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PLAVIX®


clopidogrel

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 300 mg (oblong ; gravé « 300 » sur une face et « 1332 » sur l'autre face ; rose) :  Boîte de 30 x 1, sous plaquettes thermoformées.
Comprimé pelliculé à 75 mg (rond ; biconvexe ; gravé « 75 » sur une face et « 1171 » sur l'autre face ; rose) :  Boîte de 30, sous plaquettes thermoformées.
Modèle hospitalier : Boîte de 50 x 1, sous plaquettes thermoformées.


COMPOSITION

 p cp
Clopidogrel (DCI) hydrogène sulfate exprimé en clopidogrel 
300 mg
ou75 mg
Excipients (communs) : mannitol (E 421), macrogol 6000, cellulose microcristalline, huile de ricin hydrogénée, hydroxypropylcellulose faiblement substituée. Enrobage : hypromellose (E 464), lactose monohydraté, triacétine (E 1518), dioxyde de titane (E 171), oxyde ferrique rouge (E 172). Agent polissant : cire de carnauba.

Teneur en lactose : 12 mg/cp à 300 mg ; 3 mg/cp à 75 mg.

Teneur en huile de ricin hydrogénée : 13,2 mg/cp à 300 mg ; 3,3 mg/cp à 75 mg.


INDICATIONS

Prévention des événements athérothrombotiques :
Le clopidogrel est indiqué :
  • Chez les patients adultes souffrant d'un infarctus du myocarde (datant de quelques jours à moins de 35 jours), d'un accident vasculaire cérébral ischémique (datant de plus de 7 jours et de moins de 6 mois) ou d'une artériopathie oblitérante des membres inférieurs établie.
  • Chez les patients adultes souffrant d'un syndrome coronaire aigu :
    • Syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q), y compris les patients bénéficiant d'une angioplastie coronaire avec pose de stent, en association à l'acide acétylsalicylique (AAS).
    • Infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST, en association à l'AAS chez les patients traités médicalement et éligibles à un traitement thrombolytique.
Prévention des événements athérothrombotiques et thromboemboliques dans la fibrillation auriculaire :
Chez les patients adultes souffrant de fibrillation auriculaire, qui présentent au moins un facteur de risque d'événements vasculaires, qui ne peuvent être traités par un antivitamine K (AVK) et qui présentent un faible risque de saignements, le clopidogrel est indiqué, en association avec l'AAS, dans la prévention des événements athérothrombotiques et thromboemboliques, incluant l'AVC.
Pour plus d'information, cf Pharmacodynamie.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :
Chez l'adulte et chez le sujet âgé :
  • Chez les patients souffrant d'un infarctus du myocarde, d'un accident vasculaire cérébral ischémique ou d'une artériopathie oblitérante des membres inférieurs établie : 1 comprimé de clopidogrel à 75 mg en une prise quotidienne.
  • Chez les patients souffrant d'un syndrome coronaire aigu :
    • Syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q) : le traitement par clopidogrel doit être initié par une dose de charge unique de 300 mg et doit ensuite être poursuivi par une prise quotidienne de 1 comprimé de clopidogrel à 75 mg (en association à l'AAS à la dose quotidienne de 75 mg à 325 mg). Les doses les plus élevées d'AAS ayant été associées à un risque plus élevé de saignement, il est recommandé de ne pas dépasser une dose d'AAS de 100 mg/jour. La durée optimale du traitement n'a pas été formellement établie. Les données de l'essai clinique supportent son utilisation jusqu'à 12 mois et le bénéfice maximum a été constaté à 3 mois (cf Pharmacodynamie).
    • Infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST : le traitement par clopidogrel doit être initié par une dose de charge de 300 mg, associé ou non à un traitement thrombolytique, et poursuivi par une prise quotidienne d'un comprimé à 75 mg en association à l'AAS. Chez les patients de plus de 75 ans, le traitement par clopidogrel doit être initié sans dose de charge. L'association médicamenteuse doit être débutée le plus tôt possible après le début des symptômes et poursuivie pendant au moins 4 semaines. Le bénéfice de l'association clopidogrel et AAS au-delà de 4 semaines n'a pas été étudié dans ce contexte (cf Pharmacodynamie).
  • Chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire, le clopidogrel doit être administré en une prise quotidienne de 75 mg. L'AAS (75 à 100 mg/jour) doit être administré en association avec le clopidogrel, dès l'initiation du traitement (cf Pharmacodynamie).
En cas d'oubli d'une prise :
  • Si le patient s'en aperçoit moins de 12 heures après l'horaire prévu de la prise : le patient doit prendre cette dose immédiatement puis prendre la dose suivante à l'horaire habituel.
  • Si le patient s'en aperçoit plus de 12 heures après l'horaire prévu : le patient doit prendre la dose suivante à l'horaire habituel, sans doubler la dose.
Population pédiatrique :
La tolérance et l'efficacité du clopidogrel chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies.
Chez l'insuffisant rénal :
L'expérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Chez l'insuffisant hépatique :
L'expérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée susceptible d'entraîner une diathèse hémorragique (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Coût du traitement journalier : 1,64 euro(s) (cp à 75 mg).
Mode d'administration :

Voie orale.

Ce médicament peut être administré au cours ou en dehors des repas.


CONTRE-INDICATIONS

  • Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
  • Insuffisance hépatique sévère.
  • Lésion hémorragique évolutive telle qu'un ulcère gastroduodénal ou une hémorragie intracrânienne.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Saignements et troubles hématologiques :
En raison du risque de saignement et d'effets indésirables hématologiques, une numération formule sanguine et/ou tout autre examen approprié doivent être rapidement envisagés chaque fois que des signes cliniques évocateurs de saignement surviennent pendant le traitement (cf Effets indésirables). Comme les autres antiagrégants plaquettaires, le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une augmentation du risque de saignement liée à un traumatisme, à une intervention chirurgicale ou à toute autre cause et chez les patients traités par AAS, héparine, anti-GPIIb/IIIa ou anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurs de la COX-2. Une recherche soigneuse de tout signe de saignement, y compris de saignement occulte, doit être effectuée notamment pendant les premières semaines de traitement et/ou après gestes cardiaques invasifs ou chirurgie. L'administration simultanée de clopidogrel et d'anticoagulants oraux n'est pas recommandée, ces associations pouvant augmenter l'intensité des saignements (cf Interactions).
Dans le cas d'une intervention chirurgicale programmée, si un effet antiagrégant plaquettaire n'est temporairement pas souhaitable, il convient d'arrêter le traitement par le clopidogrel 7 jours avant l'intervention. Les malades doivent informer leurs médecins et dentistes du traitement par le clopidogrel avant un geste chirurgical programmé et avant la prescription d'un nouveau médicament. Le clopidogrel allonge le temps de saignement et doit donc être utilisé avec prudence chez les patients ayant des lésions susceptibles de saigner (en particulier gastro-intestinales et intraoculaires).
Les malades doivent être informés que le traitement par le clopidogrel (pris seul ou en association avec l'AAS) est susceptible d'allonger le temps de saignement et qu'ils doivent consulter un médecin en cas de saignement anormal (par sa localisation ou sa durée).
Purpura thrombopénique thrombotique (PTT) :
De très rares cas de purpura thrombopénique thrombotique (PTT) ont été rapportés lors de l'utilisation du clopidogrel, parfois après un court délai d'exposition. Cette affection est caractérisée par une thrombopénie et une anémie hémolytique microangiopathique, associées à des troubles neurologiques, des troubles de la fonction rénale ou de la fièvre. Le PTT est une affection d'évolution potentiellement fatale, qui impose un traitement rapide incluant la plasmaphérèse.
Accident vasculaire cérébral ischémique récent :
En l'absence de données, le clopidogrel n'est pas recommandé dans les 7 premiers jours après un accident vasculaire cérébral ischémique aigu.
Cytochrome P450 2C19 (CYP 2C19) :
Pharmacogénétique : chez les patients qui sont métaboliseurs lents du CYP 2C19, le clopidogrel administré aux doses recommandées entraîne moins de formation de métabolite actif du clopidogrel et a un effet antiagrégant plaquettaire moindre. Il existe des tests permettant d'identifier le génotype du CYP 2C19 des patients.
Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP 2C19, l'utilisation de médicaments inhibant l'activité de cette enzyme serait susceptible d'entraîner une diminution du taux de métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure de précaution, l'association d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP 2C19 doit être déconseillée (cf Interactions : Interactions avec d'autres médicaments [liste des médicaments inhibant le CYP 2C19], Pharmacocinétique).
Insuffisance rénale :
On ne dispose que de données limitées concernant l'utilisation du clopidogrel chez des malades ayant une insuffisance rénale. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence chez ce type de malade (cf Posologie et Mode d'administration).
Insuffisance hépatique :
De même, l'expérience avec le clopidogrel est limitée chez les malades présentant une insuffisance hépatique modérée susceptible d'entraîner une diathèse hémorragique. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence dans cette population (cf Posologie et Mode d'administration).
Excipients :
Plavix contient du lactose. Les patients atteints de maladies héréditaires rares telles que : intolérance au galactose, déficit en lactase ou malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient de l'huile de ricin hydrogénée, susceptible de causer des troubles gastriques ou une diarrhée.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
  • Anticoagulants oraux : l'administration simultanée de clopidogrel et d'anticoagulants oraux n'est pas recommandée, cette association pouvant augmenter l'intensité des saignements (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Bien que l'administration de 75 mg/jour de clopidogrel n'ait pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la S-warfarine, ni l'INR (International Normalised Ratio) chez les patients traités au long cours par la warfarine, l'association du clopidogrel et de la warfarine augmente le risque de saignement, en raison de leurs effets indépendants sur l'hémostase.
  • Anti-GPIIb/IIIa : le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez les patients traités par anti-GPIIb/IIIa (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
  • Acide acétylsalicylique (AAS) : l'AAS n'a pas modifié l'inhibition exercée par le clopidogrel sur l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP, tandis que le clopidogrel a potentialisé l'activité de l'AAS sur l'agrégation plaquettaire induite par le collagène. Cependant, l'administration simultanée de 500 mg d'AAS deux fois par jour pendant une journée n'a pas modifié de façon significative l'allongement du temps de saignement provoqué par le clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et l'AAS est possible, conduisant à une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, l'administration simultanée de ces deux produits devra être entreprise avec prudence (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Cependant, le clopidogrel et l'AAS ont été administrés en association pendant des durées allant jusqu'à un an (cf Pharmacodynamie).
  • Héparine : dans une étude clinique réalisée chez des sujets sains, il n'a pas été nécessaire de modifier la posologie de l'héparine et l'activité de l'héparine sur la coagulation n'a pas été altérée. L'administration simultanée d'héparine n'a pas modifié l'inhibition de l'agrégation plaquettaire due au clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et l'héparine est possible, conduisant à une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, l'administration simultanée de ces deux produits devra être entreprise avec prudence (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
  • Thrombolytiques : la tolérance de l'administration simultanée de clopidogrel, de thrombolytiques spécifiques ou non de la fibrine et d'héparines a été étudiée chez des patients présentant un infarctus du myocarde aigu. La fréquence des saignements cliniquement significatifs a été similaire à celle observée lors de l'administration simultanée de thrombolytiques et d'héparine avec l'AAS (cf Effets indésirables).
  • AINS : une étude clinique réalisée chez des volontaires sains a montré que l'administration concomitante de clopidogrel et de naproxène a augmenté la fréquence des hémorragies digestives occultes. Cependant, en raison du manque d'études d'interactions avec d'autres AINS, il n'est pas actuellement clairement établi si le risque d'augmentation de saignements gastro-intestinaux existe avec tous les AINS. Par conséquent, l'association clopidogrel-AINS, y compris les inhibiteurs de la COX-2, impose la prudence (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
  • Interactions avec d'autres médicaments :
    Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP 2C19, l'utilisation de médicaments inhibant l'activité de cette enzyme serait susceptible d'entraîner une diminution du taux du métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure de précaution, l'association d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP 2C19 doit être déconseillée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique).
    Les médicaments inhibant le CYP 2C19 sont notamment : oméprazole et ésoméprazole, fluvoxamine, fluoxétine, moclobémide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, ciprofloxacine, cimétidine, carbamazépine, oxcarbazépine et chloramphénicol.
  • Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) :
    L'administration de 80 mg d'oméprazole en une prise par jour, soit en même temps que le clopidogrel, soit à 12 heures d'intervalle, a diminué l'exposition au métabolite actif de 45 % (à la dose de charge) et de 40 % (à la dose d'entretien). L'inhibition de l'agrégation plaquettaire a également diminué, de 39 % (à la dose de charge) et de 21 % (à la dose d'entretien). Une interaction similaire est attendue avec l'ésoméprazole.
    Des données contradictoires sur les conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique (PK)/pharmacodynamique (PD) en termes de survenue d'événements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées dans des études observationnelles et cliniques. Par mesure de précaution, l'association d'oméprazole ou d'ésoméprazole doit être déconseillée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Il n'existe pas de donnée concluante sur une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et les autres IPP.
    Une diminution moins prononcée de l'exposition au métabolite actif a été observée avec le pantoprazole ou le lansoprazole.
    Les concentrations plasmatiques du métabolite actif ont diminué de 20 % (à la dose de charge) et de 14 % (à la dose d'entretien) lors de l'association de 80 mg de pantoprazole en une prise par jour. L'inhibition moyenne de l'agrégation plaquettaire a également diminué de 15 % et 11 %, respectivement. Ces résultats indiquent que le pantoprazole peut être associé au clopidogrel.
    Il n'y a pas de preuve montrant que les autres médicaments réduisant l'acidité gastrique tels que les antihistaminiques H2 (à l'exception de la cimétidine qui est un inhibiteur du CYP 2C19) ou les antiacides interfèrent avec l'activité antiplaquettaire du clopidogrel.
  • Autres médicaments : plusieurs autres études cliniques ont été réalisées en vue de déterminer les éventuelles interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques entre le clopidogrel et d'autres médicaments administrés simultanément. Aucune interaction pharmacodynamique notable au plan clinique n'a été constatée lors de l'administration simultanée de clopidogrel et d'aténolol, de nifédipine, ou de ces deux médicaments à la fois. De plus, l'activité pharmacodynamique du clopidogrel n'a pas présenté de modification sensible en cas d'administration simultanée de phénobarbital ou d'estrogènes.
  • L'administration concomitante de clopidogrel n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la digoxine ni ceux de la théophylline. Les antiacides n'ont pas eu d'influence sur l'absorption du clopidogrel.
  • Les données de l'étude CAPRIE montrent que l'association du tolbutamide et de la phénytoïne (qui sont métabolisés par le CYP 2C9) avec le clopidogrel est bien tolérée.
  • En dehors des interactions médicamenteuses spécifiques décrites ci-dessus, aucune autre étude d'interaction entre le clopidogrel et certains médicaments couramment utilisés chez les patients ayant une maladie athérothrombotique n'a été réalisée. Cependant, les patients inclus dans les études cliniques du clopidogrel ont reçu de nombreux médicaments associés incluant des diurétiques, bêtabloquants, IEC, inhibiteurs calciques, hypocholestérolémiants, vasodilatateurs coronariens, antidiabétiques (dont insuline), antiépileptiques et anti-GPIIb/IIIa, sans manifestation notable d'interaction médicamenteuse cliniquement significative.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Dans la mesure où il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation du clopidogrel pendant la grossesse, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser le clopidogrel pendant la grossesse.

Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou foetal, l'accouchement ou le développement postnatal (cf Sécurité préclinique).


Allaitement :

Dans l'espèce humaine, il n'existe pas de données concernant l'excrétion du clopidogrel dans le lait maternel. Les études réalisées chez l'animal ont montré une excrétion du clopidogrel dans le lait maternel. Par mesure de précaution, l'allaitement ne devrait pas être continué en cas de traitement par Plavix.

Fécondité :

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas montré d'altération de la fécondité avec le clopidogrel.



CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Le clopidogrel n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

La tolérance du clopidogrel a été étudiée chez plus de 44 000 patients ayant participé aux études cliniques dont plus de 12 000 ont été traités pendant un an ou plus. Dans le cadre de l'étude CAPRIE, la tolérance du clopidogrel 75 mg/jour s'est montré globalement comparable à celle de l'AAS 325 mg/jour, indépendamment de l'âge, du sexe et de la race. Les effets indésirables notables au plan clinique qui ont été enregistrés au cours des études CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT et ACTIVE-A sont présentés ci-après. En plus de l'expérience au cours des études cliniques, des effets indésirables ont été spontanément rapportés.
Les saignements sont les effets indésirables le plus fréquemment rapportés, tant dans les études cliniques que depuis la mise sur le marché. Ils sont principalement rapportés pendant le premier mois de traitement.
  • Dans CAPRIE, chez les malades traités par clopidogrel ou par AAS, la fréquence globale de saignements a été de 9,3 %. La fréquence des épisodes sévères était similaire pour le clopidogrel et pour l'AAS.
  • Dans CURE, il n'a pas été constaté d'augmentation des saignements majeurs avec l'association clopidogrel + AAS dans les 7 jours suivant un pontage coronarien chez les malades qui avaient arrêté leur traitement plus de 5 jours avant la chirurgie. Chez les malades qui sont restés sous traitement au cours de ces 5 jours, cette fréquence a été de 9,6 % pour le groupe clopidogrel + AAS et de 6,3 % pour le groupe placebo + AAS.
  • Dans CLARITY, une augmentation globale des saignements a été constatée dans le groupe clopidogrel + AAS versus le groupe placebo + AAS. La fréquence des saignements majeurs était similaire entre les deux groupes. Ceci était homogène dans les sous-groupes de patients définis selon les caractéristiques initiales des patients et le type de traitement fibrinolytique ou d'héparine.
  • Dans COMMIT, le taux global des hémorragies majeures non cérébrales et des hémorragies cérébrales était faible et similaire dans les deux groupes.
  • Dans ACTIVE-A, le taux de saignements majeurs a été supérieur dans le groupe clopidogrel + AAS par rapport au groupe placebo +  AAS (6,7 % versus 4,3 %). Les saignements majeurs étaient essentiellement d'origine extracrânienne dans les deux groupes (5,3 % dans le groupe clopidogrel +  AAS versus 3,5 % dans le groupe placebo + AAS), principalement d'origine gastro-intestinale (3,5 % versus 1,8 %). Il y a eu plus de saignements intracrâniens dans le groupe clopidogrel + AAS que dans le groupe placebo + AAS (respectivement 1,4 % versus 0,8 %). Il n'y a eu aucune différence statistiquement significative entre les deux groupes, ni sur les hémorragies à issue fatale (1,1 % dans le groupe clopidogrel + AAS versus 0,7 % dans le groupe placebo + AAS), ni sur les AVC hémorragiques (respectivement 0,8 % versus 0,6 %).
Les effets indésirables survenus soit pendant les études cliniques soit spontanément rapportés, sont présentés ci-dessous. Leur fréquence est définie en utilisant la convention suivante : fréquent (> 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (> 1/1000, < 1/100) ; rare (> 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000).
Pour chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Affections hématologiques et du système lymphatique :
  • Peu fréquent : thrombocytopénie, leucopénie, éosinophilie.
  • Rare : neutropénie, y compris neutropénie sévère.
  • Très rare : purpura thrombopénique thrombotique (PTT) [cf Mises en garde et Précautions d'emploi], aplasie médullaire, pancytopénie, agranulocytose, thrombocytopénie sévère, granulocytopénie, anémie.
Affections du système immunitaire :
  • Très rare : maladie sérique, réactions anaphylactoïdes.
Affections psychiatriques :
  • Très rare : hallucinations, confusion.
Affections du système nerveux  :
  • Peu fréquent : hémorragie intracrânienne (quelques cas dont l'issue a été fatale ont été rapportés), céphalée, paresthésie, étourdissement.
  • Très rare : troubles du goût.
Affections oculaires :
  • Peu fréquent : saignement oculaire (conjonctival, intraoculaire, rétinien).
Affections de l'oreille et du labyrinthe :
  • Rare : vertige.
Affections vasculaires :
  • Fréquent : hématome.
  • Très rare : hémorragie grave, hémorragie d'une plaie opératoire, vascularite, hypotension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
  • Fréquent : épistaxis.
  • Très rare : saignement des voies respiratoires (hémoptysie, hémorragie pulmonaire), bronchospasme, pneumopathie interstitielle.
Affections gastro-intestinales :
  • Fréquent : hémorragie gastro-intestinale, diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie.
  • Peu fréquent : ulcère gastrique et ulcère duodénal, gastrite, vomissement, nausée, constipation, flatulence.
  • Rare : hémorragie rétropéritonéale.
  • Très rare : hémorragie gastro-intestinale et rétropéritonéale à issue fatale, pancréatite, colite (dont colite ulcéreuse et colite lymphocytaire), stomatite.
Affections hépatobiliaires :
  • Très rare : insuffisance hépatique aiguë, hépatite, anomalie des tests de la fonction hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
  • Fréquent : contusion.
  • Peu fréquent : rash, prurit, saignement cutané (purpura).
  • Très rare : éruption bulleuse (syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe), angioedème, rash érythémateux, urticaire, eczéma, lichen plan.
Affections musculosquelettiques, systémiques et osseuses :
  • Très rare : saignement musculoarticulaire (hémarthrose), arthrite, arthralgie, myalgie.
Affections du rein et des voies urinaires :
  • Peu fréquent : hématurie.
  • Très rare : glomérulonéphrite, élévation de la créatininémie.
Troubles généraux et anomalies liées à l'administration :
  • Fréquent : saignement au point d'injection.
  • Très rare : fièvre.
Investigations (examens biologiques) :
  • Peu fréquent : allongement du temps de saignement, diminution du nombre de neutrophiles, diminution du nombre des plaquettes.

SURDOSAGE

Le surdosage peut conduire à un allongement du temps de saignement et à des complications hémorragiques. L'instauration d'un traitement approprié doit être envisagée en cas de saignement.
Il n'existe aucun antidote connu à l'activité pharmacologique du clopidogrel. Si une correction rapide d'un temps de saignement prolongé est nécessaire, une transfusion plaquettaire peut corriger les effets du clopidogrel.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire à l'exclusion de l'héparine (code ATC : B01AC04).

Le clopidogrel est une prodrogue dont l'un des métabolites est un inhibiteur de l'agrégation plaquettaire. Le clopidogrel doit être métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 pour que soit synthétisé son métabolite actif qui inhibe l'agrégation plaquettaire. Le métabolite actif du clopidogrel inhibe de façon sélective la fixation de l'adénosine diphosphate (ADP) à son récepteur plaquettaire P2Y12, et donc l'activation du complexe GPIIb/IIIa provoquée par l'ADP, de sorte que l'agrégation plaquettaire est inhibée. Suite à cette fixation irréversible, le fonctionnement des plaquettes est modifié pour le reste de leur durée de vie (environ 7 à 10 jours) et la restauration d'une fonction plaquettaire normale correspond à la période de renouvellement des plaquettes. L'agrégation plaquettaire provoquée par d'autres agonistes de l'ADP est également inhibée par la neutralisation de l'amplification de l'activation plaquettaire par l'ADP libéré.

Le métabolite actif étant synthétisé par les enzymes du cytochrome P450, dont certaines sont polymorphes ou inhibées par d'autres médicaments, tous les patients n'auront pas une inhibition plaquettaire adaptée.

L'administration répétée de 75 mg/jour s'est traduite par une inhibition importante de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP à partir du 1er jour de traitement ; cette inhibition augmente progressivement pour atteindre un plateau d'équilibre entre le 3e et le 7e jour. A l'état d'équilibre, la dose quotidienne de 75 mg/jour a permis d'obtenir un taux moyen d'inhibition de 40 à 60 %. L'agrégation plaquettaire et le temps de saignement sont revenus progressivement à leurs valeurs initiales, généralement dans les 5 jours après l'arrêt du traitement.

La tolérance et l'efficacité du clopidogrel ont été évaluées au cours de cinq études menées en double aveugle chez plus de 88 000 patients : l'étude CAPRIE qui a comparé le clopidogrel à l'AAS et les études CURE, CLARITY, COMMIT et ACTIVE-A qui ont comparé le clopidogrel à un placebo, les 2 médicaments étant administrés en association à l'AAS et à d'autres traitements conventionnels.

Infarctus du myocarde (IDM) récent, accident vasculaire cérébral récent ou artériopathie oblitérante des membres inférieurs établie :
L'étude CAPRIE a inclus 19 185 malades ayant une localisation d'athérothrombose qui s'est manifestée par un infarctus du myocarde récent (< 35 jours), un accident vasculaire cérébral ischémique récent (entre 7 jours et 6 mois) ou une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) établie. Les malades ont été répartis de façon aléatoire dans les deux groupes de traitement : clopidogrel à raison de 75 mg/jour ou AAS à raison de 325 mg/jour et ils ont été suivis pendant 1 à 3 ans. Dans le sous-groupe des malades inclus pour infarctus du myocarde, la plupart ont reçu de l'AAS pendant les tout premiers jours suivant la phase aiguë d'infarctus du myocarde.
Le clopidogrel a réduit de façon significative la fréquence de survenue de nouveaux accidents ischémiques (critère d'évaluation combinant l'infarctus du myocarde, l'accident vasculaire cérébral ischémique et le décès d'origine vasculaire) par rapport à l'AAS. Dans l'analyse en intention de traiter, 939 événements ont été observés dans le groupe sous clopidogrel et 1020 événements dans le groupe sous AAS : réduction du risque relatif (RRR) = 8,7 % ; 95 %, IC : 0,2 à 16,4 ; p = 0,045. Ceci permet, par rapport à l'AAS, d'éviter chez 10 patients supplémentaires (IC : 0 à 20), sur 1000 traités pendant 2 ans, la survenue d'un nouvel événement ischémique. L'analyse de la mortalité totale (critère secondaire) ne montre aucune différence significative entre le clopidogrel (5,8 %) et l'AAS (6,0 %).
Dans une analyse en sous-groupe par événement qualifiant (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique, artériopathie oblitérante des membres inférieurs), le bénéfice est apparu plus important (atteignant une significativité statistique de p = 0,003) chez les malades inclus pour une artériopathie oblitérante des membres inférieurs, plus particulièrement chez ceux qui avaient aussi un antécédent d'infarctus du myocarde (RRR = 23,7 % ; IC : 8,9 à 36,2) et plus faible (non significativement différent de l'AAS) chez les malades inclus pour accident vasculaire cérébral (RRR = 7,3 % ; IC : - 5,7 à 18,7 [p = 0,258]). Chez les malades qui ont été inclus dans l'étude avec comme seul critère un infarctus du myocarde récent, le résultat sous clopidogrel était numériquement inférieur, mais non statistiquement différent de celui sous AAS (RRR = - 4,0 % ; IC : - 22,5 à 11,7 [p = 0,639]). De plus, une analyse en sous-groupe par âge a suggéré que le bénéfice du clopidogrel chez les malades de plus de 75 ans était inférieur à celui observé chez les malades âgés de 75 ans ou moins.
Puisque l'étude CAPRIE n'a pas été conçue pour avoir la puissance statistique nécessaire pour évaluer l'efficacité dans chacun des sous-groupes, il n'est pas évident que les différences observées dans la réduction du risque relatif en fonction de l'événement qualifiant soient réelles ou le résultat du hasard.
Syndrome coronaire aigu :
L'étude CURE a inclus 12 562 patients ayant un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q) et se présentant dans les 24 heures suivant le début du plus récent épisode d'angor ou de symptômes en rapport avec une ischémie. Les patients devaient avoir des modifications ECG compatibles avec un nouvel épisode ischémique ou des enzymes cardiaques élevées, ou des troponines I ou T supérieures à au moins deux fois la limite supérieure de la normale. Les malades ont reçu, de façon aléatoire, du clopidogrel (dose de charge de 300 mg, suivie de 75 mg/jour, N = 6259) ou du placebo (N = 6303), les deux groupes recevant en association de l'AAS (75 à 325 mg/jour) et d'autres traitements standards. Les patients ont été traités pendant une durée allant jusqu'à un an. Dans CURE, 823 patients (6,6 %) ont été traités de façon concomitante par des anti-GPIIb/IIIa. Un traitement par héparine a été administré chez plus de 90 % des patients et le risque relatif de saignement entre le clopidogrel et le placebo n'a pas été significativement influencé par le traitement concomitant par héparine.
Le nombre de patients présentant un des composants du critère de jugement principal (décès cardiovasculaire [CV], infarctus du myocarde [IDM] ou accident vasculaire cérébral) a été de 582 (9,3 %) dans le groupe traité par clopidogrel et de 719 (11,4 %) dans le groupe traité par le placebo, correspondant à une réduction du risque relatif (RRR) de 20 % (IC à 95 % : 10 à 28 % ; p = 0,00009) en faveur du groupe traité par clopidogrel (RRR de 17 % chez les patients traités de façon conservatrice, de 29 % lorsqu'ils bénéficiaient d'une angioplastie coronaire avec ou sans pose de stent et de 10 % lorsqu'ils bénéficiaient d'un pontage coronarien). De nouveaux événements cardiovasculaires (critère principal) ont été évités avec une réduction du risque relatif de 22 % (IC : 8,6 à 33,4), 32 % (IC : 12,8 à 46,4), 4 % (IC : - 26,9 à 26,7), 6 % (IC : - 33,5 à 34,3) et 14 % (IC : - 31,6 à 44,2) durant les intervalles respectifs suivants : 0-1 mois, 1-3 mois, 3-6 mois, 6-9 mois et 9-12 mois. Ainsi, au-delà de 3 mois de traitement, le bénéfice observé dans le groupe clopidogrel + AAS n'a pas augmenté alors que le risque hémorragique persistait (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
L'utilisation du clopidogrel dans CURE a été associé à une diminution du recours au traitement thrombolytique (RRR = 43,3 % ; IC : 24,3 à 57,5 %) et aux anti-GPIIb/IIIa (RRR = 18,2 % ; IC : 6,5 à 28,3 %).
Le nombre de patients présentant un des composants du co-critère de jugement principal (décès CV, IDM, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire) a été de 1035 (16,5 %) dans le groupe traité par le clopidogrel et de 1187 (18,8 %) dans le groupe traité par le placebo, correspondant à une réduction du risque relatif de 14 % (IC à 95 % : 6 à 21 % ; p = 0,0005) en faveur du groupe traité par le clopidogrel. Ce bénéfice était surtout lié à la réduction statistiquement significative de l'incidence des infarctus du myocarde : 287 (4,6 %) dans le groupe traité par le clopidogrel et 363 (5,8 %) dans le groupe placebo. Il n'a pas été observé d'effet sur la fréquence des réhospitalisations pour angor instable.
Les résultats obtenus sur des populations de patients présentant des caractéristiques différentes (tel que angor instable ou IDM sans onde Q, niveau de risque faible à élevé, diabète, nécessité d'une revascularisation, âge, sexe, etc.) ont été cohérents avec les résultats de l'analyse principale. En particulier, dans une analyse post hoc portant sur 2172 patients (soit 17 % de la population totale de l'étude CURE) ayant bénéficié d'une pose de stent (Stent-CURE), les données ont montré une réduction significative du risque relatif de 26,2 % en faveur du clopidogrel comparé au placebo sur le critère de jugement principal (décès CV, IDM, accident vasculaire cérébral), ainsi qu'une réduction significative du risque relatif de 23,9 % sur le co-critère de jugement principal (décès CV, IDM, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire). Par ailleurs, le profil de tolérance du clopidogrel dans ce sous-groupe de patients n'a pas soulevé de problème particulier. Ainsi, les résultats de ce sous-groupe sont cohérents avec les résultats de l'ensemble de l'étude.
Le bénéfice observé avec le clopidogrel a été indépendant des autres traitements à visée cardiovasculaire administrés en phase aiguë ou au long cours (tels que héparine/HBPM, anti-GPIIb/IIIa, hypolipémiants, bêtabloquants, IEC). L'efficacité du clopidogrel a été observée indépendamment de la dose d'aspirine (75 à 325 mg/jour).
Chez les patients ayant un IDM aigu avec sus-décalage du segment ST, la tolérance et l'efficacité du clopidogrel ont été évaluées dans 2 études randomisées en double aveugle, contrôlées versus placebo : CLARITY et COMMIT.
L'étude CLARITY a inclus 3491 patients se présentant dans les 12 premières heures d'un IDM avec sus-décalage du segment ST et pour lesquels un traitement thrombolytique était programmé. Les patients ont reçu du clopidogrel (dose de charge de 300 mg puis 75 mg/jour, n = 1752) ou un placebo (n = 1739), en association pour les 2 groupes à l'AAS (150 à 325 mg en dose de charge puis 75 à 162 mg/jour), à un agent fibrinolytique et, si indiqué, une héparine. Les patients ont été suivis pendant 30 jours. Le critère principal d'évaluation était défini par la survenue du critère combiné associant l'occlusion de l'artère responsable de l'infarctus vue à la coronarographie réalisée avant la sortie de l'hôpital, le décès ou la récidive d'un IDM avant la coronarographie. Pour les patients n'ayant pas eu de coronarographie, le critère principal d'évaluation était le décès ou une récidive d'IDM avant le 8e jour ou avant la sortie de l'hôpital. Dans la population de l'étude, 19,7 % des patients inclus étaient des femmes et 29,2 % des patients avaient 65 ans ou plus. Au total, 99,7 % des patients ont reçu des fibrinolytiques (spécifiques de la fibrine : 68,7 %, non spécifiques de la fibrine : 31,1 %), 89,5 % une héparine, 78,7 % des bêtabloquants, 54,7 % des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et 63 % des statines.
15 % des patients du groupe clopidogrel et 21,7 % du groupe placebo ont présenté un événement du critère principal, ce qui représente une réduction du risque absolu de 6,7 % et une réduction des odds de 36 % en faveur du clopidogrel (IC 95 % : 24 à 47 % ; p < 0,001), essentiellement due à une diminution du taux d'occlusion de l'artère responsable de l'infarctus. Ce bénéfice était homogène dans les sous-groupes préspécifiés incluant l'âge et le sexe des patients, la localisation de l'infarctus et le type de fibrinolytique ou d'héparine utilisé.
L'étude COMMIT a été menée selon un plan factoriel 2 x 2 et a inclus 45 852 patients présentant une suspicion d'IDM, dans les 24 heures après le début des symptômes associés à des anomalies à l'ECG (sus-décalage du segment ST, sous-décalage du segment ST ou bloc de branche gauche). Les patients ont reçu du clopidogrel (75 mg/jour, n = 22 961) ou un placebo (n = 22 891) en association à l'AAS (162 mg/jour) pendant 28 jours ou jusqu'à la sortie de l'hôpital. Les 2 critères principaux d'évaluation étaient les décès de toutes causes et la 1re survenue d'un événement du critère combiné associant récidive d'infarctus, accident vasculaire cérébral ou décès. Dans la population de l'étude 27,8 % des patients inclus étaient des femmes, 58,4 % des patients avaient 60 ans ou plus (26 % avaient 70 ans ou plus) et 54,5 % des patients ont reçu un traitement fibrinolytique.
Le clopidogrel a réduit significativement le risque relatif de décès toutes causes de 7 % (p = 0,029) et le risque relatif du critère combiné associant récidive d'infarctus, accident vasculaire cérébral ou décès de 9 % (p = 0,002), ce qui représente une réduction du risque absolu de 0,5 % et 0,9 % respectivement. Ce bénéfice était homogène quel que soit l'âge, le sexe et la présence ou non d'un traitement fibrinolytique et ce bénéfice a été observé dès les premières 24 heures.
Fibrillation auriculaire :
Les études ACTIVE-W et ACTIVE-A, qui sont des études indépendantes du programme global ACTIVE, ont inclus des patients souffrant de fibrillation auriculaire (FA) et qui présentaient au moins un facteur de risque d'événements vasculaires. Selon les critères d'inclusion, les médecins ont inclus des patients dans l'étude ACTIVE-W s'ils étaient candidats à un traitement par antivitamine K (AVK), tels que la warfarine. Les patients étaient inclus dans l'étude ACTIVE-A s'ils n'étaient pas candidats à un traitement par AVK, en raison soit de leur incapacité à suivre le traitement, soit de leur réticence à un traitement par AVK.
L'étude ACTIVE-W a démontré qu'un traitement par AVK est plus efficace que l'association clopidogrel + AAS.
L'étude ACTIVE-A (n = 7554) est une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, qui a comparé l'association de clopidogrel 75 mg/jour et d'AAS (n = 3772) à l'association placebo et AAS (n = 3782). La posologie recommandée d'AAS était de 75 à 100 mg/jour. Les patients étaient traités pour une durée allant jusqu'à 5 ans.
Les patients randomisés dans le programme ACTIVE présentaient une FA documentée, c'est-à-dire soit une FA permanente, soit au moins 2 épisodes de FA intermittente dans les 6 derniers mois, et avaient au moins un des facteurs de risque suivants : âge >= 75 ans ; âge compris entre 55 et 74 ans associé soit à un diabète de type 2 nécessitant un traitement médicamenteux, soit à un antécédent d'IDM documenté, soit à une maladie coronaire documentée ; hypertension artérielle traitée ; antécédent d'AVC, d'accident ischémique transitoire (AIT) ou d'embolie systémique en dehors du SNC ; dysfonction ventriculaire gauche avec une FEVG < 45 % ; maladie vasculaire périphérique documentée. Le score de CHADS2 moyen était de 2,0 (échelle de 0 à 6).
Les principaux critères d'exclusion étaient : ulcère gastroduodénal documenté dans les 6 derniers mois ; antécédent d'hémorragie intracrânienne ; thrombocytopénie importante (plaquettes < 50 × 109/l) ; nécessité d'un traitement par clopidogrel ou par anticoagulant oral (ACO) ; intolérance à l'une des deux substances.
73 % des patients inclus dans l'étude ACTIVE-A ne pouvaient être traités par AVK selon l'évaluation du médecin, en raison d'une incapacité du patient de respecter les contraintes liées au suivi de l'INR (International Normalised Ratio), d'une prédisposition aux chutes ou aux traumatismes crâniens, ou d'un risque particulier de saignement ; pour 26 % des patients, la décision du médecin était basée sur la réticence du patient à suivre un traitement par AVK.
41,8 % des patients étaient des femmes. L'âge moyen était 71 ans, 41,6 % des patients avaient 75 ans ou plus. 23,0 % des patients ont été traités par des antiarythmiques, 52,1 % par des bêtabloquants, 54,6 % par des IEC et 25,4 % par des statines.
832 patients (22,1 %) ont présenté un des composants du critère principal d'efficacité (AVC, IDM, embolie systémique en dehors du SNC ou décès d'origine vasculaire) dans le groupe clopidogrel + AAS versus 924 patients (24,4 %) dans le groupe placebo + AAS (soit une réduction du risque relatif de 11,1 % ; IC 95 % : 2,4 % - 19,1 % ; p = 0,013). Cette différence est principalement due à une diminution importante du nombre d'AVC. 296 patients (7,8 %) dans le groupe clopidogrel + AAS ont présenté un AVC versus 408 patients (10,8 %) dans le groupe placebo + AAS (soit une réduction du risque relatif de 28,4 % ; IC 95 % : 16,8 % - 38,3 % ; p = 0,00001).
L'Agence européenne du médicament a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Plavix dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la prévention des événements thromboemboliques (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :
Le clopidogrel est rapidement absorbé après administration orale d'une dose unique ou de doses répétées de 75 mg/jour. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de clopidogrel inchangé (environ 2,2 à 2,5 ng/ml après administration orale d'une dose unique de 75 mg) sont obtenues environ 45 minutes après l'administration. Les données d'élimination urinaire des métabolites de clopidogrel indiquent que le taux d'absorption est au moins égal à 50 %.
Distribution :
In vitro, le clopidogrel et son principal métabolite circulant se lient de façon réversible aux protéines plasmatiques humaines (taux de liaison respectifs de 98 % et de 94 %). Cette liaison aux protéines n'est pas saturable in vitro sur une large gamme de concentrations.
Métabolisme :
Le clopidogrel subit une biotransformation importante au niveau hépatique
In vitro et in vivo, le clopidogrel est métabolisé selon 2 principales voies métaboliques : la première par le biais des estérases, conduisant à une hydrolyse en dérivé acide carboxylique inactif (correspondant à 85 % des métabolites circulants), et la deuxième par le biais des cytochromes P450. Le clopidogrel est d'abord transformé en métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel. La deuxième étape est une transformation de ce métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel en métabolite actif, un dérivé thiol du clopidogrel. In vitro, cette voie métabolique passe par les CYP 3A4, CYP 2C19, CYP 1A2 et CYP 2B6. Le métabolite actif thiol, qui a été isolé in vitro, se fixe rapidement et de façon irréversible aux récepteurs plaquettaires, inhibant ainsi l'agrégation plaquettaire.
La Cmax du métabolite actif est multipliée par 2 après une dose de charge unique de 300 mg de clopidogrel versus après 4 jours de traitement à une dose d'entretien de 75 mg/jour. La Cmax est observée environ 30 à 60 minutes après la prise.
Élimination :
Après l'administration par voie orale d'une dose de clopidogrel marqué au 14C chez l'homme, 50 % environ de la dose sont éliminés dans les urines et 46 % environ dans les selles au cours des 120 heures qui suivent l'administration. Après l'administration par voie orale d'une dose unique de 75 mg de clopidogrel, la demi-vie d'élimination du clopidogrel est de 6 heures environ. La demi-vie d'élimination du principal métabolite circulant (inactif) a été de 8 heures tant après administration d'une dose unique qu'après administration réitérée.
Pharmacogénétique :
Le CYP 2C19 est impliqué dans la synthèse à la fois du métabolite actif et du métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel. Selon des études d'agrégation plaquettaire réalisées ex vivo, les propriétés pharmacocinétiques et antiagrégantes du métabolite actif du clopidogrel diffèrent selon le génotype du CYP 2C19.
L'allèle CYP 2C19*1 correspond à un métabolisme fonctionnel complet tandis que les allèles CYP 2C19*2 et CYP 2C19*3 ne sont pas fonctionnels. Les allèles CYP 2C19*2 et CYP 2C19*3 représentent la majorité des allèles à fonction réduite chez les métaboliseurs lents caucasiens (85 %) et asiatiques (99 %). Les autres allèles associés à une absence de métabolisme ou à un métabolisme réduit sont moins fréquents et sont notamment les CYP 2C19*4, *5, *6, *7 et *8. Un patient métaboliseur lent possède 2 allèles non fonctionnels, tels que définis ci-dessus. Les fréquences publiées des génotypes du CYP 2C19 associés à une faible métabolisation sont d'environ 2 % chez les Caucasiens, 4 % chez les Noirs et 14 % chez les Chinois. Il existe des tests permettant d'identifier le génotype du CYP 2C19 des patients.
Une étude en cross-over, menée chez 40 sujets sains, 10 dans chacun des 4 groupes de métaboliseurs du CYP 2C19 (ultrarapides, rapides, intermédiaires et lents), a évalué les paramètres pharmacocinétiques et les réponses antiagrégantes après administration soit de 300 mg, suivis de 75 mg/jour, soit de 600 mg, suivis de 150 mg/jour, chaque groupe étant traité pendant une durée de 5 jours (concentration à l'équilibre). Aucune différence importante ni dans l'exposition au métabolite actif, ni dans l'inhibition moyenne de l'agrégation plaquettaire (IAP) n'a été observée entre les métaboliseurs ultrarapides, rapides et intermédiaires. Chez les métaboliseurs lents, l'exposition au métabolite actif a diminué de 63 à 71 % par rapport aux métaboliseurs rapides. Après administration de la posologie à 300 mg/75 mg, les réponses antiagrégantes ont diminué chez les métaboliseurs lents, avec une IAP moyenne (avec 5 µM d'ADP) de 24 % (à 24 heures) et de 37 % (à J5). L'IAP chez les métaboliseurs rapides est de 39 % (à 24 heures) et de 58 % (à J5), celle chez les métaboliseurs intermédiaires étant de 37 % (à 24 heures) et de 60 % (à J5). Chez les métaboliseurs lents ayant reçu la posologie à 600 mg/150 mg, l'exposition au métabolite actif était supérieure par rapport à ceux ayant reçu la posologie à 300 mg/75 mg. De plus, l'IAP était de 32 % (à 24 heures) et de 61 % (à J5), soit supérieure à l'IAP chez les métaboliseurs lents ayant reçu la posologie 300 mg/75 mg, et était similaire à l'IAP des autres groupes de métaboliseurs du CYP 2C19 ayant reçu la posologie 300 mg/75 mg. La posologie optimale pour cette population n'a pas été établie dans des essais cliniques.
Dans une méta-analyse de 6 études incluant 335 sujets traités par clopidogrel à la concentration d'équilibre, l'exposition au métabolite actif a diminué de 28 % chez les métaboliseurs intermédiaires et de 72 % chez les métaboliseurs lents, tandis que l'IAP (avec 5 µM d'ADP) a diminué de 5,9 % et de 21,4 % respectivement, par rapport aux métaboliseurs rapides. Les résultats de cette méta-analyse sont cohérents avec ceux de l'étude présentée ci-dessus.
L'influence du génotype du CYP 2C19 sur les événements cliniques chez les patients traités par clopidogrel n'a pas été évaluée dans des essais prospectifs, randomisés, contrôlés. Cependant, plusieurs analyses rétrospectives ont évalué les effets chez les patients traités par clopidogrel en fonction du génotype : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) et ACTIVE-A (n = 601), ainsi que plusieurs études de cohorte publiées.
Dans TRITON-TIMI 38 et dans trois des études de cohorte (Collet, Sibbing, Giusti), les patients métaboliseurs intermédiaires et lents, rassemblés dans un même groupe, ont présenté un taux d'événements cardiovasculaires (décès, infarctus du myocarde et AVC) ou de thrombose de stent supérieur aux métaboliseurs rapides.
Dans CHARISMA et dans l'une des études de cohorte (Simon), l'augmentation du taux d'événements n'a été observée que chez les métaboliseurs lents, par rapport aux métaboliseurs rapides.
Dans CURE, CLARITY, ACTIVE-A et dans 1 des études de cohorte (Trenk), aucune augmentation du taux d'événements n'a été observée en fonction du type de métabolisation.
Aucune de ces études n'a inclus suffisamment de patients pour permettre de détecter des différences sur les événements cliniques chez les métaboliseurs lents.
Populations particulières :
Les propriétés pharmacocinétiques du métabolite actif du clopidogrel ne sont pas connues chez ces populations particulières.
  • Chez l'insuffisant rénal : Après une administration réitérée de 75 mg/jour, chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine entre 5 et 15 ml/min), l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP a été plus faible (25 %) que celle observée chez les sujets sains, cependant, l'allongement du temps de saignement a été similaire à l'allongement constaté chez les sujets sains ayant reçu 75 mg de clopidogrel par jour. De plus, la tolérance clinique a été bonne chez tous les patients.
  • Chez l'insuffisant hépatique : Après l'administration de doses répétées de 75 mg/jour de clopidogrel pendant 10 jours chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP a été similaire à celle observée chez les sujets sains. L'allongement du temps de saignement moyen a également été similaire dans les 2 groupes.
  • Race : La prévalence des différents allèles du CYP 2C19 à l'origine d'un métabolisme intermédiaire et faible varie en fonction de la race (cf Pharmacogénétique). Les données de la littérature permettant d'évaluer les conséquences cliniques en fonction du génotype du CYP 2C19 dans la population asiatique sont limitées.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les effets le plus fréquemment observés lors des essais non cliniques réalisés chez le rat et le babouin ont été des modifications hépatiques. Celles-ci se sont produites à des doses représentant une exposition au moins 25 fois supérieure à celle observée chez l'homme recevant une dose thérapeutique de 75 mg/jour et ont été la conséquence de l'effet sur les enzymes du métabolisme hépatique. Aucun effet sur les enzymes du métabolisme hépatique n'a été observé chez l'homme recevant du clopidogrel à la dose thérapeutique.

A des doses très importantes, une mauvaise tolérance gastrique du clopidogrel (gastrites, érosions gastriques et/ou vomissements) a aussi été rapportée chez le rat et le babouin.

Aucun effet cancérigène n'a été relevé lors de l'administration du clopidogrel à des souris pendant 78 semaines et à des rats pendant 104 semaines à des doses allant jusqu'à 77 mg/kg/jour (représentant au moins 25 fois l'exposition chez un être humain recevant une dose thérapeutique de 75 mg/jour).

Le clopidogrel a été testé dans des études de génotoxicité in vitro et in vivo et n'a pas montré d'activité génotoxique.

Le clopidogrel n'a exercé aucune incidence sur la fertilité des rats mâles et femelles et n'a présenté de tératogénicité ni chez le rat ni chez le lapin. Administré à des rats en période de lactation, le clopidogrel a été responsable d'un léger retard dans le développement de la progéniture. Des études de pharmacocinétique spécifique réalisées avec du clopidogrel radiomarqué ont montré que la molécule mère ou ses métabolites étaient excrétés dans le lait. En conséquence, un effet direct (légère toxicité) ou indirect (goût peu agréable) ne peut être exclu.


CONDITIONS DE CONSERVATION

Comprimé à 75 mg :
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
AMMEU/1/98/069/009 ; CIP 3400957301927 (RCP rév 13.01.2011) 30 cp à 300 mg.
EU/1/98/069/005a ; CIP 3400938022209 (RCP rév 13.01.2011) 30 cp à 75 mg.
EU/1/98/069/002a ; CIP 3400934794636 (RCP rév 13.01.2011) 50 cp à 75 mg.
  
Prix :49.08 euros (30 cp à 75 mg).
Cp à 75 mg : Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Non remboursable à la date du 09/02/11 dans l'indication « Prévention des événements athérothrombotiques et thromboemboliques dans la fibrillation auriculaire ».
Modèle hospitalier : Collect.
Cp à 300 mg : Collect.

Titulaire de l'AMM : Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC.


BRISTOL-MYERS SQUIBB
3, rue Joseph-Monier. BP 325
92506 Rueil-Malmaison cdx
Tél : 01 58 83 60 00. Fax : 01 58 83 60 01
Info médic et pharmacovigilance :
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