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INTRONA®

interféron alfa-2b

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution injectable SC ou pour perfusion IV à 10 M UI/1 ml (limpide, incolore) : Flacon à usage unique + seringue + aiguille + tampon nettoyant, boîte unitaire.
Solution injectable SC ou pour perfusion IV à 18 M UI/3 ml (limpide, incolore) : Flacon multidose, boîte unitaire.
Solution injectable SC à 18 M UI/1,2 ml, à 30 M UI/1,2 ml et à 60 M UI/1,2 ml (limpide, incolore) : Cartouche dans un stylo multidose + 12 aiguilles + 12 tampons nettoyants, boîte unitaire.

COMPOSITION

Sol inj SC ou p perf IV :	p flacon
Interféron alfa-2b^*	10 M UI/1 ml
ou	18 M UI/3 ml

Sol inj SC :	p cartouche
Interféron alfa-2b^*	18 M UI/1,2 ml^**
ou	30 M UI/1,2 ml^***
ou	60 M UI/1,2 ml^****

Excipients (communs) : phosphate disodique anhydre, phosphate monosodique monohydraté, édétate disodique, chlorure de sodium, métacrésol, polysorbate 80, eau ppi.
^* produit par une technique d'ADN recombinant à partir de cellules d'Escherichia coli

^** 1 ml contient 15 M UI d'interféron alfa-2b. Le stylo est conçu pour délivrer son contenu de 18 M UI en doses allant de 1,5 à 6 M UI. Le stylo peut délivrer un maximum de 12 doses de 1,5 M UI sur une période n'excédant pas 4 semaines.

^*** 1 ml contient 25 M UI d'interféron alfa-2b. Le stylo est conçu pour délivrer son contenu de 30 M UI en doses allant de 2,5 à 10 M UI. Le stylo peut délivrer un maximum de 12 doses de 2,5 M UI sur une période n'excédant pas 4 semaines.

^**** 1 ml contient 50 M UI d'interféron alfa-2b. Le stylo est conçu pour délivrer son contenu de 60 M UI en doses allant de 5 à 20 M UI. Le stylo peut délivrer un maximum de 12 doses de 5 M UI sur une période n'excédant pas 4 semaines.

INDICATIONS

Hépatite B chronique :: Traitement des patients adultes atteints d'hépatite B chronique, possédant des marqueurs de réplication virale de l'hépatite B (présence d'ADN du virus de l'hépatite B [ADN-VHB] et de l'antigène de surface de l'hépatite B [Ag-HBe]), des alanine-aminotransférases (ALAT) élevées et une inflammation active du foie histologiquement prouvée et/ou une fibrose.

Hépatite C chronique :

Avant d'initier un traitement par IntronA, il convient de tenir compte des résultats issus des essais cliniques comparant IntronA avec l'interféron pégylé (cf Pharmacodynamie).

Patient adulte :
Traitement des patients adultes atteints d'hépatite C chronique possédant des transaminases élevées en l'absence de décompensation hépatique et ayant un ARN du virus de l'hépatite C (ARN-VHC) positif (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
La meilleure façon d'utiliser IntronA dans cette indication est de l'associer à la ribavirine.
Enfant de 3 ans et plus, et adolescent :
IntronA est indiqué, en association avec la ribavirine, pour le traitement des enfants âgés de 3 ans et plus et des adolescents, atteints d'hépatite C chronique, non préalablement traités, en l'absence de décompensation hépatique et ayant un ARN-VHC positif.
Au moment de prendre la décision de ne pas différer le traitement à l'âge adulte, il est important de tenir compte du fait que le traitement combiné a provoqué des inhibitions de la croissance, dont la réversibilité n'est pas certaine. La décision de traiter doit être prise au cas par cas (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Leucémie à tricholeucocytes :: Traitement des patients atteints de leucémie à tricholeucocytes.

Leucémie myéloïde chronique :

Monothérapie : Traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique avec chromosome Philadelphie positif ou translocation bcr/abl positive. L'expérience clinique montre qu'une réponse majeure/mineure d'ordre hématologique et cytogénétique est obtenue chez la majorité des patients traités. Une réponse cytogénétique majeure est définie par un taux de cellules leucémiques Ph+ < 34 % dans la moelle osseuse, alors qu'une réponse mineure est définie par un taux de cellules Ph+ dans la moelle >= 34 % mais < 90 %.
Traitement combiné : Il a été démontré que l'association d'interféron alfa-2b et de cytarabine (Ara-C) administrée pendant les 12 premiers mois de traitement augmente significativement les taux de réponses cytogénétiques majeures et prolonge significativement la survie globale à trois ans après comparaison avec interféron alfa-2b en monothérapie.

Myélome multiple :: Traitement d'entretien chez les patients ayant obtenu une rémission objective (plus de 50 % de réduction des protéines du myélome) à la suite d'une chimiothérapie d'induction initiale.; L'expérience clinique actuelle montre que le traitement d'entretien par interféron alfa-2b prolonge la phase de plateau ; cependant, les effets sur la survie globale n'ont pas été démontrés de manière probante.

Lymphomes folliculaires :: Traitement des lymphomes folliculaires de masse tumorale élevée en association à un protocole de chimiothérapie d'induction appropriée de type CHOP. La masse tumorale élevée est définie par la présence de l'un au moins des critères suivants : masse tumorale à l'origine (> 7 cm), atteinte d'au moins trois sites ganglionnaires (chacun > 3 cm), présence de symptômes systémiques (perte de poids > 10 %, fièvre > 38 °C pendant plus de 8 jours ou sueurs nocturnes), splénomégalie dépassant l'ombilic, syndrome de compression ou d'obstruction d'un organe majeur, atteinte orbitaire ou épidurale, épanchements séreux, ou leucémie.

Tumeurs carcinoïdes :: Traitement des tumeurs carcinoïdes avec atteinte ganglionnaire ou métastases hépatiques en présence d'un « syndrome carcinoïde ».

Mélanome malin :: Traitement adjuvant chez des patients dont la rémission a été obtenue par chirurgie, mais considérés comme à haut risque de rechute systémique, par exemple les patients ayant une atteinte primaire ou secondaire des ganglions lymphatiques (clinique ou pathologique).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Flacon : IntronA solution injectable ou pour perfusion peut être administré en utilisant des seringues stériles à usage unique en verre ou en plastique.
Stylo : Les présentations multidoses doivent être uniquement à usage individuel.
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la maladie.
Toutes les présentations et tous les dosages ne sont pas adaptés à l'ensemble des indications. La présentation et le dosage appropriés doivent être choisis.
Si des effets indésirables se manifestent lors du traitement par IntronA, quelle qu'en soit l'indication, modifier la dose ou interrompre temporairement le traitement jusqu'à ce que les effets indésirables diminuent. Si malgré un ajustement adéquat de la dose, une mauvaise tolérance continue à se manifester ou se répète, ou si la maladie progresse, interrompre le traitement par IntronA. Suivant l'avis du médecin, le patient pourra s'administrer lui-même la dose de traitement d'entretien par voie sous-cutanée.

Hépatite B chronique :

La dose recommandée se situe entre 5 et 10 millions d'UI, administrés par voie sous-cutanée trois fois par semaine (tous les 2 jours) pendant une période de 4 à 6 mois.

La dose administrée doit être réduite de 50 % en cas de survenue de troubles hématologiques (cellules sanguines blanches < 1500/mm³, granulocytes < 1000/mm³, plaquettes < 100 000/mm³).

Le traitement doit être interrompu en cas de leucopénie sévère (< 1200/mm³), de neutropénie sévère (< 750/mm³) ou de thrombocytopénie sévère (< 70 000/mm³).

Chez tous les patients, si aucune amélioration des taux d'ADN-VHB sérique n'est observée après 3 à 4 mois de traitement (à la dose maximale tolérée), interrompre le traitement avec IntronA.

Hépatite C chronique :

Adulte :: IntronA est administré par voie sous-cutanée à la dose de 3 millions d'UI 3 fois par semaine (tous les 2 jours) chez les patients adultes, soit en monothérapie, soit en association avec la ribavirine.

Enfant âgé de 3 ans et plus, et adolescent :: IntronA 3 MUI/m² est administré par voie sous-cutanée 3 fois par semaine (tous les 2 jours) en association avec la ribavirine sous forme de gélules ou de solution buvable administrée quotidiennement par voie orale en deux prises (matin et soir) au moment des repas.; (Se reporter au RCP de la ribavirine en gélule et aux recommandations en matière de modification de dose pour le traitement combiné. Pour les patients de moins de 47 kg ou qui ne peuvent pas avaler de gélules, se reporter au RCP de la ribavirine en solution buvable.)

Patient rechuteur (adulte) :: IntronA est donné en association avec la ribavirine.; En fonction des résultats des études cliniques, pour lesquels des données sont disponibles pour 6 mois de traitement, il est recommandé que les patients soient traités avec IntronA en association avec la ribavirine pendant 6 mois.

Patient naïf (adulte) :

L'efficacité d'IntronA est renforcée lorsqu'il est administré en association avec la ribavirine. IntronA doit être donné seul principalement en cas d'intolérance ou de contre-indication à la ribavirine.

IntronA en association avec la ribavirine :
En fonction des résultats des études cliniques, pour lesquels des données sont disponibles après 12 mois de traitement, il est recommandé que les patients soient traités avec IntronA en association avec la ribavirine pendant au moins 6 mois.
Le traitement doit être poursuivi pour une autre période de 6 mois (soit un total de 12 mois) chez les patients qui présentent un ARN-VHC négatif à 6 mois, mais avec un génotype viral de type 1 (déterminé sur un échantillon avant traitement) et une charge virale élevée avant traitement.
D'autres facteurs de mauvais pronostic (âge > 40 ans, sexe masculin, fibrose septale) doivent être pris en compte en vue de prolonger le traitement jusqu'à 12 mois.
Au cours des études cliniques, les patients qui n'avaient pas eu une réponse virologique après 6 mois de traitement (ARN-VHC en dessous de la limite inférieure de détection) n'ont pas maintenu une réponse virologique (ARN-VHC en dessous de la limite inférieure de détection 6 mois après l'arrêt du traitement).
IntronA seul :
La durée optimale de traitement avec IntronA seul n'est pas encore complètement établie, mais un traitement compris entre 12 et 18 mois est recommandé. Il est recommandé que les patients soient traités avec IntronA seul pendant au moins 3 à 4 mois, jusqu'à ce que le taux d'ARN-VHC soit déterminé. Le traitement doit être poursuivi chez les patients qui présentent un ARN-VHC négatif.

Patient naïf (enfant et adolescent) :

La sécurité et l'efficacité d'IntronA en association avec la ribavirine a été étudiée chez les enfants et adolescents non préalablement traités pour leur hépatite C chronique.

Durée de traitement chez l'enfant et l'adolescent :

Génotype 1 : La durée recommandée de traitement est de 1 an. Les patients qui n'ont pas eu de réponse virologique à la 12^e semaine de traitement ont peu de chance de devenir des répondeurs avec une réponse virologique prolongée (valeur prédictive négative 96 %). Il est donc recommandé d'interrompre le traitement des enfants et des adolescents recevant l'association IntronA/ribavirine si la diminution de l'ARN-VHC à la 12^e semaine est < 2 log₁₀ par rapport à la valeur d'avant traitement ou si l'ARN-VHC est détectable à la 24^e semaine de traitement.
Génotype 2/3 : La durée recommandée de traitement est de 24 semaines.

Leucémie à tricholeucocytes :

La dose recommandée est de 2 millions d'UI/m² administrée par voie sous-cutanée 3 fois par semaine (tous les 2 jours) chez les patients splénectomisés ou non. Chez la majorité des patients atteints de leucémie à tricholeucocytes, la normalisation d'un ou de plusieurs paramètres hématologiques survient au cours du premier ou deuxième mois de traitement avec IntronA. L'amélioration des 3 paramètres hématologiques (nombre de granulocytes, de plaquettes et taux d'hémoglobine) peut requérir une période minimale de 6 mois. Ce schéma thérapeutique doit être maintenu à moins que la maladie ne progresse rapidement ou qu'une intolérance sévère ne se manifeste.

Leucémie myéloïde chronique :

La dose recommandée d'IntronA est de 4 à 5 millions d'UI/m² administrée quotidiennement par voie sous-cutanée. Certains patients ont retiré un bénéfice d'un traitement avec IntronA 5 millions d'UI/m² administré quotidiennement par voie sous-cutanée en association avec la cytarabine (Ara-C) 20 mg/m² administrée quotidiennement par voie sous-cutanée 10 jours par mois (jusqu'à une dose maximale quotidienne de 40 mg). Lorsque le nombre de cellules sanguines blanches est contrôlé, administrer la dose maximale tolérée d'IntronA (4 à 5 millions d'UI/m² quotidiennement) afin de maintenir une rémission hématologique.

Le traitement avec IntronA doit être interrompu après 8 à 12 semaines de traitement si au moins une rémission hématologique partielle ou une cytoréduction cliniquement significative n'a pas été obtenue.

Myélome multiple (traitement d'entretien) :

Les patients se trouvant en phase de plateau (réduction supérieure à 50 % des protéines du myélome) après la chimiothérapie d'induction peuvent être traités par interféron alfa-2b en monothérapie, par voie sous-cutanée, à une dose de 3 millions d'UI/m² 3 fois par semaine (tous les 2 jours).

Lymphomes folliculaires :

Associé à la chimiothérapie, l'interféron alfa-2b sera administré par voie sous-cutanée à une dose de 5 millions d'UI 3 fois par semaine (tous les 2 jours) pendant 18 mois. Une chimiothérapie type CHOP est recommandée, l'expérience clinique est cependant limitée au CHVP (association du cyclophosphamide, de la doxorubicine, du téniposide et de la prednisolone).

Tumeurs carcinoïdes :

La dose usuelle est de 5 millions d'UI (3 à 9 millions d'UI), administrée par voie sous-cutanée 3 fois par semaine (tous les 2 jours). Les patients avec une pathologie évoluée peuvent nécessiter une dose quotidienne de 5 millions d'UI. Le traitement doit être interrompu de façon transitoire avant et après la chirurgie. Le traitement peut continuer tant que le patient répond au traitement par interféron alfa-2b.

Mélanome malin :

Lors du traitement d'induction, l'interféron alfa-2b est administré par voie intraveineuse à la dose de 20 millions d'UI/m² par jour pendant 5 jours par semaine sur une période de 4 semaines ; la dose calculée d'interféron alfa-2b est ajoutée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) et administrée en perfusion de 20 minutes (cf Modalités de manipulation et d'élimination). Lors du traitement d'entretien, la dose recommandée est de 10 millions d'UI/m² administrée par voie sous-cutanée, 3 jours par semaine (tous les 2 jours) pendant 48 semaines.

Toutes indications :

En cas d'apparition d'effets indésirables sévères pendant le traitement par interféron alfa-2b, particulièrement si les granulocytes diminuent à un taux inférieur à 500/mm³ ou si les alanine-aminotransférases/aspartate-aminotransférases (ALAT/ASAT) dépassent le seuil de 5 fois la limite supérieure de la normale, interrompre temporairement le traitement jusqu'à la disparition de l'effet indésirable. Le traitement par interféron alfa-2b doit être repris à 50 % de la dose antérieure. Si la mauvaise tolérance persiste après l'ajustement des doses ou si les granulocytes diminuent à un taux inférieur à 250/mm³ ou si les ALAT/ASAT dépassent 10 fois la limite supérieure de la normale, interrompre le traitement par interféron alfa-2b.

Bien que la dose optimale (minimale) pour obtenir un bénéfice clinique ne soit pas encore connue, les patients doivent être traités à la dose recommandée, en ajustant les doses en fonction de la tolérance comme décrit ci-dessus.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Antécédents d'affection cardiaque sévère (par exemple : insuffisance cardiaque congestive non contrôlée, infarctus du myocarde récent, troubles du rythme sévères).
Insuffisance rénale ou hépatique sévère, y compris les troubles causés par des métastases.
Épilepsie et/ou atteinte des fonctions du système nerveux central (SNC) : cf Mises en garde et Précautions d'emploi.
Hépatite chronique avec cirrhose hépatique décompensée.
Hépatite chronique récemment traitée ou en cours de traitement par des agents immunosuppresseurs, à l'exception d'une corticothérapie de courte durée.
Hépatite auto-immune ou antécédents de maladie auto-immune ; patients transplantés.
Troubles thyroïdiens préexistants sauf s'ils sont contrôlés par des traitements conventionnels.

Enfant et adolescent :

Présence ou antécédents de troubles psychiatriques sévères, particulièrement dépression sévère, idées suicidaires ou tentative de suicide.

Traitement combiné avec la ribavirine : Se reporter également au RCP de la ribavirine si IntronA est administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d'hépatite C chronique.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Système nerveux central (SNC) et troubles psychiatriques :

Des effets sévères sur le SNC, principalement dépression, idées suicidaires et tentative de suicide ont été observés chez certains patients traités par IntronA, pendant le traitement mais également après l'arrêt, et dans ce cas principalement pendant les 6 mois ayant suivi l'arrêt. Des idées suicidaires ou tentatives de suicide survenant au cours du traitement par IntronA en association avec la ribavirine et lors du suivi de 6 mois après traitement ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants et adolescents que chez les adultes (2,4 % versus 1 %). Comme chez les adultes, les enfants et adolescents ont présenté d'autres effets indésirables d'ordre psychiatrique, tels que dépression, instabilité émotionnelle et somnolence. D'autres effets sur le SNC comprenant comportement agressif (parfois dirigé contre autrui comme des idées d'homicide), troubles bipolaires, manie, confusion et autres altérations de l'état mental ont été observés avec l'interféron alpha. L'apparition de tout signe ou symptôme de troubles psychiatriques doit être attentivement surveillée chez les patients. Si de tels symptômes apparaissent, le médecin prescripteur doit garder à l'esprit la sévérité potentielle de ces effets indésirables et doit évaluer la nécessité d'une prise en charge thérapeutique appropriée. Si les symptômes psychiatriques persistent ou s'aggravent, ou si des idées suicidaires sont identifiées, il est recommandé d'interrompre le traitement par IntronA, et de suivre le patient avec une prise en charge psychiatrique appropriée.

Patient présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères :: Si le traitement par interféron alfa-2b est jugé nécessaire chez des patients adultes présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères, il ne doit être initié qu'après s'être assuré d'un diagnostic spécialisé et de l'existence d'un suivi thérapeutique de l'état psychiatrique. L'utilisation de l'interféron alfa-2b chez les enfants et adolescents présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères est contre-indiquée (cf Contre-indications).

Enfant et adolescent : Croissance et développement (hépatite C chronique) :

Chez des patients âgés de 3 à 17 ans ayant reçu jusqu'à 48 semaines de traitement combiné par interféron (pégylé ou non)/ribavirine, la perte de poids et l'inhibition de la croissance étaient fréquents (cf Effets indésirables, Pharmacodynamie). De plus, les données à plus long terme disponibles chez les enfants ayant reçu le traitement combiné par interféron non pégylé/ribavirine montrent un retard substantiel de croissance (diminution > 15 percentiles du percentile de la taille par rapport à la valeur de base) chez 21 % des enfants bien que le traitement ait été arrêté depuis plus de 5 ans.

Évaluation au cas par cas du rapport bénéfices/risques chez l'enfant :

Le bénéfice attendu du traitement doit être attentivement évalué au regard des données de sécurité issues des études cliniques réalisées chez les enfants et les adolescents (cf Effets indésirables, Pharmacodynamie).

Il est important de garder à l'esprit que le traitement combiné a provoqué des inhibitions de la croissance dont la réversibilité n'est pas certaine.
Ce risque doit être évalué au regard des caractéristiques de la maladie de l'enfant, tels que les signes de progression de la maladie (notamment la fibrose), des comorbidités qui pourraient affecter négativement la progression de la maladie (comme la co-infection par le VIH) ainsi que des facteurs pronostiques de réponse (génotype du VHC et charge virale).

Dans la mesure du possible, l'enfant doit être traité après le pic de croissance pubertaire afin de réduire le risque d'inhibition de la croissance. Il n'y a pas de données concernant les effets à long terme sur la maturation sexuelle.

Réactions d'hypersensibilité :: Des réactions aiguës d'hypersensibilité (tels urticaire, angio-oedème, bronchoconstriction, anaphylaxie) à l'interféron alfa-2b ont été rarement observées lors d'un traitement par IntronA. Dans un tel cas, interrompre le traitement et instaurer un traitement approprié. Des rashs transitoires ne nécessitent pas l'interruption du traitement.

Expériences d'effets indésirables comprenant un allongement des tests de la coagulation et des anomalies hépatiques :: Des effets indésirables modérés à sévères peuvent imposer une modification du schéma de dose ou, dans certains cas, l'interruption du traitement par IntronA.; Il faut interrompre le traitement par IntronA chez les patients atteints d'hépatite chronique qui développent un allongement des tests de la coagulation, ce qui pourrait indiquer une décompensation hépatique.; Tout patient développant des anomalies de la fonction hépatique lors d'un traitement par IntronA doit être suivi attentivement et le traitement doit être arrêté si les signes et symptômes progressent.

Hypotension :: Une hypotension artérielle peut survenir pendant le traitement par IntronA et jusqu'à deux jours après son arrêt et peut requérir un traitement symptomatique.

Besoin d'une hydratation adéquate :: Une hydratation adéquate doit être maintenue chez les patients traités par IntronA étant donné qu'une hypotension liée à une déplétion hydrique a été observée chez certains patients. Une réhydratation de compensation peut s'avérer nécessaire.

Fièvre :: Bien que la fièvre puisse être associée au syndrome pseudogrippal rapporté communément lors d'un traitement par interféron, les autres causes de fièvres persistantes doivent être écartées.

Patient en mauvais état général :: IntronA doit être utilisé avec précaution chez des patients en mauvais état général, tels que ceux ayant des antécédents pulmonaires (par exemple : pathologie pulmonaire chronique obstructive), ou un diabète mal équilibré avec risque d'acidocétose. Des précautions doivent également être observées chez des patients présentant des troubles de la coagulation (par exemple : thrombophlébite, embolie pulmonaire) ou une insuffisance médullaire.

Affections pulmonaires :: Des infiltrats pulmonaires, des pneumopathies inflammatoires et des pneumonies, pouvant occasionnellement être fatals, ont été rarement observés chez des patients traités par interféron alfa, y compris ceux traités par IntronA. L'étiologie n'a pas été déterminée. Ces symptômes ont été rapportés plus fréquemment lorsque le shosaikoto, une plante médicinale chinoise, est administré en même temps que l'interféron alfa (cf Interactions). Tout patient développant une fièvre, une toux, une dyspnée ou toute autre symptomatologie respiratoire doit subir une radiographie pulmonaire. Si la radiographie pulmonaire montre des infiltrats pulmonaires ou en cas de troubles de la fonction pulmonaire, le patient doit être suivi de près et si nécessaire, interrompre le traitement par interféron alfa. Bien que ceci ait été rapporté plus souvent chez des patients atteints d'hépatite chronique C traités par interféron alfa, ceci a également été rapporté chez des patients traités par interféron alfa pour une pathologie oncologique. Un arrêt rapide de l'administration d'interféron alfa et un traitement par corticostéroïdes semble permettre une résolution des effets indésirables pulmonaires.

Effets indésirables oculaires :: Des effets indésirables oculaires (cf Effets indésirables) comprenant des hémorragies rétiniennes, des nodules cotonneux, et des occlusions de l'artère ou de la veine rétinienne ont été rarement rapportés après traitement par les interférons alfa. Tous les patients traités devraient faire l'objet d'un examen ophtalmologique avant le traitement. Tout patient se plaignant de troubles de l'acuité visuelle ou du champ visuel, ou se plaignant d'autres symptômes ophtalmologiques lors du traitement par IntronA, doit faire l'objet rapidement d'un examen ophtalmologique complet. Des examens ophtalmologiques périodiques pendant le traitement par IntronA sont recommandés, particulièrement chez les patients ayant des pathologies pouvant être associées à des rétinopathies telles que le diabète ou l'hypertension. Un arrêt du traitement par IntronA doit être envisagé chez les patients développant des troubles nouveaux ou lors d'aggravation de troubles préexistants.

Confusion, coma et encéphalopathie :: Des états plus significatifs de confusion et de coma, comprenant des cas d'encéphalopathie, ont été observés chez certains patients, généralement âgés, traités à des doses élevées. Bien que ces effets soient généralement réversibles, chez certains patients il a fallu jusqu'à 3 semaines pour arriver à un rétablissement complet. Des crises d'épilepsie sont survenues très rarement avec de fortes doses d'IntronA.

Patient avec antécédents d'anomalies de la fonction cardiaque :: Les patients adultes ayant des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'insuffisance cardiaque congestive et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque doivent être étroitement surveillés en cas de traitement par IntronA. Il est recommandé que ces patients ayant des antécédents de troubles cardiaques et/ou étant à un stade cancéreux avancé aient des ECG avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (principalement supraventriculaires) répondent habituellement bien au traitement conventionnel mais peuvent nécessiter l'interruption du traitement par IntronA. Il n'y a pas de données chez les enfants et adolescents ayant des antécédents de maladie cardiaque.

Hypertriglycéridémie :: Des hypertriglycéridémies et des aggravations de celles-ci, parfois sévères, ont été observées. Une surveillance du taux de lipides est donc recommandée.

Patient avec psoriasis et sarcoïdose :: En raison de la survenue de cas de réactivation de psoriasis et de sarcoïdose sous interféron alfa, IntronA ne doit être utilisé chez les patients atteints de psoriasis ou de sarcoïdose que si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru.

Rejet de greffe de rein et de foie :: Des données préliminaires indiquent que le traitement par interféron alfa peut être associé à une augmentation du taux de rejet de greffe de rein. Le rejet de greffe de foie a également été rapporté.

Auto-anticorps et désordres auto-immuns :: Le développement d'auto-anticorps et de désordres auto-immuns a été rapporté pendant le traitement avec les interférons alfa. Le risque peut être augmenté chez les patients prédisposés au développement de désordres auto-immuns. Les patients présentant des signes ou symptômes évocateurs d'un désordre auto-immun doivent être évalués avec attention et le rapport bénéfice/risque de poursuivre le traitement par interféron doit être reconsidéré ; cf aussi ci-dessous : Hépatite C chronique, Monothérapie (anomalies thyroïdiennes) et Effets indésirables.; Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) ont été rapportés chez des patients atteints d'hépatite C chronique traités par interféron. Ce syndrome est une affection granulomateuse inflammatoire touchant les yeux, le système auditif, les méninges et la peau. Si l'on suspecte un syndrome de VKH, le traitement antiviral doit être arrêté et un traitement corticoïde envisagé (cf Effets indésirables).

Chimiothérapie associée :: L'administration d'IntronA en association avec d'autres agents de chimiothérapie (exemple : Ara-C, cyclophosphamide, doxorubicine, téniposide) peut entraîner une augmentation du risque de toxicité associé au traitement (en intensité et en durée), pouvant mettre en jeu le pronostic vital et conduisant parfois au décès. Les effets indésirables pouvant mettre en jeu la vie du patient le plus fréquemment rapportés sont mucite, diarrhée, neutropénie, insuffisance rénale, trouble électrolytique. En raison du risque de potentialisation de toxicité, un ajustement précis des doses d'IntronA et des agents chimiothérapeutiques associés est nécessaire (cf Interactions). Lorsqu'IntronA est utilisé avec l'hydroxyurée, la fréquence et la sévérité des vascularites cutanées peuvent être augmentées.

Hépatite C chronique :

Traitement combiné avec la ribavirine : se reporter également au RCP de la ribavirine si IntronA est administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d'hépatite C chronique.
Tous les patients ayant participé aux études réalisées dans l'hépatite C chronique ont eu une biopsie avant l'inclusion, mais dans certains cas (i.e. patients de génotype 2 et 3) le traitement peut être envisagé sans confirmation histologique. Avant d'initier le traitement, les recommandations actuelles relatives à la prise en charge de l'hépatite C chronique devront être consultées pour savoir si une biopsie est nécessaire.
Monothérapie : il a été observé dans de rares cas, chez des patients adultes traités par IntronA pour une hépatite C chronique, le développement d'anomalies thyroïdiennes à type d'hypo ou d'hyperthyroïdie. Lors des études cliniques avec administration d'IntronA, au total 2,8 % des patients ont développé des anomalies thyroïdiennes. Ces anomalies ont pu être contrôlées par les traitements conventionnels utilisés lors d'une dysthyroïdie. Le mécanisme d'action par lequel IntronA peut modifier la fonction thyroïdienne est inconnu. Avant d'entamer un traitement par IntronA pour une hépatite C chronique, effectuer un dosage de la TSH. Toute anomalie thyroïdienne détectée doit être traitée de manière conventionnelle. Le traitement par IntronA ne sera instauré que si le taux de TSH peut être maintenu à des valeurs normales par ce traitement. Dans le cas où, lors d'un traitement par IntronA, un patient développerait les symptômes d'une dysthyroïdie, déterminer les taux de TSH. Le traitement par IntronA pourra alors être poursuivi si les taux de TSH peuvent être maintenus dans les limites de la normale par le traitement correcteur mis en oeuvre. Les dysthyroïdies apparues en cours de traitement par IntronA n'ont pas été réversibles à l'arrêt du traitement (voir également « Enfants et adolescents, Surveillance de la thyroïde »).

Suivi complémentaire spécifique de la thyroïde chez l'enfant et l'adolescent :: Approximativement 12 % des enfants traités par le traitement combiné interféron alfa-2b et ribavirine ont présenté un taux de thyréostimuline (thyroid stimulating hormone : TSH) élevé. Une diminution transitoire en dessous de la limite normale inférieure a été observée chez 4 % des autres enfants. Avant l'initiation du traitement par IntronA, les taux de TSH doivent être évalués et toute anomalie de la fonction thyroïdienne détectée à ce moment doit être traitée par un traitement conventionnel. Le traitement par IntronA ne peut être instauré que si les taux de TSH peuvent être maintenus dans les valeurs normales par ce traitement. Des dysthyroïdies ont été observées en cours du traitement par interféron alfa-2b et ribavirine. Si des anomalies de la fonction thyroïdienne sont détectées, la fonction thyroïdienne du patient doit être évaluée et traitée de façon cliniquement appropriée. Les enfants et les adolescents doivent être suivis tous les 3 mois afin de rechercher tout dysfonctionnement thyroïdien (e.g. TSH).

Co-infection VHC-VIH :: Les patients co-infectés avec le VIH et recevant un traitement antirétroviral hautement actif (HAART) peuvent présenter un risque plus élevé de développer une acidose lactique. Des précautions doivent être prises lorsque la bithérapie IntronA + ribavirine est associée à un traitement HAART (cf RCP ribavirine). Les patients traités par IntronA en association avec la ribavirine et par la zidovudine peuvent présenter un risque augmenté de développer une anémie.; Les patients co-infectés présentant une cirrhose avancée et recevant un traitement antirétroviral hautement actif (HAART) ont un risque plus élevé de décompensation hépatique et de décès. Associer un traitement par interféron alfa seul ou en bithérapie avec la ribavirine peut augmenter le risque chez cette catégorie de patients.

Affections dentaires et parodontales :: Des affections dentaires et parodontales, qui peuvent entraîner un déchaussement dentaire, ont été rapportées chez des patients recevant un traitement par IntronA en association avec la ribavirine. De plus, lors d'un traitement à long terme par IntronA en association avec la ribavirine, une sécheresse buccale pourrait avoir un effet néfaste sur la dentition et la muqueuse buccale. Les patients doivent se brosser soigneusement les dents deux fois par jour et avoir des consultations dentaires régulières. De plus, certains patients peuvent présenter des vomissements. Dans ce cas, il doit leur être ensuite conseillé de se rincer soigneusement la bouche.

Tests de laboratoire :: Des tests hématologiques et biochimiques standards sanguins (numération formule sanguine, plaquettes, électrolytes, enzymes hépatiques, protéines sériques, bilirubine sérique et créatinine sérique) doivent être réalisés chez tous les patients avant et périodiquement durant tout traitement systémique par IntronA.; Durant le traitement pour hépatite chronique B ou C, la périodicité recommandée des tests est la suivante : semaines 1, 2, 4, 8, 12 et 16 puis tous les deux mois jusqu'à la fin du traitement. Si, lors du traitement par IntronA, une élévation du taux d'ALAT dépasse ou est égale à 2 fois sa valeur normale, le traitement par IntronA pourra être poursuivi à moins que les signes et symptômes d'une insuffisance hépatique ne soient observés. Lors d'une élévation du taux d'ALAT, les tests hépatiques suivants doivent être effectués à deux semaines d'intervalle : ALAT, taux de prothrombine, phosphatases alcalines, albumine et bilirubine.; Chez les patients traités pour un mélanome malin, les tests de la fonction hépatique et la numération formule sanguine (NFS) doivent être effectués une fois par semaine pendant la phase d'induction et mensuellement pendant la phase de maintenance.

Effet sur la fécondité :: L'interféron peut perturber la fécondité (cf Grossesse et Allaitement, Sécurité préclinique).

Information importante sur certains excipients d'IntronA :: Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par 1 ml ou 1,2 ml ou 3 ml, c'est-à-dire qu'il est essentiellement sans sodium.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Les narcotiques, hypnotiques et sédatifs ne doivent être administrés avec IntronA qu'avec précaution.
Les interactions entre IntronA et les autres médicaments n'ont pas été complètement évaluées. Des précautions doivent être prises lors de l'administration d'IntronA en association avec des produits potentiellement myélosuppresseurs.
Les interférons peuvent affecter le métabolisme oxydatif. Il faut envisager cet effet lors d'un traitement concomitant avec des médicaments métabolisés par cette voie, tels les dérivés des xanthines (théophylline ou aminophylline). Lors d'un traitement concomitant avec des dérivés des xanthines, les taux sériques de théophylline doivent être contrôlés et la dose adaptée si nécessaire.
Des infiltrats pulmonaires, des pneumopathies inflammatoires et des pneumonies, pouvant occasionnellement être fatals, ont été rarement observés chez des patients traités par interféron alfa, y compris ceux traités par IntronA. L'étiologie n'a pas été déterminée. Ces symptômes ont été rapportés plus fréquemment lorsque le shosaikoto, une plante médicinale chinoise, est administré en même temps que l'interféron alfa (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
L'administration d'IntronA en association avec d'autres agents de chimiothérapie (par exemple : Ara-C, cyclophosphamide, doxorubicine, téniposide) peut entraîner une augmentation du risque de toxicité (en intensité et en durée) : cf Mises en garde et Précautions d'emploi.
Se reporter également au RCP de la ribavirine si IntronA est administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d'hépatite C chronique.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Femmes en âge d'avoir des enfants/contraception chez les hommes et les femmes :: Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement. Des concentrations sériques diminuées en estradiol et progestérone ont été rapportées chez des femmes traitées avec un interféron leucocytaire humain.; IntronA doit être utilisé avec précaution chez les hommes fertiles.

Traitement combiné avec la ribavirine :: La ribavirine administrée au cours de la grossesse provoque de sérieuses déficiences sur l'enfant à naître. Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les patientes ou chez les partenaires de patients masculins traités par IntronA en association avec la ribavirine. Les patientes en âge de procréer et leurs partenaires doivent chacun utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant les 4 mois qui suivent son arrêt. Les patients et leurs partenaires féminines doivent chacun utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant les 7 mois qui suivent son arrêt (voir le RCP de la ribavirine).

Grossesse :: Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'interféron alfa-2b chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. IntronA ne doit être administré pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour le foetus.

Traitement combiné avec la ribavirine :: La ribavirine est contre-indiquée chez les patientes enceintes.

Allaitement :: On ignore si les composants de ce médicament sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque potentiel d'effets indésirables chez le nourrisson, l'allaitement devrait être interrompu avant l'initiation du traitement.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les patients doivent être avertis qu'ils peuvent présenter fatigue, somnolence, ou confusion pendant le traitement par IntronA, et par conséquent il est recommandé qu'ils évitent de conduire ou d'utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Se reporter au RCP de la ribavirine pour les effets indésirables propres à la ribavirine si IntronA est administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d'hépatite C chronique.
Lors des études cliniques conduites dans de nombreuses indications et sur un intervalle de doses très large (de 6 M UI/m²/semaine pour la leucémie à tricholeucocytes à 100 M UI/m²/semaine pour le mélanome), les effets indésirables le plus couramment rapportés étaient la fièvre, la fatigue, les céphalées et les myalgies. La fièvre et la fatigue étaient fréquemment réversibles dans les 72 heures suivant l'interruption ou l'arrêt du traitement.

Adulte :

Dans les études cliniques conduites dans la population atteinte d'hépatite C, les patients étaient traités par IntronA seul ou en association avec la ribavirine pendant un an. Tous les patients dans ces essais recevaient 3 MUI d'IntronA trois fois par semaine. La fréquence des effets indésirables (liés au traitement) rapportés au cours des études cliniques réalisées chez le patient naïf traité pendant un an est présentée dans le tableau 1. La sévérité était généralement faible à modérée. Les effets indésirables rapportés après la mise sur le marché sont également décrits dans le tableau 1 ci-dessous. Au sein des systèmes d'organes, les effets indésirables sont listés par type de fréquence en définissant les catégories suivantes : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100) ; rare (>= 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Effets indésirables rapportés lors des essais cliniques ou après la mise sur le marché d'IntronA seul ou en association avec la ribavirine
Systèmes d'organes	Effets indésirables
Infections et infestations :
- Très fréquent :	Pharyngite^, infection virale^
- Fréquent :	Bronchite, sinusite, herpès simplex (résistance), rhinite
- Peu fréquent :	Infection bactérienne
- Rare :	Pneumonie^**, sepsis
Affections hématologiques et du système lymphatique :
- Très fréquent :	Leucopénie
- Fréquent :	Thrombocytopénie, lymphadénopathie, lymphopénie
- Très rare :	Aplasie médullaire
- Fréquence indéterminée :	Érythroblastopénie, purpura thrombopénique idiopathique, purpura thrombocytopénique thrombotique
Affections du système immunitaire^** :
- Très rare :	Sarcoïdose, exacerbation de sarcoïdose
- Fréquence indéterminée :	Lupus érythémateux disséminé, vascularite, polyarthrite rhumatoïde (nouvelle ou aggravée), syndrome de Vogt- Koyanagi-Harada^, réactions d'hypersensibilité aiguë incluant urticaire, angio-oedème, bronchoconstriction, anaphylaxie^
Affections endocriniennes :
- Fréquent :	Hypothyroïdie^, hyperthyroïdie^
- Très rare :	Diabètes, aggravation de diabètes
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
- Très fréquent :	Anorexie
- Fréquent :	Hypocalcémie, déshydratation, hyperuricémie, soif
- Très rare :	Hyperglycémie, hypertriglycéridémie^**, augmentation de l'appétit
Affections psychiatriques^** :
- Très fréquent :	Dépression, insomnie, anxiété, instabilité émotionnelle^*, agitation, nervosité
- Fréquent :	Confusion, trouble du sommeil, baisse de la libido
- Rare :	Idées suicidaires
- Très rare :	Suicide, tentatives de suicide, comportement agressif (parfois dirigé contre autrui), psychoses dont hallucinations
- Fréquence indéterminée :	Idéation d'homicide, altération de l'état mental^**, manie, troubles bipolaires
Affections du système nerveux^** :
- Très fréquent :	Étourdissement, céphalée, concentration altérée, sécheresse buccale
- Fréquent :	Tremblements, paresthésie, hypoesthésie, migraine, bouffées vasomotrices, somnolence, perversion du goût
- Peu fréquent :	Neuropathie périphérique
- Très rare :	Hémorragie vasculaire cérébrale, ischémie vasculaire cérébrale, convulsions, conscience altérée, encéphalopathie
- Fréquence indéterminée :	Mononeuropathies, coma^**
Affections oculaires :
- Très fréquent :	Vision trouble
- Fréquent :	Conjonctivite, vision anormale, troubles des glandes lacrymales, douleur oculaire
- Rare :	Hémorragies rétiniennes^, rétinopathies (incluant oedème maculaire), occlusions de l'artère ou de la veine rétinienne^, névrite optique, oedème de la papille, perte d'acuité visuelle ou de champ visuel, nodules cotonneux^**
Affections de l'oreille et du labyrinthe :
- Fréquent :	Vertige, acouphène
- Très rare :	Perte de l'audition, trouble de l'audition
Affections cardiaques :
- Fréquent :	Palpitations, tachycardie
- Rare :	Cardiomyopathie
- Très rare :	Infarctus du myocarde, ischémie cardiaque
- Fréquence indéterminée :	Insuffisance cardiaque congestive, épanchement péricardique, arythmie
Affections vasculaires :
- Fréquent :	Hypertension
- Très rare :	Ischémie périphérique, hypotension^**
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
- Très fréquent :	Dyspnée^, toux^
- Fréquent :	Épistaxis, trouble respiratoire, congestion nasale, rhinorrhée, toux non productive
- Très rare :	Infiltrats pulmonaires^, pneumopathie inflammatoire^
Affections gastro-intestinales :
- Très fréquent :	Nausées/vomissement, douleur abdominale, diarrhée, stomatite, dyspepsie
- Fréquent :	Stomatite ulcéreuse, douleur dans la partie supérieure droite de l'abdomen, glossite, gingivite, constipation, selles molles
- Très rare :	Pancréatite, colite ischémique, colite ulcéreuse, saignement des gencives
- Fréquence indéterminée :	Affection parodontale NAS, affection dentaire NAS^**
Affections hépatobiliaires :
- Fréquent :	Hépatomégalie
- Très rare :	Hépatotoxicité (même fatale)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
- Très fréquent :	Alopécie, prurit^, peau sèche^, rash^*, sudation augmentée
- Fréquent :	Psoriasis (nouveau ou aggravé)^**, rash maculopapulaire, rash érythémateux, eczéma, érythème, affections cutanées
- Très rare :	Syndrome de Stevens Johnson, nécrolyse épidermique toxique, érythème multiforme
Affections musculosquelettiques et systémiques :
- Très fréquent :	Myalgie, arthralgie, douleur musculosquelettique
- Fréquent :	Arthrite
- Très rare :	Rhabdomyolyse, myosite, crampes dans les jambes, douleur dorsale
Affections du rein et des voies urinaires :
- Fréquent :	Mictions fréquentes
- Très rare :	Trouble de la fonction rénale, insuffisance rénale, syndrome néphrotique
Affections des organes de reproduction et du sein :
- Fréquent :	Aménorrhée, douleur mammaire, dysménorrhée, ménorragie, trouble menstruel, trouble vaginal
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
- Très fréquent :	Inflammation au point d'injection, réaction au point d'injection^, fatigue, frissons, fièvre^, symptômes pseudogrippaux^*, asthénie, irritabilité, douleur thoracique, malaise
- Fréquent :	Douleur au site d'injection
- Très rare :	Nécrose au site d'injection, oedème de la face
Investigations :
- Très fréquent :	Perte de poids

^* Ces événements ont été fréquents avec IntronA seul.

^** Cf Mises en garde et Précautions d'emploi.

Ces effets indésirables ont également été rapportés avec IntronA seul.

Les effets indésirables observés dans l'hépatite C sont représentatifs des effets rapportés lorsque IntronA est administré dans d'autres indications, avec certaines augmentations attendues de l'incidence en fonction de la dose. Par exemple, dans un essai utilisant un traitement adjuvant à forte dose d'IntronA chez des patients atteints de mélanome, les incidences de la fatigue, de la fièvre, de la myalgie, de la neutropénie/anémie, de l'anorexie, de la nausée et des vomissements, de la diarrhée, des frissons, des symptômes pseudogrippaux, de la dépression, de l'alopécie, de l'altération du goût, et des étourdissements ont été supérieures à celles des essais dans l'hépatite C. La sévérité augmentait également avec le traitement à forte dose (grades 3 et 4 de l'OMS, chez respectivement 66 % et 14 % des patients) par comparaison avec la sévérité faible à modérée habituellement associée à des doses plus faibles. Les effets indésirables étaient habituellement résolus par un ajustement de la dose.

Les effets indésirables cardiovasculaires (CV), notamment l'arythmie, semblent la plupart du temps être corrélés à une pathologie CV préexistante et à un traitement antérieur par des substances cardiotoxiques (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). De rares cas de cardiomyopathie, pouvant être réversible à l'arrêt du traitement par interféron alfa, ont été rapportés chez des patients exempts d'antécédents cardiaques (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Une grande variété de désordres auto-immuns et d'origine immunologique ont été rapportés avec les interférons alfa comprenant troubles de la thyroïde, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde (nouvelle ou aggravée), purpura thrombopénique idiopathique et purpura thrombocytopénique thrombotique, vascularite, neuropathies y compris mononeuropathies (cf aussi Mises en garde et Précautions d'emploi).

Les anomalies biologiques ayant une importance sur le plan clinique, rencontrées surtout aux doses supérieures à 10 millions d'UI par jour, comprennent une granulocytopénie et une leucopénie ; une baisse du taux d'hémoglobine et une thrombocytopénie ; une élévation des phosphatases alcalines, de la LDH, de la créatinine sérique et du taux sanguin d'urée. Des cas de pancytopénie modérée et habituellement réversible ont été rapportés. Des taux sériques d'ALAT/ASAT anormalement élevés ont été notés chez quelques patients ne souffrant pas d'hépatite ainsi que chez quelques porteurs d'une hépatite B chronique, parallèlement à la clairance de l'ADNp viral.

Enfant et adolescent :

Hépatite C chronique - Traitement combiné avec la ribavirine :

Dans les études cliniques portant sur 118 enfants et adolescents (3 à 16 ans), 6 % ont arrêté leur traitement du fait de la survenue d'effets indésirables. En général, le profil des effets indésirables observés sur le nombre limité d'enfants et adolescents étudiés était similaire à celui observé chez les adultes, bien qu'il existe une préoccupation spécifiquement pédiatrique concernant l'inhibition de la croissance étant donné qu'une diminution du percentile de la taille (diminution moyenne du percentile de 9 percentiles) et du percentile du poids (diminution moyenne du percentile de 13 percentiles) ont été observées au cours du traitement. Au cours de la période de suivi post-traitement de 5 ans, les enfants avaient une taille moyenne située au 44^e percentile, ce qui était inférieur à la médiane de la population de référence et inférieur à leur taille moyenne initiale (48^e percentile). 20 (21 %) des 97 enfants présentaient une diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, parmi lesquels 10 enfants sur les 20 avaient une diminution du percentile de la taille > 30 percentiles entre le début du traitement et la fin du suivi à long terme (allant jusqu'à 5 ans). Le traitement combiné par IntronA et ribavirine, administré pour une durée allant jusqu'à 48 semaines, entraîne une inhibition de la croissance dont la réversibilité est incertaine. En particulier, la diminution du percentile moyen de la taille entre l'instauration du traitement et la fin du suivi à long terme a été la plus importante chez les enfants prépubères (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

En outre, les idées suicidaires ou tentatives de suicides au cours du traitement et lors du suivi de 6 mois après traitement ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants et adolescents que chez les adultes (2,4 % versus 1 %). Comme chez les adultes, les enfants et adolescents ont eu également d'autres effets indésirables d'ordre psychiatrique, tels que dépression, instabilité émotionnelle et somnolence (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). De plus, des réactions au point d'injection, fièvre, anorexie, vomissements et instabilité émotionnelle sont survenus plus fréquemment chez les enfants et adolescents. 30 % des patients ont nécessité une modification de posologie, le plus souvent du fait de la survenue d'une anémie ou d'une neutropénie.

Les réactions indésirables listées dans le tableau 2 sont basées sur l'expérience issue des deux essais cliniques multicentriques chez l'enfant et l'adolescent.

Au sein des systèmes d'organes, les réactions indésirables sont listées par type de fréquence en définissant les catégories suivantes : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100, < 1/10). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 2 : Effets indésirables très fréquemment et fréquemment rapportés dans les études cliniques chez les enfants et les adolescents traités par IntronA en association avec la ribavirine
Systèmes d'organes	Effets indésirables
Infections et infestations :
- Très fréquent :	Infection virale, pharyngite
- Fréquent :	Infection fongique, infection bactérienne, infection pulmonaire, otite moyenne, abcès dentaire, herpes simplex, infection urinaire, vaginite, gastro-entérite
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) :
- Fréquent :	Néoplasme (non spécifié)
Affections hématologiques et du système lymphatique :
- Très fréquent :	Anémie, neutropénie
- Fréquent :	Thrombocytopénie, lymphadénopathie
Affections endocriniennes :
- Très fréquent :	Hypothyroïdie^*
- Fréquent :	Hyperthyroïdie^*, virilisme
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
- Très fréquent :	Anorexie
- Fréquent :	Hypertriglycéridémie^*, hyperuricémie, augmentation de l'appétit
Affections psychiatriques^* :
- Très fréquent :	Dépression, instabilité émotionnelle, insomnie
- Fréquent :	Idée suicidaire, réaction agressive, confusion, troubles du comportement, agitation, somnambulisme, anxiété, nervosité, trouble du sommeil, rêves inhabituels, apathie
Affections du système nerveux^* :
- Très fréquent :	Céphalée, étourdissements
- Fréquent :	Hyperkinésie, tremblements, dysphonie, paresthésie, hypoesthésie, hyperesthésie, concentration altérée, somnolence
Affections oculaires :
- Fréquent :	Conjonctivite, douleur oculaire, vision anormale, trouble des glandes lacrymales
Affections vasculaires :
- Fréquent :	Bouffées vasomotrices, pâleur
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
- Fréquent :	Dyspnée, tachypnée, épistaxis, toux, congestion nasale, irritation nasale, rhinorrhée, éternuements
Affections gastro-intestinales :
- Très fréquent :	Diarrhées, vomissements, nausées, douleur abdominale
- Fréquent :	Ulcération de la bouche, stomatite ulcéreuse, stomatite, douleur dans la partie supérieure droite de l'abdomen, dyspepsie, glossite, reflux gastro-oesophagien, troubles rectaux, troubles gastro-intestinaux, constipation, selles molles, douleur dentaire, troubles dentaires
Affections hépatobiliaires :
- Fréquent :	Fonction hépatique anormale
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
- Très fréquent :	Alopécie, rash
- Fréquent :	Réaction de photosensibilité, rash maculopapulaire, eczéma, acné, affections cutanées, problème au niveau de l'ongle, décoloration de la peau, prurit, peau sèche, érythème, contusion, sudation augmentée
Affections musculosquelettiques et systémiques :
- Très fréquent :	Arthralgie, myalgie, douleur musculosquelettique
Affections du rein et des voies urinaires :
- Fréquent :	Énurésie, troubles de la miction, incontinence urinaire
Affections des organes de reproduction et du sein :
- Fréquent :	Femme : aménorrhée, ménorragie, trouble menstruel, troubles vaginaux Homme : douleur testiculaire
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
- Très fréquent :	Inflammation au point d'injection, réaction au point d'injection, fatigue, frissons, fièvre^, symptômes pseudogrippaux^, malaise, irritabilité
- Fréquent :	Douleur thoracique, asthénie, oedème, douleur au point d'injection
Investigations :
- Très fréquent :	Retard de croissance (diminution de la taille et/ou du poids rapportés à l'âge)^*
Lésions et intoxications :
- Fréquent :	Lacération cutanée

^* Cf Mises en garde et Précautions d'emploi.

SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage ayant conduit à des manifestations cliniques aiguës n'a été rapporté. Cependant, comme pour tout composé pharmacologiquement actif, une surveillance étroite du patient avec un traitement symptomatique et un contrôle des signes vitaux sont indiqués.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : interféron alfa-2b (code ATC : L03AB05).

IntronA est une forme stérile, stable d'interféron alfa-2b hautement purifié, obtenu par les techniques de l'ADN recombinant. L'interféron alfa-2b recombinant est une protéine hydrosoluble ayant un poids moléculaire d'environ 19 300 daltons. Il est obtenu à partir d'un clone d'Escherichia coli qui abrite un plasmide hybridé par génie génétique renfermant un gène d'interféron alfa-2b humain leucocytaire.

L'activité d'IntronA est exprimée en unités internationales (UI), 1 mg d'interféron alfa-2b recombinant correspondant à 2,6 × 10⁸ UI. Les unités internationales sont déterminées par comparaison entre l'activité de l'interféron alfa-2b recombinant et celle de la préparation de référence internationale d'interféron leucocytaire humain établie par l'Organisation mondiale de la santé.

Les interférons sont une famille de petites molécules protéiques d'un poids moléculaire d'environ 15 000 à 21 000 daltons. Ils sont produits et sécrétés par les cellules en réponse à des infections virales ou à différents inducteurs synthétiques et biologiques. Trois classes majeures d'interférons ont été identifiées : alpha, bêta et gamma. Ces 3 classes principales ne sont pas elles-mêmes homogènes et peuvent regrouper plusieurs espèces moléculaires différentes d'interféron. Plus de 14 interférons alfa humains génétiquement différents ont été identifiés. IntronA a été classé comme interféron alfa-2b recombinant.

Les interférons exercent leurs activités cellulaires en se fixant à des récepteurs spécifiques de la membrane cellulaire. Les récepteurs de l'interféron humain, isolés de lymphoblastes humains (Daudi), se révèlent être des protéines hautement asymétriques. Ils font preuve de sélectivité pour les interférons humains, mais pas pour les interférons murins, ce qui suggère une spécificité d'espèce. Des études effectuées avec d'autres interférons ont permis de démontrer cette spécificité d'espèce. Cependant, certaines espèces de singes comme le singe rhésus sont sensibles à une stimulation pharmacodynamique après exposition à des interférons humains de type 1.

Les résultats de plusieurs études suggèrent qu'une fois fixé à la membrane cellulaire, l'interféron déclenche une séquence complexe de réactions intracellulaires et notamment l'induction de certaines enzymes. On pense que ce processus est responsable, du moins en partie, des diverses réponses cellulaires à l'interféron, telles que l'inhibition de la réplication virale dans les cellules infectées par des virus, la suppression de la prolifération cellulaire et des activités immunomodulatrices comme l'augmentation de l'activité phagocytaire des macrophages et l'augmentation de la cytotoxicité spécifique des lymphocytes pour les cellules cibles. Ces activités, dans leur ensemble ou individuellement, pourraient contribuer aux effets thérapeutiques de l'interféron.

L'interféron alfa-2b recombinant a fait preuve d'effets antiprolifératifs dans des études utilisant à la fois des systèmes de cultures cellulaires animales et humaines et des hétérogreffes de tumeurs humaines chez l'animal. Le produit a également révélé une activité immunomodulatrice significative in vitro.

L'interféron alfa-2b recombinant inhibe également la réplication virale in vitro et in vivo. Bien que le mode d'action antiviral exact de l'interféron alfa-2b recombinant ne soit pas connu, il semble modifier le métabolisme de la cellule hôte. Cette action inhibe la réplication virale ou, si celle-ci se produit, les virions fils sont incapables de quitter la cellule.

Hépatite B chronique :: L'expérience clinique actuelle chez des patients qui restent sous interféron alfa-2b pendant 4 à 6 mois indique que le traitement peut produire une clairance de l'ADN-VHB sérique. Une amélioration de l'histologie hépatique a été observée. Chez les patients adultes possédant une perte de l'Ag-Hbe et de l'ADN-VHB, une diminution significative de la morbidité et de la mortalité a été observée.; L'interféron alfa-2b (6 M UI/m² 3 fois par semaine pendant 6 mois) a été donné à des enfants atteints d'hépatite B chronique active. En raison d'une imperfection méthodologique, l'efficacité n'a pu être démontrée. Cependant, les enfants traités avec interféron alfa-2b ont eu une vitesse de croissance diminuée et certains cas de dépression ont été observés.

Hépatite C chronique chez le patient adulte :

Chez les patients adultes recevant de l'interféron en association avec la ribavirine, le taux de réponse prolongée est de 47 %. L'association d'interféron pégylé et de ribavirine a montré une efficacité supérieure (taux de réponse prolongée de 61 % chez les patients naïfs avec une dose de ribavirine > 10,6 mg/kg, p < 0,01).

IntronA seul ou en association avec la ribavirine a été étudié au cours de 4 études cliniques randomisées de phase III chez 2552 patients naïfs à l'interféron atteints d'une hépatite C chronique. Les études comparaient l'efficacité d'IntronA utilisé seul ou en association avec la ribavirine. L'efficacité était définie par une réponse virologique prolongée 6 mois après la fin du traitement. Les patients éligibles pour ces études avaient une hépatite C chronique confirmée par un dosage « HCV-ARN polymerase chain reaction » (PCR) positif (> 100 copies/ml), une biopsie hépatique cohérente avec un diagnostic histologique d'hépatite chronique sans autre cause d'hépatite chronique, et des ALAT sériques anormales.

IntronA a été administré à la dose de 3 M UI trois fois par semaine en monothérapie ou en association avec la ribavirine. La majorité des patients dans ces études cliniques a été traitée pendant 1 an. Tous les patients étaient suivis pendant une période complémentaire de 6 mois après la fin du traitement afin d'évaluer le maintien de la réponse virologique. Les taux de réponse virologique prolongée pour les groupes de traitement traités pendant un an avec IntronA seul ou en association avec la ribavirine (provenant de deux études) sont présentés dans le tableau 3.

La coadministration d'IntronA avec la ribavirine a multiplié par au moins deux fois l'efficacité d'IntronA dans le traitement de l'hépatite C chronique chez les patients naïfs. Le génotype du VHC et la charge virale initiale sont des facteurs de pronostic qui sont connus pour affecter les taux de réponse. Le taux de réponse augmenté pour l'association IntronA + ribavirine, comparé à IntronA seul, se maintient parmi tous les sous-groupes. Le bénéfice de l'association IntronA + ribavirine est particulièrement significatif dans le sous-groupe de patients le plus difficile à traiter (génotype 1 et charge virale élevée, voir tableau 3).

Les taux de réponse dans ces études augmentent avec l'observance. Quel que soit le génotype, les patients qui ont reçu IntronA en association avec la ribavirine et >= 80 % de leur traitement avaient une réponse prolongée à 6 mois supérieure après un an de traitement à ceux qui avaient pris < 80 % de leur traitement (56 % vs 32 % dans l'étude C/I98-580).

Tableau 3 : Taux de réponse virologique prolongée avec IntronA + ribavirine (un an de traitement) en fonction du génotype et de la charge virale
Génotype VHC	I^* (N = 503) C95-132/I95-143	I/R^** (N = 505) C95-132/I95-143	I/R^** (N = 505) C/I98-580
Tous les génotypes	16 %	41 %	47 %
Génotype 1	9 %	29 %	33 %
Génotype 1 <= 2 millions de copies/ml	25 %	33 %	45 %
Génotype 1 > 2 millions de copies/ml	3 %	27 %	29 %
Génotype 2/3	31 %	65 %	79 %

^* IntronA (3 M UI 3 fois par semaine).

^** IntronA (3 M UI 3 fois par semaine) + ribavirine (1000/1200 mg/jour).

Patient co-infecté VHC-VIH :

Deux études cliniques ont été conduites chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC. Globalement, dans ces deux études, le taux de réponse a été plus faible chez les patients qui ont reçu IntronA en association avec de la ribavirine par rapport à ceux qui ont reçu l'interféron alfa-2b pégylé en association avec de la ribavirine. Le tableau 4 présente la réponse au traitement dans ces deux études cliniques. L'étude 1 (RIBAVIC ; P01017), étude randomisée, multicentrique, a inclus 412 patients adultes naïfs avec une hépatite C chronique co-infectés par le VIH. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit l'interféron alfa-2b pégylé (1,5 µg/kg/semaine) en association avec de la ribavirine (800 mg/jour) soit IntronA (3 MUI trois fois par semaine) en association avec de la ribavirine (800 mg/jour) pendant 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois. L'étude 2 (P02080), étude randomisée, monocentrique, a inclus 95 patients adultes naïfs avec une hépatite C chronique co-infectés par le VIH. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit l'interféron alfa-2b pégylé (100 ou 150 µg/semaine, adapté en fonction du poids) en association avec de la ribavirine (800-1200 mg/jour, adaptée en fonction du poids) soit IntronA (3 MUI trois fois par semaine) en association avec de la ribavirine (800-1200 mg/jour, adaptée en fonction du poids). La durée du traitement était de 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois à l'exception des patients infectés par un virus de génotype 2 ou 3 et une charge virale < 800 000 UI/ml (Amplicor) qui ont été traités pendant 24 semaines avec une période de suivi de 6 mois.

Tableau 4 : Réponse virologique prolongée en fonction du génotype après un traitement par IntronA en association avec de la ribavirine versus un traitement par interféron alfa-2b pégylé en association avec de la ribavirine chez les patients co-infectés VHC-VIH
	Étude 1⁽¹⁾			Étude 2⁽²⁾
	Interféron alfa-2b pégylé (1,5 µg /kg/semaine) + ribavirine (800 mg)	IntronA (3 MUI 3 fois par semaine) + ribavirine (800 mg)	Valeur p^(a)	Interféron alfa-2b pégylé (100 ou 150^(c) µg /semaine) + ribavirine (800-1200 mg/jour)^(d)	IntronA (3 MUI 3 fois par semaine) + ribavirine (800-1200 mg/jour)^(d)	Valeur p^(b)
Tous sujets	27 % (56/205)	20 % (41/205)	0,047	44 % (23/52)	21 % (9/43)	0,017
Génotype 1, 4	17 % (21/125)	6 % (8/129)	0,006	38 % (12/32)	7 % (2/27)	0,007
Génotype 2, 3	44 % (35/80)	43 % (33/76)	0,88	53 % (10/19)	47 % (7/15)	0,730

MUI = million d'unités internationales

^(a) Valeur de p basée sur le test du Chi² Cochran-Mantel-Haenszel.

^(b) Valeur de p basée sur le test du Chi².

^(c) Sujet < 75 kg recevant 100 µg/semaine d'interféron alfa-2b pégylé et sujet >= 75 kg recevant 150 µg/semaine d'interféron alfa-2b pégylé.

^(d) Posologie de ribavirine de 800 mg pour les patients < 60 kg, 1000 mg pour les patients 60-75 kg, et 1200 mg pour les patients > 75 kg.

⁽¹⁾ Carrat F., Bani-Sadr F., Pol S. et al. JAMA 2004 ; 292(23) : 2839-2848.

⁽²⁾ Laguno M., Murillas J., Blanco J.L. et al. AIDS 2004 ; 18(13) : F27-F36.

Patient rechuteur :: Un total de 345 patients rechuteurs à l'interféron alfa ont été traités lors de deux études cliniques avec IntronA en monothérapie ou en association avec la ribavirine. Chez ces patients, l'association de la ribavirine à l'IntronA a augmenté d'au moins 10 fois l'efficacité d'IntronA utilisé seul dans le traitement de l'hépatite C chronique (48,6 % vs 4,7 %). Cette amélioration de l'efficacité comprenait la perte du VHC sérique (< 100 copies/ml par PCR), l'amélioration de l'inflammation hépatique, et la normalisation des ALAT, et se maintenait 6 mois après la fin du traitement.

Données d'efficacité à long terme :: Dans une large étude, 1071 patients ayant été préalablement traités par l'interféron alfa-2b non pégylé ou par l'interféron alfa-2b non pégylé/ribavirine au sein d'études cliniques ont été inclus afin d'évaluer le maintien de la réponse virologique prolongée et d'estimer l'impact clinique d'une virémie VHC négative à long terme. Un suivi au-delà de 5 ans était disponible pour 462 patients. Parmi les 492 patients inclus avec une réponse prolongée, seuls 12 patients ont rechuté pendant cette étude. La probabilité de réponse virologique prolongée à 5 ans a été estimée pour l'ensemble des patients par la méthode de Kaplan-Meier à 97 % avec un intervalle de confiance à 95 % de [95 %, 99 %]. La réponse virologique prolongée après un traitement de l'hépatite chronique C avec l'interféron alfa-2b non pégylé (avec ou sans ribavirine) permet de maintenir une virémie négative à long terme et entraîne la résolution de l'infection hépatique et la « guérison » clinique de l'hépatite chronique C. Cependant, cela n'exclut pas l'évolution de la maladie hépatique (y compris vers un hépatocarcinome) chez les patients porteurs d'une cirrhose.

Hépatite C chronique chez l'enfant et l'adolescent :

Trois études cliniques ont été conduites chez les enfants et les adolescents ; deux avec l'association interféron standard et ribavirine, une avec l'association interféron pégylé et ribavirine. Le taux de réponse a été plus faible chez les patients qui ont reçu IntronA et en association avec de la ribavirine par rapport à ceux qui ont reçu l'interféron alfa-2b pégylé en association avec de la ribavirine.

Des enfants et adolescents âgés de 3 à 16 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un ARN-VHC détectable (évalué par un laboratoire central utilisant une méthode RT-PCR non commercialisée) ont été inclus dans deux études multicentriques et ont reçu IntronA 3 M UI/m² trois fois par semaine + ribavirine 15 mg/kg par jour pendant 1 an, puis ont été suivis pendant une période de 6 mois après arrêt du traitement. Un total de 118 patients a été inclus : 57 % de garçons, 80 % de type caucasien, et 78 % de génotype 1, 64 % d'enfants <= 12 ans. La population sélectionnée comportait principalement des enfants et adolescents avec une hépatite C minime à modérée. Dans les deux études multicentriques, les taux de réponse virologique prolongée chez les enfants et les adolescents sont similaires à ceux observés chez l'adulte. Du fait du manque de données dans ces deux études multicentriques chez les enfants ayant une progression rapide de la maladie et des potentiels effets indésirables, le rapport bénéfice/risque de l'association interféron alfa-2b et ribavirine doit être considéré avec attention dans cette population (cf Indications, Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables).

Les résultats de l'étude sont présentés dans le tableau 5.

Tableau 5 : Réponse virologique prolongée chez des enfants et adolescents naïfs au traitement :
	IntronA 3 M UI/m² 3 fois/semaine + ribavirine 15 mg/kg/jour
Réponse tous génotypes confondus^* (n = 118)	54 (46 %)^**
Génotype 1 (n = 92)	33 (36 %)^**
Génotype 2/3/4 (n = 26)	21 (81 %)^**

^* Définie comme une valeur de l'ARN-VHC en dessous de la limite de détection par RT-PCR en fin de traitement et durant la période de suivi.

^** Nombre (%) de patients.

Données d'efficacité à long terme :: Une étude observationnelle de suivi à long terme sur 5 ans a inclus 97 patients pédiatriques présentant une hépatite C chronique ayant été traités par interféron standard dans les études multicentriques. 70 % (68/97) de l'ensemble des sujets enrôlés ont terminé cette étude, parmi lesquels 75 % (42/56) étaient toujours répondeurs. L'objectif de l'étude était d'évaluer annuellement la persistance de la réponse virologique prolongée (RVP) et d'évaluer l'impact d'une négativité virale continue sur les paramètres cliniques chez les patients qui présentaient une réponse virologique prolongée 24 semaines après l'arrêt d'un traitement de 48 semaines par interféron alfa-2b et ribavirine. Tous les enfants sauf 1 ont maintenu leur réponse virologique prolongée au cours du suivi à long terme après la fin du traitement par interféron alfa-2b et ribavirine. L'estimation par la méthode de Kaplan-Meier pour la réponse virologique prolongée sur 5 ans est de 98 % [IC 95 % : 95 %, 100 %] pour les patients pédiatriques traités par interféron alfa-2b et ribavirine. De plus, 98 % (51/52) des patients avec un taux d'ALAT normal à la 24^e semaine de suivi post-traitement ont conservé un taux d'ALAT normal à leur dernière visite.; La RVP obtenue après un traitement de l'hépatite chronique C par l'interféron alfa-2b non pégylé et Rebetol permet de maintenir une virémie négative à long terme, ce qui conduit à une résolution de l'infection hépatique et à une « guérison » clinique de l'hépatite chronique à virus C. Cependant, cela n'exclut pas la possibilité de survenue d'événements hépatiques chez les patients présentant une cirrhose (y compris un hépatocarcinome).

Résultats issus d'études cliniques conduites avec l'association interféron alfa-2b pégylé et ribavirine :

Des enfants et adolescents âgés de 3 à 17 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un ARN-VHC détectable ont été inclus dans une étude multicentrique et ont été traités par l'association interféron alfa-2b pégylé 60 µg/m² et ribavirine 15 mg/kg par jour, une fois par semaine pendant 24 à 48 semaines en fonction du génotype du VHC et de leur charge virale initiale. Tous les patients devaient être suivis pendant 24 semaines à l'issue du traitement. Au total, 107 patients ont reçu le traitement dont 52 % de filles, 89 % de caucasiens, 67 % de VHC de génotype 1 et 63 % de < 12 ans. La population incluse était principalement constituée d'enfants présentant une hépatite C légère à modérée. Du fait de l'absence de données chez les enfants ayant une progression rapide de la maladie et du risque d'effets indésirables, le rapport bénéfice/risque de l'association interféron alfa-2b pégylé et ribavirine doit être considéré avec attention dans cette population (cf rubrique Mises en garde et Précautions d'emploi des RCP de la ribavirine et de l'interféron alfa-2b pégylé). Les résultats de cette étude sont résumés dans le tableau 6.

Tableau 6 : Taux de réponse virologique prolongée (^(a) ^(b) [%]) chez les enfants et adolescents non préalablement traités en fonction du génotype et de la durée de traitement - Tous sujets - n = 107
	24 semaines	48 semaines
Tous génotypes	26/27 (96 %)	44/80 (55 %)
Génotype 1	-	38/72 (53 %)
Génotype 2	14/15 (93 %)	-
Génotype 3^(c)	12/12 (100 %)	2/3 (67 %)
Génotype 4	-	4/5 (80 %)

^(a) La réponse au traitement était définie comme un ARN-VHC indétectable 24 semaines après l'arrêt du traitement, limite inférieure de détection = 125 UI/ml.

^(b) n = nombre de répondeurs/nombre de sujets présentant le génotype déterminé et la durée de traitement déterminée.

^(c) Les patients présentant un génotype 3 avec une faible charge virale (< 600 000 UI/ml) devaient être traités pendant 24 semaines tandis que ceux présentant un génotype 3 avec une charge virale élevée (> 600 000 UI/ml) devaient être traités pendant 48 semaines.

PHARMACOCINÉTIQUE

La pharmacocinétique d'IntronA a été étudiée chez des volontaires sains après administration par voie sous-cutanée de doses uniques de 5 millions d'UI/m² et de 10 millions d'UI, et par voie intramusculaire de doses uniques de 5 millions d'UI/m² et par perfusion intraveineuse durant 30 minutes. Les concentrations sériques moyennes d'interféron après injection sous-cutanée et intramusculaire étaient comparables. La Cmax a été observée 3 à 12 heures après administration de la dose la plus faible et 6 à 8 heures après administration de la dose élevée. Les demi-vies d'élimination étaient respectivement d'environ 2 à 3 heures et 6 à 7 heures. Les taux sériques se situaient en dessous de la limite de détection respectivement 16 et 24 heures après l'injection. Les administrations intramusculaires et sous-cutanées ont démontré une biodisponibilité supérieure à 100 %.

Après administration intraveineuse, les concentrations sériques d'interféron ont atteint un pic (135 à 273 UI/ml) à la fin de la perfusion, diminuant ensuite un peu plus rapidement qu'après administration du médicament par voies sous-cutanée et intramusculaire, pour ne plus être détectables 4 heures après la perfusion. La demi-vie d'élimination était d'environ 2 heures.

Pour les trois voies d'administration, les concentrations urinaires d'interféron se situaient en dessous de la limite de détection.

Des dosages des facteurs neutralisants de l'interféron ont été effectués sur des échantillons de sérum prélevés chez des patients ayant reçu IntronA dans le cadre d'études cliniques mises en place par Schering-Plough. Les facteurs neutralisants de l'interféron sont des anticorps qui neutralisent l'activité antivirale de l'interféron. L'incidence clinique de l'apparition de facteurs neutralisants était de 2,9 % chez des patients cancéreux traités par voie générale et de 6,2 % chez des patients atteints d'hépatite chronique. Les titres mesurés étaient faibles dans la plupart des cas et n'étaient pas associés de façon systématique à une baisse de réponse ou à tout autre phénomène auto-immun. Chez les patients atteints d'hépatite, aucune baisse de réponse ne fut observée, ceci étant apparemment dû aux faibles titres présents.

Enfant et adolescent :

Les paramètres pharmacocinétiques après administration répétée d'IntronA solution injectable et de ribavirine en gélules chez les enfants et adolescents entre 5 et 16 ans ayant une hépatite C chronique sont résumés dans le tableau 7. Les propriétés pharmacocinétiques d'IntronA et ribavirine (dose normalisée) sont similaires chez les adultes et les enfants ou adolescents.

Tableau 7 : Moyenne (% CV) des paramètres pharmacocinétiques après administration répétée d'IntronA et de ribavirine en gélules chez les enfants ou adolescents présentant une hépatite C chronique
Paramètre	Ribavirine 15 mg/kg/jour en 2 prises (n = 17)	IntronA 3 M UI/m² 3 fois par semaine (n = 54)
Tmax (h)	1,9 (83)	5,9 (36)
Cmax (ng/ml)	3275 (25)	51 (48)
ASC^*	29 774 (26)	622 (48)
Clairance apparente (l/h/kg)	0,27 (27)	Non effectuée

^* ASC12 (ng × h/ml) pour la ribavirine ; ASC0-24 (UI × h/ml) pour IntronA.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Bien que l'interféron soit généralement reconnu comme étant spécifique d'une espèce, des études de toxicité chez l'animal ont été réalisées. Des injections d'interféron alfa-2b humain recombinant pendant des périodes allant jusqu'à 3 mois n'ont conduit à aucun signe de toxicité chez la souris, le rat, et le lapin. Une administration quotidienne chez le singe cynomolgus de 20 × 10⁶ UI/kg/jour pendant 3 mois n'a engendré aucune toxicité notable. La toxicité a été démontrée chez le singe recevant 100 × 10⁶ UI/kg/jour pendant 3 mois.

Lors des études d'utilisation de l'interféron chez les primates autres que l'homme, des anomalies du cycle menstruel ont été observées (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Les résultats d'études de reproduction animale indiquent que l'interféron alfa-2b n'a pas d'effets tératogènes chez les rats et les lapins et n'affecte pas de manière défavorable la gestation, le développement foetal et la capacité reproductrice de la progéniture des rats traités. Il a été montré que l'interféron alfa-2b avait des effets abortifs chez le Macaca mulatta (singe rhésus) à une dose 90 à 180 fois supérieure à la dose intramusculaire ou sous-cutanée recommandée de 2 millions d'UI/m². L'interruption de la gestation a été observée dans tous les groupes de doses (7,5 millions, 15 millions et 30 millions d'UI/kg), et était statistiquement significative par rapport au groupe contrôle dans les groupes recevant les doses moyennes ou fortes (correspondant à 90 et 180 fois la dose intramusculaire ou sous-cutanée recommandée de 2 millions d'UI/m²). D'autres formes d'interféron alfa et bêta à hautes doses sont connues pour entraîner des effets dose-dépendants d'anovulation ou d'avortement chez le singe rhésus.

Des études de mutagénicité avec interféron alfa-2b n'ont pas révélé d'effets néfastes.

IntronA et ribavirine :: Aucune étude n'a été réalisée chez de jeunes animaux afin d'examiner les effets du traitement par interféron alfa-2b sur la croissance, le développement, la maturation sexuelle et le comportement. Les résultats de la toxicité préclinique chez de jeunes animaux ont montré une diminution mineure, liée à la dose, de la croissance générale chez les rats nouveau-nés ayant reçu de la ribavirine (si IntronA doit être administré en association avec la ribavirine, voir la rubrique Sécurité préclinique du Résumé des caractéristiques du produit de Rebetol).

INCOMPATIBILITÉS

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation/Élimination.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation de la solution en flacon à usage unique (10 M UI/1 ml) :: 18 mois.

Durée de conservation de la solution en flacon multidose (18 M UI/1 ml) :: 2 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

Flacon à usage unique (10 M UI/1 ml) et flacon multidose (18 M UI/3 ml) :
Pour le transport, sans dépasser la date de péremption, la solution peut être conservée avant utilisation à une température ne dépassant pas 25 °C pendant une période maximale de 7 jours. IntronA peut être remis à tout moment au réfrigérateur pendant cette période de 7 jours. Si le produit n'est pas utilisé pendant cette période de 7 jours, il ne peut pas être remis au réfrigérateur pour une nouvelle période de conservation et doit être éliminé.
Flacon multidose (18 M UI/3 ml) :
Après ouverture du flacon : La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 28 jours entre 2 °C et 8 °C. D'un point de vue microbiologique, une fois ouvert, le produit doit être conservé pendant 28 jours au maximum entre 2 °C et 8 °C. Les autres durées et conditions de conservation sont de la responsabilité de l'utilisateur.

Durée de conservation des stylos multidoses (18 M UI/1,2 ml, 30 M UI/1,2 ml, et 60 M UI/1,2 ml) :: 15 mois.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 27 jours entre 2 °C et 8 °C. D'un point de vue microbiologique, une fois ouvert, le produit doit être conservé pendant 27 jours au maximum entre 2 °C et 8 °C. Les autres durées et conditions de conservation sont de la responsabilité de l'utilisateur.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Toutes les présentations et dosages peuvent ne pas être appropriés pour toutes les indications. S'assurer de choisir la présentation et le dosage appropriés.

Comme tous les médicaments administrés par voie parentérale, IntronA solution injectable (flacon ou stylo) doit être examinée visuellement avant administration afin de vérifier si elle ne présente pas de particules ou de jaunissement. La solution doit être limpide et incolore.

Solution injectable ou pour perfusion en flacon :: IntronA solution injectable ou pour perfusion peut être injectée directement après prélèvement des doses appropriées du flacon à l'aide d'une seringue stérile.; Les instructions détaillées pour l'utilisation par voie sous-cutanée du produit sont fournies avec la notice (cf « Comment auto-injecter IntronA »).; Préparation d'IntronA pour perfusion intraveineuse : la perfusion doit être préparée immédiatement avant l'administration. N'importe quelle taille de flacon peut être utilisée pour mesurer la dose nécessaire ; cependant, la concentration finale en interféron dans la solution de chlorure de sodium ne doit pas être inférieure à 0,3 million d'UI/ml. La dose appropriée d'IntronA est prélevée du (des) flacon(s), ajoutée à 50 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) dans une poche en PVC ou un flacon de verre pour voie intraveineuse et administrée en 20 minutes.; Aucun autre médicament ne doit être perfusé en même temps qu'IntronA.; Tout produit non utilisé doit être jeté après prélèvement de la dose (IntronA solution injectable à 10 M UI/1 ml).

Solution injectable en stylo multidose :: IntronA solution injectable en stylo multidose doit être injecté par voie sous-cutanée après fixation d'une aiguille et sélection de la dose prescrite.; Le stylo doit être sorti du réfrigérateur 30 minutes environ avant administration afin de permettre à la solution injectable de revenir à la température ambiante (pas plus de 25 °C).; Les instructions détaillées pour l'utilisation du produit sont fournies avec la notice (cf « Comment auto-injecter IntronA »).; Chaque stylo est conçu pour une période maximale d'utilisation de 4 semaines et doit ensuite être éliminé. Une nouvelle aiguille doit être utilisée pour l'administration de chaque nouvelle dose. Après chaque utilisation, l'aiguille doit être éliminée avec précaution et le stylo doit être remis au réfrigérateur immédiatement. Un maximum de 48 heures (2 jours) d'exposition à 25 °C est permis au cours de la période d'utilisation de 4 semaines afin de couvrir les retards accidentels de remise du stylo au réfrigérateur.; Des aiguilles et des tampons nettoyants sont fournis avec le stylo d'IntronA en quantité suffisante pour assurer l'administration de la plus faible posologie. Chaque patient doit être informé que les aiguilles et tampons non utilisés une fois la dernière dose du stylo prélevée doivent être éliminés selon les précautions d'usage.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Prescription initiale hospitalière annuelle. Renouvellement non restreint.
Solution injectable ou pour perfusion en flacon :
AMM	EU/1/99/127/020 ; CIP 3400934956287 (10 M UI).
	EU/1/99/127/023 ; CIP 3400934974908 (18 M UI).

Solution injectable en stylo multidose :
AMM	EU/1/99/127/031 ; CIP 3400935965424 (18 M UI).
	EU/1/99/127/034 ; CIP 3400935965714 (30 M UI).
	EU/1/99/127/037 ; CIP 3400935966025 (60 M UI).
RCP révisés le 20.08.2010.


Prix :
Solution injectable ou pour perfusion (en flacon) :
	79.12 euros (10 M UI/1 ml).
	138.24 euros (18 M UI/3 ml).
Solution injectable (en stylo multidose) :
	138.24 euros (18 M UI/1,2 ml).
	223.90 euros (30 M UI/1,2 ml).
	430.32 euros (60 M UI/1,2 ml).
Remb Séc soc à 65 %.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9206708 (flacon à 10 M UI/1 ml) : 62.39 euros.
	UCD 9197518 (flacon à 18 M UI/3 ml) : 112.31 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 65 %.
Solutions injectables en stylo multidose : Inscrit sur la liste de rétrocession.
Collect.
Titulaire de l'AMM : SP Europe.
Exploité par :

SCHERING-PLOUGH
34, av Léonard-de-Vinci. 92400 Courbevoie
Standard : Tél : 01 80 46 40 00
Info médic : Tél : 01 80 46 40 40
Pharmacovigilance : Tél : 01 80 46 46 46

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