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REFACTO® AF

moroctocog alfa

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre (agglomérat blanc à presque blanc) et solvant (limpide et incolore) pour solution injectable à 250 UI, 500 UI, 1000 UI et 2000 UI : Flacon de 10 ml de poudre lyophilisée avec seringue préremplie contenant 4 ml de solvant + dispositif de reconstitution (adaptateur pour flacon stérile, nécessaire stérile de perfusion, tampons d'alcool, pansement et compresse), boîtes unitaires.

COMPOSITION

Poudre :	p flacon
Moroctocog alfa^* (DCI) facteur VIII de coagulation recombinant	250 UI^**
ou	500 UI^**
ou	1000 UI^**
ou	2000 UI^**

Excipients (communs) : saccharose, chlorure de calcium dihydraté, L-histidine, polysorbate 80, chlorure de sodium.

Solvant : chlorure de sodium, eau ppi.

Après reconstitution, chaque ml de solution contient approximativement 62,5 UI/ml (250 UI) ou 125 UI/ml (500 UI) ou 250 UI/ml (1000 UI) ou 500 UI/ml (2000 UI) de moroctocog alfa.

Teneur en sodium (après reconstitution) : 1,23 mmol (29 mg)/flacon.

L'activité spécifique de ReFacto AF est de 7600 à 13 800 UI/mg de protéine.

Le procédé de fabrication de ReFacto AF a été modifié afin d'éliminer toutes les protéines exogènes d'origine humaine ou animale du procédé de culture cellulaire, de la purification, ou de la formulation finale, et à cette occasion le nom de marque a été changé en ReFacto AF.

^* Le facteur VIII de coagulation humain est produit par la technique de l'ADN recombinant sur cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO). Le moroctocog alfa est une glycoprotéine formée de 1438 acides aminés avec une séquence comparable à la forme 90 + 80 kDa du facteur VIII (c'est à dire sans le domaine B) et des modifications post-traductionnelles similaires à celles de la molécule d'origine plasmatique.

^** le titre exprimé en unités internationales (UI) est déterminé par la méthode chromogénique de la pharmacopée européenne.

INDICATIONS

Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII).
ReFacto AF peut être utilisé chez l'adulte et chez l'enfant de tout âge, y compris chez le nouveau-né.
ReFacto AF ne contient pas de facteur von Willebrand et n'est donc pas indiqué chez les sujets atteints de la maladie de von Willebrand.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un médecin spécialisé dans le traitement de l'hémophilie A.
Posologie :

Le titre étiqueté de ReFacto AF est déterminé par dosage chromogénique (pharmacopée européenne), avec un standard de titration calibré vis-à-vis du standard international de l'OMS par dosage chromogénique. L'utilisation de la méthode chromogénique de la pharmacopée européenne est fortement recommandée quand un suivi de l'activité FVIII des patients est effectué au cours du traitement par Refacto AF. Le dosage chromogénique donne des résultats supérieurs à ceux obtenus avec le dosage chronométrique en un temps. Généralement, les résultats du dosage chronométrique en un temps sont inférieurs de 20 à 50 % à ceux du dosage chromogénique. Le standard ReFacto AF peut être utilisé pour corriger cette différence (cf Pharmacocinétique).

Un autre moroctocog alfa approuvé en dehors de l'Europe a un titre différent déterminé avec un standard de titration calibré vis-à-vis du standard international de l'OMS par dosage chronométrique en un temps : le nom de marque de ce produit est Xyntha. En raison de la différence de méthode utilisée pour déterminer le titre de Xyntha et de ReFacto AF, 1 UI de Xyntha (calibration par dosage chronométrique en un temps) correspond approximativement à 1,38 UI de ReFacto AF (calibration par dosage chromogénique). Si ReFacto AF est prescrit chez un patient habituellement traité par Xyntha, le médecin traitant peut envisager un ajustement de la posologie sur la base des valeurs de récupération du facteur VIII.

Il est conseillé aux patients atteints d'hémophilie A partant en voyage d'emporter une quantité suffisante de facteur VIII correspondant à leur traitement actuel. Il doit être conseillé aux patients de consulter leur médecin traitant avant de voyager.

La posologie et la durée de la thérapie de substitution dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'intensité de l'hémorragie, ainsi que de l'état clinique du patient.

Les doses à administrer doivent être ajustées en fonction de la réponse clinique du patient. Des doses supérieures ou un traitement spécifique approprié peuvent être nécessaires en présence d'un inhibiteur.

Le nombre d'unités de facteur VIII administré s'exprime en unités internationales (UI) par rapport à l'actuel standard OMS pour les facteurs VIII. L'activité facteur VIII plasmatique s'exprime soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal) soit en unités internationales (par rapport à un standard international pour le facteur VIII dans le plasma).

Une unité internationale (UI) d'activité facteur VIII est équivalente à la quantité de facteur VIII contenue dans 1 ml de plasma humain normal. L'estimation de la dose nécessaire de facteur VIII repose sur l'observation empirique selon laquelle 1 unité internationale (UI) de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité plasmatique en facteur VIII de 2 UI/dl. La dose nécessaire est calculée selon la formule suivante :

Nombre total d'UI à administrer = poids corporel (en kg) × augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (% ou UI/dl)× 0,5 (UI/kg par UI/dl), où 0,5 UI/kg par UI/dl correspond à l'inverse de la récupération moyenne généralement observée après perfusions de facteur VIII.

La quantité à administrer et la fréquence d'administration doivent toujours être orientées par l'efficacité clinique dans chaque cas individuel.

Dans le cas des situations hémorragiques suivantes, l'activité du facteur VIII ne doit pas diminuer en dessous des niveaux plasmatiques indiqués (en % par rapport à la normale ou en UI/dl) pendant la période correspondante.

Le tableau suivant peut servir de guide pour les posologies à administrer lors des épisodes hémorragiques et de la chirurgie :

Degré d'hémorragie Type de chirurgie	Activité facteur VIII à atteindre (% ou UI/dl)	Fréquence des doses (h) Durée du traitement (j)
Hémorragies :
Hémarthroses précoces et hémorragies musculaires ou saignements buccaux	20 à 40	Répéter toutes les 12 à 24 h au moins 1 jour, jusqu'à ce que l'épisode de saignement comme indiqué par la douleur soit résolu ou la cicatrisation achevée
Hémarthroses et hémorragies musculaires plus étendues ou hématomes	30 à 60	Répéter l'injection toutes les 12 à 24 h pendant 3 - 4 jours ou plus, jusqu'à ce que la douleur et l'invalidité aiguë soient résolues
Hémorragies menaçant le pronostic vital	60 à 100	Répéter les injections toutes les 8 à 24 h jusqu'à ce que la menace soit écartée
Chirurgie :
Mineure, y compris les extractions dentaires	30 à 60	Toutes les 24 h, au moins 1 jour, jusqu'à ce que la cicatrisation soit achevée
Majeure	80 à 100 (pré et postopératoire)	Répéter l'injection toutes les 8 à 24 h jusqu'à cicatrisation adéquate puis administrer le traitement pour au moins 7 jours supplémentaires afin de maintenir une activité facteur VIII de 30 à 60 % (UI/dl)

Au cours du traitement, un dosage approprié du taux de facteur VIII est conseillé pour choisir la dose à administrer et la fréquence des injections. Dans le cas particulier des interventions chirurgicales majeures, la surveillance précise du traitement de substitution par l'étude de la coagulation (activité facteur VIII plasmatique) est indispensable. La réponse des patients au facteur VIII peut varier individuellement, en termes de récupération in vivo et de demi-vie.

Pour la prophylaxie à long terme contre les épisodes hémorragiques chez des patients atteints d'hémophilie A sévère, les doses usuelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids corporel, à intervalle de 2 à 3 jours. Dans certains cas, et particulièrement chez les jeunes patients, il peut être nécessaire d'administrer le produit à des intervalles plus courts ou d'augmenter les doses.

L'apparition d'un inhibiteur du facteur VIII doit être surveillée chez les patients utilisant un traitement substitutif en facteur VIII. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n'est pas atteint ou si l'hémorragie n'est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de rechercher la présence d'un inhibiteur du facteur VIII. Des données obtenues au cours d'essais cliniques ont montré que si l'inhibiteur est de titre inférieur à 10 unités Bethesda (UB), l'administration supplémentaire de facteur anti-hémophilique peut le neutraliser. Chez les patients ayant un titre d'inhibiteur supérieur à 10 UB, la substitution en facteur VIII peut ne pas être efficace et d'autres solutions thérapeutiques doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés dans la prise en charge de patients hémophiles (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Populations spécifiques :

Insuffisance rénale ou hépatique : L'adaptation de dose chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques n'a pas été étudiée lors des essais cliniques.
Patients pédiatriques :
Des études d'efficacité et de tolérance avec ReFacto ont été réalisées chez des enfants et des adolescents préalablement traités (n = 31 ; âge : 8-18 ans) et chez des nouveau-nés, des nourrissons et des enfants non préalablement traités (n = 101 ; âge : < 1-52 mois).
Le traitement par ReFacto AF d'enfants plus jeunes peut nécessiter une augmentation des posologies par rapport à celles utilisées chez les adultes et les enfants plus âgés.
Dans une étude avec ReFacto chez des enfants de moins de 6 ans, une analyse pharmacocinétique a montré une demi-vie et une récupération inférieures à celles observées chez les enfants plus âgés et les adultes (cf Pharmacocinétique). Au cours des essais cliniques, les enfants de moins de 6 ans traités en prophylaxie ont reçu une dose moyenne de ReFacto de 50 UI/kg et ont présenté en moyenne 6,1 épisodes hémorragiques par an. Les enfants plus âgés et les adultes traités en prophylaxie ont reçu une dose moyenne de 27 UI/kg et ont présenté en moyenne 10 épisodes hémorragiques par an. Dans un essai clinique la dose moyenne de ReFacto par injection administrée pour des épisodes hémorragiques chez les enfants de moins de 6 ans a été supérieure à celle administrée chez les enfants plus âgés et les adultes (51,3 UI/kg et 29,3 UI/kg, respectivement).

Mode d'administration :

ReFacto est administré par injection intraveineuse sur plusieurs minutes, après reconstitution de la poudre lyophilisée pour préparations injectables avec une solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) fournie. La vitesse d'administration doit être adaptée au confort du patient.

Une formation adaptée est recommandée pour les personnes qui ne seraient pas des professionnels de santé amenées à administrer le produit.

Pour les instructions de reconstitution avant administration, : cf Modalités de manipulation/Élimination.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
Hypersensibilité aux protéines de hamster.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Comme avec toute solution protéique injectable, des réactions allergiques de type hypersensibilité peuvent apparaître. Le produit contient des traces de protéines de hamster. Les patients doivent être informés des premiers signes des réactions d'hypersensibilité (incluant urticaire, urticaire généralisé, oppression thoracique, respiration asthmatiforme, hypotension) et d'anaphylaxie. En cas d'apparition de réactions allergiques ou anaphylactiques, il faut arrêter immédiatement l'administration de ReFacto AF et un traitement approprié doit être initié. En cas de choc, les recommandations médicales actuelles pour le traitement de l'état de choc doivent être suivies. Il faut conseiller aux patients d'interrompre momentanément l'utilisation du produit et de contacter leur médecin ou de se rendre immédiatement dans un service d'urgence selon le type et la sévérité de la réaction, dans le cas où l'un de ces symptômes apparaîtrait.
La formation d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du traitement des patients hémophiles A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines IgG dirigées contre l'activité procoagulante des facteurs VIII, qui sont quantifiées en unités Bethesda (UB) par ml de plasma en utilisant la modification de Nijmegen du dosage Bethesda.. Le risque de développer un inhibiteur est lié à l'exposition aux facteurs antihémophiliques VIII, ce risque étant maximum pendant les 20 premiers jours d'exposition. Des inhibiteurs ont été observés chez les patients préalablement traités recevant des facteurs VIII, incluant ReFacto AF. Des cas de récurrence d'inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le remplacement d'un facteur recombinant VIII par un autre chez des patients précédemment traités pendant plus de 100 jours d'exposition, ayant des antécédents d'inhibiteurs. L'apparition d'un inhibiteur chez les patients traités par un facteur VIII de coagulation recombinant doit être attentivement surveillée par l'observation clinique et par les tests de laboratoires appropriés (cf Effets indésirables).
Des cas de manque d'efficacité, principalement chez les patients traités en prophylaxie, ont été rapportés au cours des études cliniques et du suivi postcommercialisation de ReFacto. Les cas rapportés avec ReFacto ont été décrits en termes d'épisodes hémorragiques au niveau des articulations cibles, d'épisodes hémorragiques au niveau des articulations indemnes ou une impression subjective ressentie par le patient d'un début de nouveau saignement. Lors de la prescription de ReFacto AF, il est important de mesurer et surveiller le taux de facteur de chaque patient afin d'obtenir une réponse thérapeutique adéquate.
Pour la sécurité du patient, il est recommandé qu'à chaque administration de ReFacto AF, le nom et le numéro de lot du produit mentionnés sur la boîte soient tracés. Les patients peuvent coller une des étiquettes détachables se trouvant sur le flacon afin de documenter le numéro de lot dans leur carnet ou pour notifier tout effet indésirable.
Après reconstitution, ce médicament contient 1,23 mmol (29 mg) de sodium par flacon : à prendre en compte pour les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

INTERACTIONS

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Aucune étude de reproduction animale n'a été réalisée avec le facteur VIII. En raison de la rare fréquence de l'hémophilie A chez les femmes, aucune expérience sur l'utilisation de facteur VIII pendant la grossesse et l'allaitement n'est disponible. C'est pourquoi le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la grossesse et l'allaitement qu'en cas de nécessité absolue.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

EFFETS INDÉSIRABLES

Inhibition du facteur VIII :

L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A. Comme avec tous les facteurs VIII de coagulation, l'apparition d'inhibiteurs titrés en Unités Bethesda (UB) en utilisant la modification de Nijmegen du dosage Bethesda doit être surveillée. L'apparition d'inhibiteurs peut se manifester par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.

Dans une étude clinique avec ReFacto AF chez des patients préalablement traités (PTPs), l'incidence des inhibiteurs du facteur VIII était le critère principal de tolérance. Deux inhibiteurs transitoires, de faible titre et cliniquement silencieux ont été observés sur 94 patients ayant un nombre médian de 76 jours d'exposition à l'antigène (JCPA [jours d'exposition à l'antigène], 1-92), correspondant à 2,2% des 89 patients ayant au moins 50 JCPA. Dans une étude support avec ReFacto AF, 1 inhibiteur de novo et 2 inhibiteurs récurrents (tous de faible titre, dosage dans un laboratoire central) ont été observés sur 110 patients ayant une exposition médiane de 58 JCPA (5-140) dont 98 patients ayant au moins 50 JCPA de ReFacto AF. 98 de ces 110 patients ayant continué le traitement dans une seconde étude support ont eu une exposition prolongée à ReFacto AF avec une médiane de 169 JCPA additionnels (9-425). Un nouvel inhibiteur de novo de faible titre a été observé. La fréquence des inhibiteurs observée dans ces études correspondait à celle attendue.

Dans une étude clinique avec ReFacto chez des PTPs, 1 inhibiteur a été observé sur 113 patients. Il y a également eu des notifications spontanées postcommercialisation concernant l'apparition d'inhibiteurs de titre élevé chez des patients préalablement traités.

Il n'y a pas de données cliniques chez les patients non préalablement traités (PUPs) avec ReFacto AF. Cependant, des essais cliniques sont prévus avec ReFacto AF chez les PUPs. Lors d'un essai clinique, 32 des 101 (32 %) patients non préalablement traités (PUPs), traités par ReFacto ont développé un inhibiteur : 16 sur 101 (16 %) de titre > 5 UB et 16 sur 101 (16 %) de titre <= 5 UB. Le nombre médian de JCPA jusqu'à l'apparition d'un inhibiteur chez ces patients a été de 12 jours (3-49). Parmi les 16 patients ayant un titre élevé, 15 ont reçu une tolérance immune (TI). Parmi les 16 patients ayant un titre faible, 10 ont débuté une tolérance immune. La tolérance immune a été efficace pour 73 % des patients ayant un titre élevé d'inhibiteur et pour 90 % de ceux ayant un titre faible. Pour l'ensemble des 101 PUPs traités, en ne prenant pas en compte le nombre de JCPA postérieurs à l'apparition d'un inhibiteur, le nombre médian de jours d'exposition à l'antigène est de 197 jours (1 - 1299).

Des effets indésirables rapportés lors des études cliniques avec ReFacto ou ReFacto AF sont présentés dans la liste ci-dessous par classe de systèmes d'organes. Ces fréquences ont été estimées par patient et sont décrites en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 à < 1/10) et peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100).

Pour chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.

Affections hématologique et du système lymphatique :

Très fréquent : inhibiteur du facteur VIII - PUPs.
Fréquent : inhibiteur du facteur VIII - PTPs.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Peu fréquent : anorexie.

Affections du système nerveux :

Fréquent : céphalées.
Peu fréquent : neuropathie, étourdissement, somnolence, dysgueusie.

Affections cardiaques :

Peu fréquent : angine de poitrine, tachycardie, palpitations.

Affections vasculaires :

Fréquent : hémorragies/hématomes.
Peu fréquent : hypotension, thrombophlébites, vasodilatation, rougeurs.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent : dyspnée, toux.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : vomissements.
Fréquent : nausées.
Peu fréquent : douleurs abdominales, diarrhée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Peu fréquent : urticaire, prurit, rash, hyperhydrose.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Fréquent : arthralgie.
Peu fréquent : myalgie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : asthénie, pyrexie.
Peu fréquent : frissons, sensation de froid, inflammation au site d'injection, réaction au site d'injection, douleur au site d'injection.

Investigations :

Peu fréquent : augmentation des ASAT, des ALAT, de la bilirubine sanguine et de la créatine phosphokinase sanguine.

Actes médicaux et chirurgicaux :

Fréquent : complication liée à l'abord veineux.

Un événement à type de kyste chez un patient de 11 ans et un épisode de confusion mentale chez un patient de 13 ans ont été rapportés comme potentiellement liés au traitement par ReFacto AF.

La tolérance de ReFacto AF a été évaluée chez des enfants et des adolescents préalablement traités (n = 18, âge 12-16 ans dans une étude et n = 49, âge 7-16 ans dans une étude support). Bien qu'un nombre limité d'enfants ait été étudié, il existe une tendance à une fréquence plus élevée des effets indésirables chez les enfants âgés de 7 à 16 ans comparativement aux adultes. Un essai clinique évaluant l'utilisation du moroctocog alfa (AF-CC) chez des enfants de moins de 6 ans est en cours de réalisation.

Les effets indésirables suivants ont aussi été rapportés avec ReFacto : paresthésies, fatigue, trouble visuel, acné, gastrite, gastroentérite et douleur.

Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure : angioedème, brûlure et piqûre au site d'injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration asthmatiforme) ont été rarement observées avec ReFacto et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère (y compris un choc) : cf Mises en garde/Précautions d'emploi.

Des traces de protéines de hamster peuvent se trouver dans ReFacto AF. Très rarement, l'apparition d'anticorps dirigés contre des protéines de hamster a été observée, mais sans aucune séquelle clinique. Dans une étude avec ReFacto, 20 des 113 (18 %) PTPs ont eu une augmentation du titre d'anticorps anti-CHO, sans retentissement clinique apparent.

Si des réactions apparemment liées à l'administration de ReFacto AF apparaissent, l'injection doit être ralentie ou arrêtée, en fonction de l'état clinique du patient (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

SURDOSAGE

Aucun symptôme de surdosage n'a été rapporté.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : facteur VIII de coagulation sanguine antihémorragique (code ATC : B02BD02).

ReFacto AF contient un facteur VIII de coagulation recombinant délété du domaine B (moroctocog alpha). Il s'agit d'une glycoprotéine de poids moléculaire d'environ 170 000 daltons, composée de 1438 acides aminés. ReFacto AF a des caractéristiques fonctionnelles comparables à celles du facteur VIII endogène. L'activité facteur VIII est considérablement réduite chez les patients atteints d'hémophilie A, entraînant ainsi la nécessité d'un traitement substitutif.

Lorsqu'il est perfusé à un patient hémophile, le facteur VIII se fixe sur le facteur von Willebrand présent dans la circulation sanguine du patient.

Le facteur VIII activé agit comme cofacteur du facteur IX activé, accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit alors le fibrinogène en fibrine et un caillot apparaît. L'hémophilie A est un trouble héréditaire de la coagulation sanguine lié au sexe, dû à une diminution du taux de facteur VIII:C et qui se caractérise par des saignements abondants au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, soit spontanément, soit suite à un traumatisme accidentel ou chirurgical. Grâce à une thérapie de substitution, le taux plasmatique en facteur VIII est augmenté, ce qui permet ainsi une correction temporaire du déficit en facteur et de la tendance au saignement.

PHARMACOCINÉTIQUE

Les paramètres pharmacocinétiques de ReFacto, issus d'une étude croisée avec ReFacto et un facteur VIII plasmatique, en utilisant la méthode chromogénique (cf Posologie/Mode d'administration), chez 18 patients préalablement traités, sont listés dans le tableau ci-dessous :

Estimation des paramètres pharmacocinétiques de ReFacto chez des patients préalablement traités atteints d'hémophilie A
Paramètres pharmacocinétiques	Moyenne	Déviation standard	Médiane
ASC_0-t (UI-h/ml)	19,9	4,9	19,9
t_1/2 (h)	14,8	5,6	12,7
Clairance (ml/h/kg)	2,4	0,75	2,3
Temps de résidence moyen (h)	20,2	7,4	18,0
Récupération, augmentation du facteur VIII:C (UI/dl) par UI/kg de facteur VIII administré	2,4	0,38	2,5

Abréviations : ASC_0-t = aire sous la courbe des concentrations plasmatiques du temps 0 à la dernière concentration mesurable ; t_½ = demi-vie.

La bioéquivalence de ReFacto AF et de ReFacto a été démontrée dans une étude au cours de laquelle le titre de ReFacto AF et de ReFacto ainsi que l'activité facteur VIII plasmatique des patients ont été mesurés par le dosage chromogénique. Les rapports des moyennes géométriques des moindres carrés de ReFacto AF sur ReFacto étaient de 100,6 %, 99,5 % et 98,1 % pour la récupération, l'ASC_t et l'ASC_infini (aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de 0 à l'infini), respectivement. Les intervalles de confiance à 90 % correspondants des rapports des moyennes géométriques de ReFacto AF sur ReFacto étaient dans la fourchette d'équivalence de 80 % à 125 %, démontrant la bioéquivalence de ReFacto AF et ReFacto.

Dans une étude croisée de pharmacocinétique, les paramètres pharmacocinétiques de ReFacto AF ont été évalués à l'inclusion et suivis chez 25 patients préalablement traités (>= 12 ans) après administrations répétées de ReFacto AF pendant 6 mois. Les rapports des moyennes géométriques des moindres carrés à 6 mois sur les valeurs basales étaient de 107 %, 100 % et 104 % pour la récupération, l'ASC_t et l'ASC_infini respectivement. Les intervalles de confiance à 90 % correspondants des paramètres pharmacocinétiques ci-dessus à 6 mois sur les valeurs basales étaient dans la fourchette d'équivalence de 80 % à 125 %. Cela montre l'absence de changement au cours du temps des propriétés pharmacocinétiques de ReFacto AF.

Dans la même étude, au cours de laquelle le titre de ReFacto AF, celui d'un facteur VIII de pleine longueur (FLrFVIII) et l'activité facteur VIII des échantillons plasmatiques de patients ont tous été déterminés en utilisant le dosage chronométrique en un temps dans un laboratoire central, ReFacto AF a montré qu'il était pharmacocinétiquement équivalent au FLrFVIII chez 30 patients préalablement traités (>= 12 ans) en utilisant l'approche de bioéquivalence standard.

Chez les PUPs, les paramètres pharmacocinétiques de ReFacto ont été mesurés en utilisant la méthode de dosage chromogénique. Ces patients (n = 59, âge médian 10 mois ± 8,3) avaient une récupération moyenne à la semaine 0 de 1,5 UI/dl ± 0,6 par UI/kg (de 0,2 à 2,8 UI/dl par UI/kg), inférieure à celle obtenue chez des PTPs traités par ReFacto qui était à la semaine 0 de 2,4 UI/dl ± 0,4 par UI/kg (de 1,1 à 3,8 UI/dl par UI/kg). La récupération chez les PUPs était stable dans le temps (5 visites sur une période de 2 ans) et s'étageait de 1,5 à 1,8 UI/dl par UI/kg. La modélisation pharmacocinétique de population utilisant les données de 44 patients non préalablement traités a conduit à une estimation moyenne de la demi-vie de 8,0 heures ± 2,2.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de tolérance pharmacologique, de toxicité à doses répétées et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier chez l'homme.

Aucune étude sur le potentiel carcinogène ou la toxicité sur la reproduction n'a été menée.

INCOMPATIBILITÉS

En l'absence d'étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, y compris d'autres solutions pour perfusion.

Utiliser exclusivement le kit de perfusion fourni car un échec du traitement peut apparaître suite à l'adsorption du facteur VIII de coagulation humain sur les surfaces internes de certains équipements de perfusion.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Flacon de poudre non ouvert :: 3 ans.

A conserver et transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler afin de ne pas endommager la seringue préremplie.

Le produit peut être retiré du réfrigérateur et conservé pendant une période unique de 3 mois maximum à température ambiante (jusqu'à 25 °C). A la fin de cette période de conservation à température ambiante, le produit ne doit pas être remis au réfrigérateur, mais doit être utilisé ou jeté.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Après reconstitution :: La stabilité physique et chimique a été démontrée pendant 3 heures à une température ne dépassant pas 25 °C.; Le produit ne contient pas de conservateur et le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement ou dans les 3 heures suivant la reconstitution. D'autres conditions d'utilisation et de conservation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Le flacon de poudre lyophilisée doit être reconstitué avec le solvant fourni (solution de chlorure de sodium 9 mg/ml [0,9 %]) contenu dans la seringue préremplie en utilisant le dispositif de reconstitution avec adaptateur pour flacon stérile. Le flacon doit être agité doucement par rotation jusqu'à dissolution complète de la poudre.

Le produit, une fois reconstitué, contient du polysorbate 80, qui est connu pour augmenter le taux d'extraction du di-(2-éthylhexyl)phtalate (DEHP) à partir du chlorure de polyvinyl (PVC). Ceci devrait être pris en compte lors de la préparation et de l'administration de ReFacto, y compris pendant le temps de stockage passé dans un récipient en PVC, après la reconstitution. Il est important que les recommandations de la rubrique Posologie/Mode d'administration soient suivies attentivement.

Après reconstitution, la solution est aspirée dans la seringue. La solution doit être limpide ou légèrement opalescente et incolore. La solution doit être jetée si des particules visibles ou une décoloration sont observées.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à une prescription initiale hospitalière de six mois. La délivrance est réservée aux pharmacies à usage intérieur des établissements de santé.
AMM	EU/1/99/103/001 ; CIP 3400957463595 (RCP rév 07.07.2010) 250 UI.
	EU/1/99/103/002 ; CIP 3400957463656 (RCP rév 07.07.2010) 500 UI.
	EU/1/99/103/003 ; CIP 3400957463717 (RCP rév 07.07.2010) 1000 UI.
	EU/1/99/103/004 ; CIP 3400957463885 (RCP rév 07.07.2010) 2000 UI.

Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %. Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS. Collect.

PFIZER
23-25, av du Dr-Lannelongue. 75014 Paris
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