réduction maximale du cholestérol-LDL (lipoprotéines de faible densité) étant observée dans un délai de 4 semaines, l'adaptation posologique sera faite après un intervalle d'au moins 4 semaines en fonction de l'évolution de la cholestérolémie et en tenant compte de la présence de facteurs de risque associés.
  • Pour des hypercholestérolémies sévères :
    La posologie peut être portée à deux prises quotidiennes de 40 mg.
    Coût du traitement journalier : 0,68 euro(s) (30 gél 40 mg) et 0,62 euro(s) (90 gél 40 mg).
  • Après angioplastie coronaire :
    La dose recommandée est de 80 mg par jour.
    Coût du traitement journalier : 0,68 euro(s) (30 gél 40 mg) et 0,62 euro(s) (90 gél 40 mg).
La dose journalière maximale est de 80 mg.
Traitements associés :
La fluvastatine est efficace en monothérapie ou en association avec les chélateurs des acides biliaires. Quand elle est associée à la colestyramine ou à d'autres résines, la fluvastatine doit être administrée au moins 1 heure avant ou plus de 4 heures après, afin d'éviter une interaction conséquente.
Insuffisant rénal :
La fluvastatine étant métabolisée par voie hépatique et ayant une élimination rénale minime, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (légère à sévère) : cf Mises en garde et Précautions d'emploi.
Enfant :
En raison de l'absence de données cliniques suffisantes, la prescription de fluvastatine ne peut être recommandée chez les enfants âgés de moins de 15 ans.
Sujet âgé :
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

CONTRE-INDICATIONS

Absolues :
  • Hypersensibilité à l'un des constituants du médicament.
  • Affection hépatique évolutive, élévation prolongée des transaminases sériques (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
  • Chez la femme qui allaite.
Relatives :
  • Fibrates (cf Interactions).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

La découverte d'une grossesse survenue sous traitement par Fractal nécessite d'interrompre le traitement (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).
Surveillance hépatique :
  • Comme avec les autres traitements hypolipémiants, une élévation modérée des taux de transaminases hépatiques a été observée chez certains patients. Dans la majorité des cas, les taux de transaminases hépatiques sont revenus à leur valeur initiale sans qu'il ait été nécessaire d'arrêter le traitement.
  • Un bilan biologique hépatique doit être pratiqué avant le début du traitement, puis 12 semaines après son instauration ou une augmentation de la dose, ainsi qu'en cas de signes ou de symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique.
  • En cas d'élévation des transaminases ALAT ou ASAT, une surveillance s'impose jusqu'à résolution de l'anomalie. En cas d'augmentation persistante au-delà de 3 fois la limite supérieure de la normale, il est nécessaire d'interrompre le traitement.
  • Dans de rares cas la survenue d'hépatites avec ou sans ictère a été observée, elles ont été réversibles à l'arrêt du traitement.
  • La fluvastatine doit être utilisée avec prudence chez les patients consommant des quantités importantes d'alcool et/ou présentant des antécédents d'affection hépatique.
Effets musculaires :
  • La fluvastatine, comme les autres inhibiteurs de l'HMG CoA réductase, peut affecter les muscles squelettiques et entraîner des atteintes musculaires. Ces atteintes peuvent rarement évoluer vers une rhabdomyolyse, caractérisée par des taux élevés de CPK (plus de 10 fois la LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant entraîner une insuffisance rénale et être fatale dans certains cas.
  • Un dosage régulier des taux de CPK ou d'autres enzymes musculaires n'est pas recommandé chez les patients asymptomatiques traités par statine. Cependant, le dosage des CPK est recommandé avant toute initiation d'un traitement par une statine chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse ainsi que chez ceux présentant des symptômes musculaires pendant un traitement par une statine (voir ci-dessous).
Avant initiation du traitement :
La fluvastatine doit être prescrite avec précaution chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Avant de débuter un traitement par une statine, le taux de créatine phosphokinase (CPK) doit être mesuré dans les situations suivantes :
  • Insuffisance rénale.
  • Antécédent personnel ou familial de maladies musculaires génétiques.
  • Antécédent personnel de toxicité musculaire lors d'un traitement par une statine ou un fibrate.
  • Abus d'alcool.
  • Hypothyroïdie.
  • Patients âgés (> 70 ans), d'autant plus qu'il existe d'autres facteurs de risque musculaire.
Dans ces situations, il est nécessaire de bien évaluer le bénéfice/risque du traitement et de bien surveiller le patient au plan clinique.
Si le taux initial de CPK est significativement élevé (plus de 5 fois la LSN), le traitement ne sera pas instauré.
Mesure de la créatine phosphokinase :
La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être mesurée après un exercice physique important, ni en présence d'une autre cause possible d'augmentation de la CPK, car cela rendrait difficile l'interprétation des résultats. En cas d'élévation significative de la CPK (plus de 5 fois la LSN) avant le traitement, celle-ci devra être systématiquement recontrôlée dans les 5 à 7 jours pour confirmer les résultats. Si le taux initial de CPK > 5 fois la normale est confirmé, le traitement ne devra pas être initié.
Pendant le traitement :
  • Il est recommandé de demander aux patients de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse musculaire, en particulier si elles s'accompagnent de malaise ou de fièvre.
  • Si les symptômes apparaissent alors qu'un patient est sous traitement, un dosage de CPK doit être effectué ; si le taux de CPK est significativement élevé (plus de 5 fois la LSN), le traitement doit être interrompu.
  • Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, l'arrêt du traitement doit être envisagé, même si le taux de CPK ne dépasse pas 5 fois la LSN.
  • Le traitement par la fluvastatine doit être interrompu en cas d'élévation cliniquement significative du taux de CPK ou de diagnostic ou de suspicion de rhabdomyolyse.
  • Si les symptômes disparaissent et que le taux de CPK redevient normal, la réintroduction d'une autre statine (de préférence) à la dose la plus faible peut être envisagée sous surveillance étroite.
  • En principe, les signes musculaires disparaissent totalement après l'arrêt définitif d'un traitement par statine.
  • Si une maladie musculaire génétique est suspectée, le traitement doit être interrompu.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Déconseillées :
  • Fibrates : risque d'addition d'effets indésirables (dose-dépendants) à type de rhabdomyolyse.

Nécessitant des précautions d'emploi :
  • Anticoagulants oraux : augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et surveillance de l'INR. Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral.
  • Chélateurs d'acides biliaires (colestyramine, colestipol) : risque de baisse de l'efficacité de la statine, par diminution de son absorption intestinale. Prendre la résine à distance de la statine (plus de 2 heures, si possible).

Autres associations :
  • Des études effectuées sur un nombre limité de volontaires sains ont permis de mettre en évidence l'absence d'interaction pharmacocinétique entre la fluvastatine et l'acide nicotinique ou la digoxine.
  • L'association à la rifampicine réduit d'environ 50 % la biodisponibilité de la fluvastatine.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

Il n'existe pas actuellement de données pertinentes, ou en nombre suffisant, pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de la fluvastatine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

Il n'y a pas d'indication à la prescription d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase au cours de la grossesse. Le traitement doit être arrêté lors de la découverte d'une grossesse survenue en cours de traitement. L'athérosclérose est un processus chronique, l'arrêt de l'hypocholestérolémiant durant la grossesse a peu d'impact sur le risque à long terme associé à l'hypercholestérolémie primaire.


Allaitement :

En raison de l'absence de données concernant le passage dans le lait maternel, le traitement est contre-indiqué pendant l'allaitement.


EFFETS INDÉSIRABLES

Au plan clinique :
Estimation de la fréquence : très rare < 0,01 % ; 0,01 % <= rare < 0,1 % ; 0,1 % <= peu fréquent < 1 % ; 1 % <= fréquent < 10 %.
Les effets indésirables sont habituellement transitoires et d'intensité modérée.
Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés sont des troubles mineurs gastro-intestinaux, des insomnies et des céphalées.
Troubles gastro-intestinaux :
  • Fréquent : dyspepsie, douleurs abdominales, nausées.
  • Très rare : pancréatite aiguë.
Troubles du système nerveux central :
  • Fréquent : céphalées, insomnie.
  • Très rare : paresthésie, dysesthésie et hypoesthésie.
Réactions d'hypersensibilité :
  • Rare : prurit, éruptions cutanées, urticaire.
  • Très rare : angio-oedème (oedème de Quincke), eczéma, vascularites et thrombopénies.
Effets hépatiques (cf Mises en garde et Précautions d'emploi) :
  • Très rare : hépatite, avec ou sans ictère.
Troubles musculaires, du tissu conjonctif et osseux :
  • De rares atteintes musculaires (à type de crampes, myalgies) ont été rapportées avec la fluvastatine. Ces atteintes ont été très rarement associées à une rhabdomyolyse (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
  • Des cas de tendinopathies, parfois compliqués de rupture, ont été très rarement rapportés.
Au plan biologique :
Les effets indésirables biologiques les plus fréquents sont :
  • L'élévation de l'ASAT et/ou de l'ALAT.
    Une surveillance régulière des tests fonctionnels hépatiques est nécessaire (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
    Une élévation des transaminases supérieure à 3 fois la normale doit conduire à l'arrêt du traitement.
  • L'élévation de la CK.
    Des élévations de la créatine kinase musculaire plasmatique ont été observées chez des patients recevant des inhibiteurs de l'HMG Co-A réductase (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

SURDOSAGE

En l'absence d'une thérapeutique spécifique, le traitement est purement symptomatique.

PHARMACODYNAMIE

Hypolipidémiant/inhibiteur de l'HMG Co-A réductase. Code ATC : C10AA04 (C : système cardiovasculaire).

La fluvastatine, molécule de synthèse possédant des propriétés hypocholestérolémiantes, est un inhibiteur compétitif de l'HMG Co-A réductase, enzyme responsable de la conversion de l'HMG Co-A en acide mévalonique, précurseur des stérols, y compris le cholestérol.

L'inhibition de la biosynthèse du cholestérol entraîne une diminution du cholestérol dans les cellules hépatiques, ce qui stimule la synthèse des récepteurs des LDL et augmente ainsi la captation du cholestérol-LDL circulant. Ce mécanisme se traduit par une baisse de la concentration plasmatique de cholestérol.

La fluvastatine est un racémique dont l'un seulement des deux énantiomères est responsable de l'activité pharmacologique.

Chez les patients présentant une hypercholestérolémie, la fluvastatine entraîne une baisse du cholestérol total, du cholestérol-LDL et de l'apolipoprotéine B.

La fluvastatine entraîne également une baisse modérée des triglycérides et une augmentation du cholestérol-HDL.

Dans l'étude LIPS (Fractal Intervention Prevention Study), l'effet de la fluvastatine sur les événements coronaires graves a été évalué chez des patients avec une cholestérolémie normale ou élevée ayant eu une angioplastie coronaire. Le critère principal de jugement était les événements coronaires graves (décès d'origine cardiaque, infarctus non fatal, procédure de revascularisation). Les taux moyens plasmatiques observés à l'inclusion étaient de 5,2 mmol/l (2 g/l) pour le cholestérol total et de 3,4 mmol/l (1,3 g/l) pour le LDL-cholestérol.

Au cours de cet essai randomisé, en double aveugle et contrôlé versus placebo, d'une durée de 4 ans, la fluvastatine (n = 844) à la dose de 80 mg par jour a réduit significativement le risque de survenue du premier événement coronaire grave de 22 % (p = 0,013) comparativement au placebo (n = 833).


PHARMACOCINÉTIQUE

Après administration orale chez le volontaire sain à jeun, la fluvastatine est absorbée rapidement et complètement (98 %).

Un ralentissement de la vitesse d'absorption est observé lorsque l'administration est faite après le repas, mais l'effet hypolipémiant de la fluvastatine ne paraît pas être influencé par la prise de nourriture. Les aires sous les courbes des concentrations plasmatiques sont comparables, que l'administration ait lieu au cours du repas du soir ou 4 heures après.

La fluvastatine agit principalement sur le foie qui est également le site principal de son métabolisme.

Plus de 98 % de la fluvastatine présente dans la circulation systémique sont liés aux protéines plasmatiques. Cette valeur est indépendante de la concentration dans le sang.

Les principaux composés présents dans le sang sont la fluvastatine inchangée et un métabolite pharmacologiquement inactif, l'acide N-désisopropyl propionique. Les métabolites hydroxylés présentent une activité pharmacologique, mais ne sont pas retrouvés dans le sang.

Les voies du métabolisme hépatique de la fluvastatine chez l'homme ont été définies et passent par le CYP-2C9. Ceci explique que la fluvastatine soit à l'origine de très peu d'interactions médicamenteuses d'origine métabolique.

Après administration de fluvastatine tritiée chez le volontaire sain, environ 6 % de la radioactivité totale ont été retrouvés dans l'urine et 93 % dans les fèces.

La clairance plasmatique totale chez l'homme est de 1,8 l/min ± 0,8. Après administration de 40 mg par jour, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ne révèlent aucun signe d'accumulation.

A la dose de 40 mg, la demi-vie est de 2,3 heures ± 0,9.

Les concentrations plasmatiques de fluvastatine sont indépendantes de l'âge et du sexe.

Compte tenu de l'excrétion biliaire prédominante de la fluvastatine et de son métabolisme présystémique important, une accumulation du produit est mise en évidence chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique. Chez les cirrhotiques, les aires sous les courbes des concentrations plasmatiques augmentent d'un facteur 2,5.


MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :
3 ans.

A conserver à une température inférieure à 25 °C.


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
AMM3400937238168 (1995, RCP rév 03.08.2006) 30 gél à 20 mg.
3400937238229 (1995, RCP rév 03.08.2006) 90 gél à 20 mg.
3400937238397 (1995, RCP rév 03.08.2006) 30 gél à 40 mg.
3400937238458 (1995, RCP rév 03.08.2006) 90 gél à 40 mg.
  
Prix :9.06 euros (30 gélules à 20 mg).
24.78 euros (90 gélules à 20 mg).
10.08 euros (30 gélules à 40 mg).
27.68 euros (90 gélules à 40 mg).
Remb Séc soc à 65 % sur la base du TFR : 9.06 euros  (30 gélules 20 mg), 24.78 euros  (90 gélules 20 mg), 10.08 euros  (30 gélules 40 mg), 27.68 euros  (90 gélules 40 mg). Collect.

Gélule à 20 mg : Non remboursé Séc soc dans l'indication : « Après angioplastie coronaire, le traitement par la fluvastatine permet une réduction du risque d'événements coronaires graves ».


PIERRE FABRE MÉDICAMENT
Laboratoires PIERRE FABRE
45, place Abel-Gance. 92100 Boulogne
Info médic : Tél : 08 00 32 12 73
Pharmacovigilance :
Tél : 01 49 10 96 18 (ligne directe)

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