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ASASANTINE LP®

dipyridamole, acide acétylsalicylique

FORMES et PRÉSENTATIONS

Gélule (ivoire et bordeaux) à libération prolongée (microgranules et comprimé en gélule) à 200 mg/25 mg : Flacon de 60.

COMPOSITION

Microgranules :	p gélule
Dipyridamole (DCI)	200 mg

Excipients : acide tartrique, gomme arabique, povidone, copolymère d'acide méthacrylique type B (Eudragit S), hypromellose, phtalate d'hypromellose, triacétine, talc, diméticone, acide stéarique.

Comprimé :	p gélule
Acide acétylsalicylique	25 mg

Excipients : Noyau : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïs, silice colloïdale anhydre, stéarate d'aluminium. Pelliculage : saccharose, gomme arabique, dioxyde de titane, talc. Enveloppe de la gélule : Tête : oxyde de fer rouge, dioxyde de titane, gélatine ; corps : oxyde de fer jaune, dioxyde de titane, gélatine. Calibrage : n° 0.

INDICATIONS

Prévention de l'accident vasculaire cérébral après un accident ischémique cérébral transitoire ou constitué, lié à l'athérosclérose, datant de moins de 3 mois.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Voie orale.
Réservé à l'adulte.
La posologie recommandée est de 1 gélule deux fois par jour, en règle générale 1 le matin et 1 le soir, de préférence au cours des repas.
Les gélules doivent être avalées entières, sans être croquées.
Coût du traitement journalier : 0,50 euro(s).

CONTRE-INDICATIONS

Absolues :

Antécédents d'hypersensibilité à l'un des composants ou aux salicylés (bronchospasme, réaction anaphylactique).

Liées à la présence d'aspirine :

Ulcère gastroduodénal en évolution.
Toute maladie hémorragique constitutionnelle ou acquise.
Méthotrexate si celui-ci est utilisé à des doses supérieures à 15 mg/semaine (cf Interactions).

Relatives :

Liées à la présence d'aspirine :

Anticoagulants oraux, héparines, ticlopidine, uricosuriques (benzbromarone, probénécide) : cf Interactions.
Goutte.
Métrorragies et/ou ménorragies, car l'aspirine risque d'augmenter l'importance et la durée des règles.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Précautions d'emploi :

En raison de la présence de lactose et de saccharose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, d'intolérance au fructose, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou de déficit en lactase ou en sucrase-isomaltase.

Liées au dipyridamole :

Le dipyridamole pouvant provoquer des douleurs angineuses chez les patients présentant une coronaropathie sévère (angor instable ou infarctus du myocarde récent, par exemple), ou une cardiomyopathie obstructive gauche, ou une instabilité hémodynamique (insuffisance cardiaque), le traitement devra être arrêté devant l'apparition de douleurs pouvant évoquer une ischémie cardiaque.
Les patients traités par Asasantine LP aux doses habituelles ne doivent pas être traités en plus par dipyridamole en solution injectable.
Si un test d'exploration fonctionnelle avec le dipyridamole par voie intraveineuse est jugé nécessaire chez un patient coronarien, le traitement par Asasantine LP devra être arrêté 24 heures avant le test, sans quoi la sensibilité au test intraveineux pourrait être diminuée.
Chez les patients présentant une myasthénie gravis, une adaptation de la posologie d'Asasantine LP peut être nécessaire.
En raison de la possibilité de survenue de manifestations biliaires chez les personnes âgées présentant des antécédents cardiaques et soumises à un traitement au long cours, il convient de surveiller l'apparition d'une symptomatologie biliaire. En cas de lithiase biliaire, le traitement par le dipyridamole doit être interrompu.
Le dipyridamole étant susceptible d'induire des bronchospasmes, il devra être utilisé avec précaution chez les patients asthmatiques ou porteurs d'une bronchopneumopathie obstructive.

Liées à l'aspirine :

Utiliser avec prudence chez les patients atteints d'asthme, de rhinite allergique, de polypes nasaux, d'insuffisance rénale, d'antécédents d'ulcère gastrique ou duodénal, d'hémorragies digestives.
L'aspirine à la dose utilisée dans Asasantine LP n'a pas été étudiée dans la prévention secondaire de l'infarctus du myocarde.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Contre-indiquées :

Méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 15 mg/semaine : augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires en général et déplacement du méthotrexate de sa liaison aux protéines plasmatiques par les salicylés).

Déconseillées :

Autres AINS et aspirine à fortes doses (>= 3 g/j) : augmentation du risque ulcérogène et hémorragique digestif (synergie additive).
Anticoagulants oraux : augmentation du risque hémorragique des anticoagulants oraux (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale). Nécessité d'un contrôle, en particulier du temps de saignement.
Héparines : augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale par les salicylés).
Ticlopidine : augmentation du risque hémorragique (synergie des activités antiagrégantes plaquettaires). Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique étroite (incluant le temps de saignement).
Uricosuriques (benzbromarone, probénécide) : diminution de l'effet uricosurique (par compétition de l'élimination de l'acide urique au niveau des tubules rénaux). Utiliser un autre analgésique.

Nécessitant des précautions d'emploi :

Pentoxifylline : augmentation du risque hémorragique. Renforcer la surveillance clinique et contrôle plus fréquent du temps de saignement.
Antidiabétiques (insuline, chlorpropamide) : majoration de l'effet hypoglycémiant par de fortes doses d'acide acétylsalicylique et déplacement du sulfamide de sa liaison aux protéines plasmatiques. Prévenir le patient et renforcer l'autosurveillance glycémique.
Glucocorticoïdes par voie générale : diminution de la salicylémie pendant le traitement par les corticoïdes et risque de surdosage salicylé après leur arrêt (augmentation de l'élimination des salicylés par les corticoïdes). Adapter les doses de salicylés pendant l'association et après arrêt du traitement par les glucocorticoïdes.
Interféron alpha : risque d'inhibition de l'action de l'interféron.
Méthotrexate utilisé à des doses inférieures à 15 mg/semaine : contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

A prendre en compte :

Topiques gastro-intestinaux (sels, oxydes et hydroxydes de magnésium, d'aluminium et de calcium) : augmentation de l'excrétion rénale des salicylés par alcalinisation des urines. Prendre à distance (2 heures) des salicylés.
Dispositif intra-utérin : risque (controversé) de diminution de l'efficacité des dispositifs intra-utérins.
Thrombolytiques : augmentation du risque hémorragique.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Données animales :: Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène de l'aspirine.; Concernant le dipyridamole, il n'existe pas de données fiables de tératogenèse.

Données cliniques :

Données disponibles avec le dipyridamole :: Pendant toute la grossesse : il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique du dipyridamole lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

Données disponibles avec l'aspirine :

Aspect malformatif (1^er trimestre) :

L'analyse d'un nombre élevé de grossesses exposées n'a révélé aucun effet malformatif particulier de l'aspirine administrée en traitement chronique à faibles doses (moins de 150 mg/j). Toutefois, seules des études épidémiologiques permettraient de vérifier l'absence de risque.

Aspect foetotoxique (2^e et 3^e trimestres) :

L'analyse d'un nombre élevé de grossesses exposées n'a révélé aucun effet foetotoxique particulier de l'aspirine administrée en traitement chronique à faibles doses (moins de 150 mg/j), à l'exception de l'effet antiagrégant plaquettaire qui persiste en moyenne 8 à 10 jours après la dernière prise.
L'acide acétylsalicylique, au-delà de 150 mg/j et à partir du 6^e mois de la grossesse, expose le foetus à une toxicité cardiaque ou rénale liée aux propriétés inhibitrices de la synthèse des prostaglandines de ces doses.

En conséquence :: Par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser Asasantine LP pendant la grossesse.

Allaitement :

Le dipyridamole et les salicylés sont excrétés dans le lait maternel. L'allaitement est déconseillé au cours du traitement par Asasantine LP.

EFFETS INDÉSIRABLES

Liés au dipyridamole :

Sont rapportés : nausées, vomissements, diarrhée, sensations vertigineuses, céphalées, éruption cutanée.
Ces effets disparaissent dans la plupart des cas lors de la poursuite du traitement.
En raison de ses propriétés vasodilatatrices, le dipyridamole peut également induire hypotension, bouffées de chaleur et tachycardie, voire rarement une aggravation de la symptomatologie coronarienne.
De très rares cas de myalgies ont été décrits chez des patients traités par le dipyridamole.
Le dipyridamole peut être incorporé dans des calculs biliaires.
Des réactions d'hypersensibilité telles que éruption cutanée, urticaire, et angioedème ont été rapportées.
Le dipyridamole peut entraîner des bronchospasmes.
Des cas isolés de thrombopénie ont été rapportés en association au traitement par le dipyridamole.

Liés à l'aspirine :

Effets sur le système nerveux central : bourdonnements d'oreille, sensation de baisse de l'acuité auditive, céphalées, qui sont habituellement la marque d'un surdosage (notamment chez le sujet âgé).
Effets gastro-intestinaux : ulcères gastriques, hémorragies digestives patentes (hématémèse, melaena...) ou occultes, responsables d'une anémie ferriprive.
Ces effets indésirables apparaissent plus fréquemment avec des doses élevées, mais peuvent également se produire avec de faibles doses.
Effets hématologiques : syndromes hémorragiques (épistaxis, gingivorragies, purpura...) avec augmentation du temps de saignement. Cette action persiste quelques jours après l'arrêt de l'aspirine. Elle peut créer un risque hémorragique en cas d'intervention chirurgicale.
Réaction d'hypersensibilité : accidents de sensibilisation (urticaire, asthme, oedème de Quincke, accident anaphylactique).
Autres : douleurs abdominales.

Liés à l'association :

Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés (fréquence >= 2 %) chez 1650 patients traités par l'association aspirine-dipyridamole aux doses préconisées (Asasantine), indépendamment de leur lien de causalité avec le traitement, dans l'étude ESPS 2 (6602 patients ; durée : 2 ans), ont été classés en utilisant la classification système organe-classe (MedDRA) et la classification en fonction de la fréquence suivante : très fréquent (> 1/10) ; fréquent (> 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (> 1/1000, < 1/100) ; rare (> 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000).

Troubles du système nerveux :

Très fréquent : céphalée, étourdissement.

Troubles gastro-intestinaux :

Très fréquent : dyspepsie, douleur épigastrique, nausée, diarrhée.
Fréquent : vomissement.

Troubles du système sanguin et lymphatique :

Fréquent : saignement.

Le tableau ci-après donne la fréquence des effets observés dans le groupe traité par Asasantine comparativement au groupe placebo :

Effets indésirables observés dans l'étude ESPS 2 (Fréquence >= 2 %)	Groupe ASA + dipyridamole (n = 1650) % patients	Groupe Placebo (n = 1649) % patients
Céphalée	38,2	32,4
Étourdissement	29,4	30,9
Dyspepsie	17,6	16,1
Douleur épigastrique	16,6	13,3
Nausée	15,4	13,7
Diarrhée	12,1	9,3
Vomissement	8,1	6,6
Saignement	8,7	4,5

Les effets indésirables déjà observés pour chacune des substances actives prise individuellement peuvent survenir en cas de traitement par Asasantine, même s'ils n'ont pas été observés au cours de cette étude clinique.

SURDOSAGE

L'expérience d'un surdosage en dipyridamole est limitée.
On peut s'attendre à des symptômes tels que : sensation de chaleur, rougeurs, sueurs, tachycardie, agitation, sensation de faiblesse, sensations vertigineuses et manifestations angineuses. On peut observer une diminution de la pression artérielle.
Les signes et symptômes d'un surdosage aigu et peu important en acide acétylsalicylique sont les suivants : hyperventilation, acouphènes, nausées, vomissements, troubles de la vision et de l'audition, sensations vertigineuses et confusion.
Un surdosage sévère peut entraîner les phénomènes suivants : delirium tremens, dyspnée, sueurs, saignements, déshydratation, déséquilibre acidobasique et altération de l'ionogramme sanguin, hypothermie et coma.
L'administration de dérivés xanthiques (comme l'aminophylline) peut normaliser les effets hémodynamiques d'un surdosage en dipyridamole. En raison de la distribution tissulaire importante et du métabolisme essentiellement hépatique du produit, l'élimination du dipyridamole ne semble pas pouvoir être accrue par les méthodes classiques d'épuration sanguine.
Outre les mesures générales (lavage gastrique par exemple), le traitement d'un surdosage en acide acétylsalicylique consiste essentiellement à prendre des mesures permettant l'accélération de l'élimination du produit (diurèse alcaline forcée), la restauration de l'équilibre acidobasique et de l'équilibre électrolytique. On peut avoir recours à des perfusions de solutions de bicarbonate de sodium et de chlorure de potassium et, dans les cas sévères, une hémodialyse peut s'avérer nécessaire.

PHARMACODYNAMIE

Antithrombotiques, inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, héparine exclue (code ATC : B01AC07 ; B : sang et organes hématopoïétiques).

Le dipyridamole possède des propriétés antiagrégantes plaquettaires mises en évidence in vitro. Il ne modifie cependant pas le temps de saignement in vivo. Ses propriétés vasodilatatrices coronariennes s'accompagnent d'une augmentation du débit coronarien global et d'un accroissement de l'apport d'oxygène.
L'acide acétylsalicylique est un inhibiteur de l'activation plaquettaire : en bloquant par acétylation la cyclo-oxygénase plaquettaire, il inhibe la synthèse du thromboxane A2, substance activatrice physiologique libérée par les plaquettes, et qui jouerait un rôle dans les complications des lésions athéromateuses.
Le dipyridamole n'exerce aucun effet sur la cyclo-oxygénase des plaquettes humaines.
Un essai de prévention secondaire (ESPS 2) a été mené en double insu chez 7054 patients ayant présenté un premier accident vasculaire cérébral (AVC) d'origine ischémique, transitoire ou constitué, dans les 3 mois précédant l'inclusion.
Les patients étaient répartis en 4 groupes parallèles :
- aspirine : 25 mg x 2/jour,
- dipyridamole 200 mg LP x 2/jour,
- association aspirine-dipyridamole LP aux mêmes doses que ci-dessus,
- placebo.
Une supériorité significative a été objectivée en faveur de l'association dipyridamole 400 mg/jour - aspirine 50 mg/jour sur le critère AVC et AVC/décès (critère combiné), par rapport à chacun des constituants utilisé seul à la même dose.
Le traitement de 1000 patients pendant 2 ans a permis d'éviter :
- un AVC chez 26 patients du groupe dipyridamole LP,
- un AVC chez 28 patients du groupe aspirine,
- un AVC chez 58 patients du groupe aspirine dipyridamole LP.

PHARMACOCINÉTIQUE

Dipyridamole :

Absorption : après administration d'Asasantine LP en 2 prises par jour, la concentration plasmatique maximale du dipyridamole est obtenue en 2 à 3 h après la prise. L'état d'équilibre est atteint dans les 3 jours, la concentration minimale à l'équilibre (0,5 mg/l) est supérieure à celle obtenue après l'administration de comprimés de dipyridamole à la même dose quotidienne, répartie en 3 à 4 prises. La biodisponibilité est pratiquement complète. La nourriture a peu de répercussion sur l'absorption du dipyridamole.
Distribution : le dipyridamole est lié à 91-97 % aux protéines plasmatiques, albumine et alpha-1-glycoprotéine. Le volume de distribution est voisin de 2 l/kg.
Métabolisme : le dipyridamole est métabolisé dans le foie essentiellement en dérivés glucuroconjugués, représentant 20 à 25 % des concentrations plasmatiques.
Élimination : l'élimination du dipyridamole est essentiellement biliaire et fécale, sous forme de métabolites glucuroconjugués. L'élimination rénale est très faible (5 % de la dose). La demi-vie d'élimination plasmatique est voisine de 12 h.
Populations à risques :
En l'absence d'études spécifiques dans cette population, et compte tenu de la faible élimination rénale du dipyridamole, une modification des paramètres cinétiques chez l'insuffisant rénal n'est pas attendue. Une analyse de cinétique de population n'a pas démontré de modification chez les patients présentant une clairance de la créatinine comprise entre 15 et 100 ml/min.
Chez les sujets âgés, les concentrations plasmatiques sont augmentées de 30 % par rapport à celles observées chez des sujets jeunes.
Les répercussions de l'insuffisance hépatique ne sont pas connues.

Acide acétylsalicylique :

Absorption : après administration biquotidienne d'Asasantine LP, les concentrations plasmatiques maximales d'acide acétylsalicylique sont atteintes en 30 minutes, la valeur à l'état d'équilibre est de 200 ng/ml. Les concentrations plasmatiques maximales d'acide salicylique sont atteintes en 60 à 90 min. La nourriture ne modifie pas les quantités d'acide acétylsalicylique absorbées et d'acide salicylique formées, le retentissement sur les concentrations plasmatiques maximales (diminution de 50 %) n'a pas de répercussion pharmacodynamique (inhibition du thromboxane B2).
Distribution : l'acide acétylsalicylique et l'acide salicylique sont fortement liés aux protéines plasmatiques, 90 % de l'acide salicylique sont liés à l'albumine.
Métabolisme : l'acide acétylsalicylique est rapidement métabolisé par des estérases non spécifiques en acide salicylique. Ce dernier est ensuite métabolisé par conjugaison à l'acide glycuronique et à la glycine.
Élimination : la demi-vie d'élimination plasmatique de l'acide acétylsalicylique est de 15 à 20 min, celle de l'acide salicylique est de 2 à 3 h. 90 % de la dose d'acide acétylsalicylique sont éliminés sous forme de métabolites par voie rénale.
Populations à risques : chez les patients souffrant de néphropathie, on a décrit une multiplication de la demi-vie par un facteur de 2 à 3.

Les paramètres pharmacocinétiques de chacun des deux principes actifs ne semblent pas modifiés par leur association dans Asasantine LP.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Dans les études concernant l'administration répétée d'un mélange de dipyridamole et d'acide acétylsalicylique dans une proportion allant de 1:4 à 1:5 pendant une durée maximale de 6 mois, on a utilisé des doses allant jusqu'à 400 mg/kg chez le rat et jusqu'à 80/320 mg/kg chez le chien. Chez le chien, les doses égales et supérieures à 200 mg/kg ont été toxiques : elles ont induit des anomalies gastro-intestinales et des anomalies myocardiques et endocardiques ainsi qu'une néphrite. Des anomalies comparables ont également été observées après l'administration de chacune des composantes et l'association à des doses comparables.

Des études de tératogénicité ont été menées chez le rat et le lapin par voie orale avec des doses allant jusqu'aux doses toxiques pour la mère. La proportion de dipyridamole et d'acide acétylsalicylique était de 1:5. Du fait de la toxicité maternelle observée sous traitement par l'association à fortes doses (75/330 mg/kg chez le rat et 25/110 mg/kg chez le lapin), le taux de résorptions a été augmenté et le poids des portées a été réduit. Aucune malformation n'a été constatée dans les groupes traités par l'association dipyridamole/acide acétylsalicylique. L'acide acétylsalicylique est connu pour être tératogène chez l'animal.

Des études concernant l'effet sur la fertilité et sur la période périnatale et post-natale ont été menées, mais uniquement avec chacune des composantes individuelles de l'association. Aucune perturbation de la fertilité n'a été constatée.

Des études menées in vitro et in vivo n'ont révélé aucun indice de mutagénicité.

Pour rechercher un éventuel effet oncogène, on a administré à des rats et souris des doses maximales de 450 mg/kg/jour, ce qui représente 90 mg/kg/jour de dipyridamole et 360 mg/kg/jour d'acide acétylsalicylique. Ces études n'ont révélé aucun indice évocateur d'un potentiel oncogène.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :

3 ans en zone climatique I et II ;
2 ans en zone climatique III et IV.

Pas de précautions particulières de conservation.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE II

AMM	3400934323492 (1997, RCP rév 20.11.2009).


Prix :	14.90 euros (60 gélules).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE
14, rue Jean-Antoine-de-Baïf. 75644 Paris cdx 13
Info médic et pharmacovigilance :
12, rue André-Huet. 51100 Reims
Info médic : Tél : 03 26 50 45 33
Pharmacovigilance : Tél : 03 26 50 47 70

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