TANATRIL®

imidapril

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé sécable^* à 5 mg et 10 mg (oblong et biconvexe, blanc cassé, à bords plats, avec une barre de sécabilité sur chaque face) :  Boîtes de 30, sous plaquettes thermoformées. ^*  Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

COMPOSITION

	p cp
Imidapril (DCI) chlorhydrate	5 mg
ou	10 mg

Excipients (communs) : hydrogénophosphate de calcium anhydre, amidon de maïs prégélatinisé, lactose monohydraté, croscarmellose sodique, palmitostéarate de glycérol.

INDICATIONS

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

CONTRE-INDICATIONS

• Hypersensibilité à l'imidapril ou à tout autre IEC ou à l'un des excipients.
  
• Antécédents d'oedème angioneurotique lié à la prise d'un IEC.
  
• Angio-oedème héréditaire/idiopathique.
  
• Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (cf Mises en garde/Précautions d'emploi, Grossesse/Allaitement).
  
• Insuffisance rénale avec ou sans hémodialyse (clairance de la créatinine < 10 ml/min).
  

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

• Hypotension :
  Comme les autres IEC, l'imidapril peut induire une baisse tensionnelle très importante, en particulier après la première prise. L'hypotension symptomatique est rare en cas d'hypertension non compliquée. Elle est plus fréquente en cas de déplétion volumique induite par un traitement diurétique, un régime hyposodé, une dialyse, une diarrhée ou des vomissements. Une hypotension symptomatique a principalement été signalée chez des patients ayant une insuffisance cardiaque sévère, avec ou sans insuffisance rénale associée. Une telle situation est plus vraisemblable chez les patients qui reçoivent des diurétiques de l'anse à forte dose ou qui présentent une hyponatrémie ou une insuffisance rénale fonctionnelle. Chez ces patients, il faut assurer une surveillance médicale très étroite en début de traitement, de préférence en milieu hospitalier, en commençant par 2,5 mg d'imidapril et en adaptant prudemment la posologie. Si possible, il faut arrêter transitoirement le traitement diurétique. Les mêmes règles de prudence s'appliquent aussi aux patients ayant un angor ou une pathologie vasculaire cérébrale chez lesquels une hypotension excessive risquerait de provoquer un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
  S'il apparaît une hypotension, le patient doit être placé en décubitus dorsal. Un remplissage vasculaire par perfusion intraveineuse de sérum physiologique peut être nécessaire. L'apparition d'une hypotension après la première prise n'exclut pas la poursuite du traitement par imidapril après traitement de l'hypotension et ajustement prudent de la posologie.
  
• Rétrécissement aortique ou mitral/myocardiopathie hypertrophique : comme les autres IEC, l'imidapril doit être utilisé avec précaution chez les patients avec un obstacle à l'éjection ventriculaire gauche.
  
• Neutropénie/agranulocytose :
  De rares cas de neutropénie/agranulocytose, thrombocytopénie et d'anémie ont été rapportés chez des patients traités par des IEC dont l'imidapril. Chez les patients avec une fonction rénale normale et sans autre facteur de risque, une neutropénie apparaît rarement. Chez les patients présentant un ou plusieurs des facteurs de risque suivants : collagénose vasculaire, traitement immunosuppresseur, traitement par allopurinol ou procaïnamide, l'imidapril doit être utilisé avec la plus grande précaution, en particulier en cas d'insuffisance rénale préexistante. Certains de ces patients ont développé des infections graves qui dans quelques cas n'ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif.
  Si l'imidapril est utilisé chez ces patients à risque, il est recommandé de pratiquer une formule leucocytaire avant la mise sous traitement par imidapril, toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois de traitement puis régulièrement. Tous les patients devront être informés de la nécessité de signaler les signes d'une infection pendant le traitement (par exemple une angine ou de la fièvre) et une formule leucocytaire devra être pratiquée en cas de survenue de tels signes.
  L'imidapril devra être arrêté en cas de neutropénie (polynucléaires neutrophiles inférieurs à 1000/mm³) déclarée ou suspectée.
  Chez la plupart des patients, le nombre de polynucléaires neutrophiles se normalise après l'arrêt du traitement par imidapril.
  
• Insuffisance rénale :
  Chez les patients insuffisants rénaux, on peut s'attendre à des modifications de la fonction rénale sous l'effet de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone. L'imidapril, comme les autres IEC, doit donc être utilisé avec prudence en cas d'insuffisance rénale.
  Les doses d'imidapril doivent être réduites lorsque la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 80 ml/min (cf Posologie/Mode d'administration).
  L'imidapril ne doit pas être administré lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min, en raison de l'expérience limitée dans ces conditions (cf Posologie/Mode d'administration, Pharmacocinétique).
  La fonction rénale doit être étroitement surveillée pendant le traitement.
  Une insuffisance rénale a été signalée sous traitement par des IEC, essentiellement chez des patients avec insuffisance cardiaque sévère ou néphropathie sous-jacente, y compris sténose de l'artère rénale. Chez certains patients sans signe patent de néphropathie préexistante, les taux sanguins d'urée et de créatinine peuvent augmenter en cas d'administration concomitante d'un diurétique. Il peut être nécessaire de réduire la dose de l'IEC et/ou d'arrêter le traitement diurétique. Il est recommandé de surveiller la fonction rénale pendant les premières semaines de traitement.
  
• Hypertension rénovasculaire :
  Le risque d'hypotension et d'insuffisance rénale lors d'un traitement par les IEC est augmenté chez les patients ayant une sténose préexistante des deux artères rénales ou de l'artère rénale d'un rein unique. Une altération de la fonction rénale peut survenir avec des modifications minimes du taux sérique de créatinine.
  Chez ces patients, le traitement doit être initié sous étroite surveillance médicale, à faible dose, et l'adaptation de la posologie doit être faite prudemment en surveillant la fonction rénale.
  
• Patients hémodialysés : des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients traités par IEC et dialysés avec des membranes de haute perméabilité (par exemple des membranes en polyacrylonitrile de type AN 69^®). Chez ces patients, il est donc recommandé soit d'utiliser un autre type de membrane de dialyse, soit d'utiliser un antihypertenseur appartenant à une autre classe.
  
• Transplantation rénale : il n'y a pas d'expérience concernant l'administration d'imidapril chez des patients ayant subi une transplantation rénale récente.
  
• Angio-oedème :
  Un angio-oedème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rapporté chez des patients traités par des IEC, incluant l'imidapril. Ceci peut survenir à n'importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, l'imidapril doit être arrêté immédiatement et une surveillance appropriée doit être mise en place afin de s'assurer de la disparition complète des symptômes avant de laisser partir le malade. Lorsque l'oedème n'intéresse que la face et les lèvres, l'évolution a été en général régressive sans traitement, bien que des antihistaminiques aient pu être utiles pour soulager les symptômes.
  Un angio-oedème touchant la langue, la glotte ou le larynx est susceptible d'entraîner une obstruction des voies aériennes et peut être fatal. Dans ce cas, un traitement approprié qui peut comporter une injection sous-cutanée d'une solution d'adrénaline au 1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml) et/ou toutes mesures visant à assurer la liberté des voies aériennes doivent être entrepris rapidement. On a rapporté une incidence plus forte d'angio-oedème chez les patients de race noire traités par IEC par rapport aux autres races.
  Les patients ayant un antécédent d'angio-oedème non lié à la prise d'un IEC peuvent avoir un risque accru d'angio-oedème sous traitement par IEC (cf Contre-indications).
  Des cas d'angio-oedème intestinal ont été rapportés rarement chez des patients traités par des IEC (cf Effets indésirables).
  
• Patients traités par aphérèse des LDL : les patients traités par un IEC et par aphérèse au sulfate de dextran dans le but d'éliminer les LDL risquent de présenter les mêmes réactions anaphylactoïdes que celles observées lors d'une hémodialyse faisant appel à des membranes de haute perméabilité (voir ci-dessus). Chez ces patients, il est donc recommandé d'utiliser un antihypertenseur appartenant à une autre classe.
  
• Réactions anaphylactoïdes lors de la désensibilisation aux piqûres d'hyménoptères : rarement, des patients recevant des IEC lors de désensibilisation avec du venin d'hyménoptère ont présenté des réactions anaphylactoïdes potentiellement fatales. Ces réactions ont été évitées en arrêtant temporairement le traitement par l'IEC avant chaque désensibilisation, mais sont réapparues en cas de réadministration par inadvertance. Par conséquent, une attention particulière devra être portée aux patients traités par IEC et faisant l'objet de procédure de désensibilisation.
  
• Insuffisance hépatique : rarement, les IEC ont été associés à un syndrome commençant par un ictère cholestatique ou une hépatite, évoluant vers une nécrose hépatique fulminante et (parfois) entraînant le décès. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas connu. Les patients traités par IEC qui développent un ictère, une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par IEC et faire l'objet d'un suivi médical approprié.
  
• Toux : sous traitement par l'imidapril, il peut apparaître une toux sèche, non productive, qui disparaît après l'arrêt du traitement.
  
• Chirurgie/anesthésie : il n'existe pas d'information quant à l'utilisation de l'imidapril chez des patients opérés ou anesthésiés. Toutefois, l'imidapril, comme les autres IEC, peut provoquer une hypotension et même un état de choc en cas d'opération majeure ou pendant une anesthésie, du fait du renforcement de l'effet des autres facteurs hypotenseurs. Si le traitement par imidapril ne peut pas être interrompu, il faut corriger avec précaution la volémie.
  
• Hyperkaliémie : des élévations de potassium sérique ont été observées chez quelques patients traités par IEC, y compris l'imidapril. Les patients ayant une insuffisance rénale, un diabète mal contrôlé, ou ceux utilisant en association des diurétiques épargneurs de potassium, des suppléments potassiques ou des substituts de sels contenant du potassium ont un risque de développer une hyperkaliémie. Il en est de même si les patients prennent d'autres médicaments hyperkaliémiants (par exemple l'héparine). Si l'utilisation concomitante des médicaments mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, un contrôle régulier de la kaliémie est recommandé (cf Interactions).
  
• Protéinurie : dans de rares cas, une protéinurie a été observée sous traitement par l'imidapril. Ce phénomène survient particulièrement en cas de perturbation préexistante de la fonction rénale, mais a également été observé sous traitement par des doses relativement fortes d'autres IEC.
  
• Patients diabétiques : chez des patients diabétiques traités par antidiabétiques oraux ou par insuline, un contrôle étroit de la glycémie sera effectué pendant le premier mois de traitement par un IEC.
  
• Patients âgés : certains patients âgés, en particulier ceux qui sont très âgés, peuvent être plus sensibles à l'imidapril que les patients plus jeunes. Chez les patients âgés de 65 ans ou plus, la dose initiale doit être de 2,5 mg d'imidapril par jour. Il est recommandé d'évaluer la fonction rénale en début de traitement.
  
• Enfants : il ne faut pas utiliser ce médicament chez l'enfant tant que la tolérance et l'efficacité de l'imidapril n'auront pas été établies.
  
• Différences ethniques : les IEC sont moins efficaces pour abaisser la pression artérielle chez les patients de race noire que chez les autres races, possiblement en raison d'une prévalence plus élevée des hypertendus à rénine basse chez les hypertendus de race noire.
  
• Lactose : Tanatril contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
  
• Interactions : Tanatril n'est généralement pas recommandé en association avec des diurétiques épargneurs de potassium, les sels de potassium et le lithium (cf Interactions).
  
• Grossesse et allaitement :
  Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (cf Contre-indications, Grossesse/Allaitement).
  

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

• Diurétiques épargneurs de potassium ou suppléments potassiques : comme les autres IEC, l'imidapril peut atténuer la perte potassique induite par les diurétiques. Les diurétiques épargneurs de potassium (par exemple spironolactone, triamtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts de sel contenant du potassium peuvent provoquer des augmentations importantes de la kaliémie (potentiellement létale), en particulier en cas d'insuffisance rénale (effets hyperkaliémiants additifs). Les IEC ne doivent pas être associés à des substances qui augmentent la kaliémie sauf en cas d'hypokaliémie. Si leur utilisation simultanée avec imidapril est indiquée du fait de la présence attestée d'une hypokaliémie, ils doivent être utilisés avec prudence et avec une surveillance fréquente de la kaliémie.
  
• Diurétiques :
  Chez ces patients, en particulier en cas de déplétion hydrosodée pré-existante, il y a un risque d'hypotension brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë à l'instauration d'un traitement par l'imidapril.
  Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :
  • soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l'IEC et réintroduire un diurétique non épargneur de potassium si nécessaire ultérieurement ;
    
  • soit administrer des doses initiales réduites d'IEC et augmenter progressivement la posologie.
    
  La fonction rénale (taux de créatinine) doit être surveillée pendant les premières semaines de traitement par IEC.
  
• Lithium :
  Augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium).
  L'utilisation d'imidapril et de lithium n'est pas recommandée, mais si elle est jugée nécessaire, un contrôle attentif de la lithémie sera effectué (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
  
• Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) :
  L'administration simultanée d'IEC avec des AINS (acide acétylsalicylique à dose anti-inflammatoire, inhibiteurs de la COX-2 et AINS non sélectifs) peut réduire l'effet antihypertenseur d'un IEC.
  L'utilisation concomitante d'IEC et d'AINS augmente le risque d'altération de la fonction rénale (y compris d'insuffisance rénale aiguë) et d'hyperkaliémie, en particulier chez les patients dont la fonction rénale était initialement diminuée. L'association devra être administrée avec précaution, en particulier chez les sujets âgés.
  Les patients devront être correctement hydratés et la fonction rénale devra être étroitement surveillée à l'initiation de l'association et ensuite régulièrement.
  
• Sels d'or : les réactions nitritoïdes (incluant rougeur du visage, nausées, vomissements et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patients traités par des sels d'or sous forme injectable et un IEC.
  
• Antihypertenseurs et vasodilatateurs :
  Le traitement simultané avec ces médicaments peut augmenter les effets hypotenseurs de l'imidapril.
  Le traitement simultané avec des dérivés nitrés ou d'autres vasodilatateurs peut provoquer une diminution supplémentaire de la pression artérielle.
  
• Antidiabétiques (insuline, sulfamides hypoglycémiants) :
  L'utilisation des IEC peut augmenter l'effet hypoglycémiant des traitements par insuline ou par sulfamides hypoglycémiants.
  Les épisodes d'hypoglycémie sont rares (une amélioration de la tolérance au glucose pourrait diminuer les besoins en insuline).
  L'autosurveillance de la glycémie doit être renforcée.
  
• Acide acétylsalicylique, thrombolytiques et bêtabloquants : l'imidapril peut être administré avec de l'acide acétylsalicylique (à doses cardiologiques), des thrombolytiques, et des ß-bloquants.
  
• Antidépresseurs tricycliques, neuroleptiques : augmentation de l'effet antihypertenseur et du risque d'hypotension orthostatique (effets additifs).
  
• Rifampicine : l'administration de rifampicine diminue le taux plasmatique de l'imidaprilate, le métabolite actif de l'imidapril. L'effet antihypertenseur de l'imidapril pourrait donc être réduit.
  
• Antiacides : ces médicaments peuvent diminuer la biodisponibilité de l'imidapril.
  
• Sympathomimétiques : ces médicaments peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC ; il faut étroitement surveiller les patients pour confirmer que l'effet attendu est obtenu.
  

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

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L'utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1^er trimestre de la grossesse (cf Mises en garde/Précautions d'emploi). L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2^e et 3^e trimestres de la grossesse (cf Contre-indications, Mises en garde/Précautions d'emploi).

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Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2^e et 3^e trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) : cf Sécurité préclinique. En cas d'exposition à un IEC à partir du 2^e trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie foetale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (cf Contre-indications, Mises en garde/Précautions d'emploi).

Allaitement :

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation de Tanatril, comprimé sécable, au cours de l'allaitement, Tanatril, comprimé sécable est déconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Pour la conduite automobile et l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que le traitement peut parfois provoquer des étourdissements ou une fatigue.
Il n'existe aucune étude de l'effet de l'imidapril sur l'aptitude à conduire des véhicules.

EFFETS INDÉSIRABLES

La fréquence des effets indésirables chez les sujets hypertendus a été de 34 % sous imidapril versus 36 % sous placebo.
Les effets les plus fréquemment apparus dans le groupe imidapril ont été les suivants : toux, étourdissements, fatigue, somnolence, dyspepsie et vomissements.
Les effets indésirables qui ont été observés et rapportés pendant le traitement par l'imidapril dans les études cliniques réalisées avant l'autorisation de mise sur le marché sont présentées dans le tableau ci-après avec les fréquences suivantes : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 et < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 et < 1/100), rare (>= 1/10 000 et < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Investigations :

• Peu fréquent : hyperkaliémie, augmentation de la créatininémie, augmentation de l'urée sanguine, élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT), élévation de la gamma-glutamyl transpeptidase (gamma GT).
  
• Rare : augmentation de l'amylasémie, augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), diminution de l'albumine, augmentation des phosphatases alcalines, diminution de la protéinémie, altération de la fonction rénale.
  

Affections cardiaques :

• Peu fréquent : palpitations.
  

Affections hématologiques et du système lymphatique :

• Rare : leucopénie, anémie.
  

Affections du système nerveux :

• Fréquent : céphalée, étourdissement, fatigue/somnolence.
  
• Peu fréquent : troubles cérébrovasculaires, syncope, paresthésie.
  

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

• Fréquent : toux.
  
• Peu fréquent : rhinite.
  

Affections gastro-intestinales :

• Fréquent : nausée.
  
• Peu fréquent : vomissement, douleur épigastrique, dyspepsie.
  

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

• Peu fréquent : rash cutané, prurit.
  

Infections et infestations :

• Peu fréquent : bronchite, infection virale, infection de l'appareil respiratoire supérieur.
  

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

• Peu fréquent : douleur dans la poitrine, douleur des membres, oedème articulaire et périphérique.
  

Les effets indésirables observés sous traitement par l'imidapril ou par d'autres IEC sont les suivants (cf Mises en garde/Précautions d'emploi pour éviter ces événements) :

• Investigations (anomalies biologiques) : chez quelques patients, on a rapporté des diminutions du taux d'hémoglobine, de l'hématocrite et du nombre de plaquettes et de leucocytes, ainsi que des augmentations du taux des enzymes hépatiques, de la bilirubinémie et de la créatine phosphokinase (CPK). Comme l'imidapril diminue la sécrétion d'aldostérone, une augmentation de la kaliémie est possible. Une augmentation du taux d'urée sanguine et de la créatinémie, réversible après l'arrêt du traitement, en particulier en cas d'insuffisance rénale, a été notée.
  
• Affections cardiaques : une hypotension sévère est possible au début du traitement ou après l'augmentation de la dose, dans certains groupes à risque. L'hypotension peut s'accompagner de symptômes tels qu'étourdissements, sensation de faiblesse, troubles visuels et, rarement, troubles de la conscience (syncope). On a signalé quelques cas de tachycardie, de palpitations, d'arythmie, d'angor, d'infarctus du myocarde, d'accident ischémique transitoire et d'hémorragie cérébrale à l'occasion d'une hypotension sous traitement par un IEC.
  
• Affections hématologiques et du système lymphatique : des cas d'agranulocytose, de thrombocytopénie, de pancytopénie et d'anémie ont rarement été signalés chez des patients traités par IEC. Quelques cas d'anémie hémolytique ont été signalés sous traitement par d'autres IEC chez des patients présentant un déficit congénital en G-6-PD.
  
• Affections du système nerveux : des étourdissements, fatigue et faiblesse ont été parfois signalés. Dans de rares cas, on peut noter : dépression, troubles du sommeil, paresthésies, impuissance, troubles de l'équilibre, confusion mentale, acouphènes, vision floue, céphalée et anomalies du goût.
  
• Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : il est établi que les IEC provoquent assez souvent une toux. Dans de rares cas, on peut noter une dyspnée, une sinusite, une rhinite, une glossite, une bronchite, un bronchospasme ou un angio-oedème (oedème de Quincke) des voies respiratoires supérieures et très rarement des cas d'alvéolites allergiques/pneumonies à éosinophiles ont été rapportés.
  
• Affections gastro-intestinales :
  Des cas de diarrhée et de nausées ont été parfois signalés. Dans de rares cas, on peut noter des vomissements, gastrite, douleur abdominale, constipation, sécheresse de la bouche, ictère cholestatique, hépatite, pancréatite et iléus.
  Des cas d'angio-oedème intestinal ont rarement été signalés avec comme symptômes des douleurs abdominales accompagnées ou non de nausées ou vomissements.
  
• Affections du rein et des voies urinaires : dans de rares cas, une insuffisance rénale peut survenir ou s'aggraver. Une insuffisance rénale aiguë a été décrite sous traitement par d'autres IEC.
  
• Affections de la peau et du tissu sous-cutané : dans de rares cas, des réactions d'allergie et d'hypersensibilité telles que rash, prurit, exanthème et urticaire ont été signalées. Sous traitement par des IEC, on a rapporté des cas d'érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrose épidermique toxique, efflorescences de type psoriasique et alopécie. Les signes cutanés peuvent s'accompagner de fièvre, myalgies, arthralgies, éosinophilie et/ou augmentation du taux d'anticorps antinucléaires. Comme les autres IEC, l'imidapril peut induire un angio-oedème (oedème de Quincke) touchant la face et les tissus buccopharyngés.
  
• Affections hépatobiliaires : des patients traités par IEC ont développé un ictère ou des augmentations marquées des enzymes hépatiques.
  

SURDOSAGE

Les symptômes de surdosage sont les suivants : hypotension sévère, choc, stupeur, bradycardie, troubles électrolytiques et insuffisance rénale. Tout patient qui a ingéré une dose excessive doit être étroitement surveillé, de préférence dans une unité de soins intensifs. Il faut contrôler fréquemment l'ionogramme sanguin et la créatininémie. Les mesures thérapeutiques dépendent de la nature et de la sévérité des symptômes. Si l'ingestion est récente, il faut prendre des mesures pour empêcher la résorption et accélérer l'élimination, par exemple lavage gastrique, administration d'adsorbants et de sulfate de sodium dans les 30 minutes suivant la prise. En cas d'hypotension, mettre le patient en décubitus, tête basse, et réaliser rapidement une expansion volémique (apport de liquide et de sel). Il faut envisager un traitement par l'angiotensine II. Pour traiter une bradycardie ou des réactions vagales importantes, il faut administrer de l'atropine. L'emploi d'un stimulateur cardiaque peut être envisagé. L'imidapril et l'imidaprilate peuvent être éliminés de la circulation par hémodialyse, mais sans utilisation de membranes de haute perméabilité en polyacrylonitrile.

PHARMACODYNAMIE

Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) non associés (CO9AA16 : système cardiovasculaire).

L'effet hypotenseur de l'imidapril chez l'hypertendu repose essentiellement sur l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone plasmatique. La rénine, une enzyme endogène synthétisée par les reins, est ensuite libérée dans la circulation où elle transforme l'angiotensinogène en angiotensine I, un décapeptide relativement inactif. L'angiotensine I est ensuite transformée en angiotensine II sous l'effet de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, qui est une peptidylpeptidase.

L'angiotensine II est un puissant vasoconstricteur qui provoque une vasoconstriction artérielle et une augmentation de la pression artérielle et qui stimule la sécrétion surrénalienne d'aldostérone.

L'inhibition de l'enzyme de conversion de l'angiotensine induit une diminution des taux plasmatiques d'angiotensine II et, par ce mécanisme, une diminution de l'activité vasopressive et de la sécrétion d'aldostérone. Même si cette dernière diminution est faible, on peut noter de légères augmentations de la kaliémie ainsi que des déperditions de sodium et de liquide. La disparition du mécanisme de rétrocontrôle négatif de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine débouche sur une augmentation de l'activité de la rénine plasmatique.

L'enzyme de conversion a également pour fonction de dégrader la bradykinine, un peptide de la famille des kinines doté d'un puissant effet vasodilatateur, en métabolites inactifs. C'est pourquoi l'inhibition de l'enzyme de conversion de l'angiotensine induit une augmentation de l'activité du système kallicréine-kinine circulant et local, ce qui peut contribuer à la vasodilatation périphérique, par l'activation du système des prostaglandines. Ce mécanisme intervient peut-être dans l'effet hypotenseur des IEC et est responsable de certains de leurs effets indésirables.

L'administration d'imidapril chez l'hypertendu induit une diminution à peu près identique de la pression artérielle en position assise, en décubitus et en orthostatisme, sans provoquer d'augmentation compensatrice de la fréquence cardiaque. L'effet hypotenseur maximal est observé 6 à 8 heures après la prise. Chez certains patients, il faut plusieurs semaines de traitement pour obtenir la diminution optimale de la pression artérielle. Les effets antihypertenseurs persistent sous traitement au long cours. Après l'arrêt brutal du traitement, on n'a pas observé d'augmentation rapide de la pression artérielle.

Le débit sanguin rénal augmente et la vitesse de la filtration glomérulaire est généralement inchangée.

Les IEC sont aussi efficaces chez les patients hypertendus à rénine basse. Bien qu'un effet antihypertenseur ait été mis en évidence chez toutes les races étudiées, les patients hypertendus de race noire (qui présentent généralement une hypertension avec une rénine basse) avaient une réponse au traitement par IEC en monothérapie inférieure à celle des patients d'autres races. Cette différence d'efficacité disparaît lors de l'association à un diurétique.

PHARMACOCINÉTIQUE

Après administration orale, l'imidapril est rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal et la concentration plasmatique maximale est atteinte en l'espace de 2 heures. La diminution des concentrations plasmatiques est monophasique, avec une demi-vie d'environ 2 heures. Le taux d'absorption est d'environ 70 %. Ce taux est significativement réduit par un repas riche en lipide.

L'imidapril est essentiellement hydrolysé en son métabolite pharmacologiquement actif, l'imidaprilate. Les concentrations plasmatiques maximales d'imidaprilate sont atteintes en l'espace de 7 heures. La diminution des concentrations plasmatiques d'imidaprilate est biphasique, avec une demi-vie initiale d'environ 7 à 9 heures et une demi-vie terminale de plus de 24 heures. La biodisponibilité absolue de l'imidaprilate est d'environ 42 %.

Le taux de liaison de l'imidapril et de l'imidaprilate aux protéines est modéré (respectivement 85 % et 53 %).

L'absorption de l'imidapril après une prise unique orale apparaît linéaire dans une fourchette d'au moins 10 mg à 240 mg d'imidapril d'après les concentrations plasmatiques et l'excrétion urinaire. Après l'administration orale d'imidapril radiomarqué, environ 40 % de la radioactivité totale sont éliminés dans les urines et environ 50 % dans les selles.

Après l'administration répétée d'imidapril, les concentrations à l'état d'équilibre d'imidaprilate sont atteintes environ 5 jours après la première administration d'imidapril.

Chez des patients insuffisants rénaux, une augmentation des taux plasmatiques et des aires sous les courbes de l'imidapril et de l'imidaprilate a été observée. L'aire sous la courbe de l'imidaprilate a été multipliée par deux lorsque la clairance de la créatinine était comprise entre 30 et 80 ml/min et par environ 10 quand la clairance de la créatinine était comprise entre 10 et 29 ml/min. L'expérience acquise dans les différents degrés d'insuffisance rénale est très limitée. On ne possède pas d'expérience concernant la dose de 20 mg en cas d'insuffisance rénale.

Chez des patients insuffisants hépatiques, les aires sous les courbes de l'imidapril et de l'imidaprilate sont légèrement plus élevées que chez des sujets normaux, tandis que les valeurs de Tmax sont comparables dans les deux groupes. De plus, chez les patients insuffisants hépatiques, la demi-vie de l'imidaprilate est significativement allongée, alors que celle de l'imidapril ne l'est pas.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les études de toxicité à court terme (dont les études de mutagenèse) ou à long terme (dont les études de carcinogenèse) n'ont révélé aucune information nouvelle par rapport aux données déjà disponibles chez l'homme.

Les études animales sur la reproduction n'ont pas mis en évidence de signes patents de foetotoxicité, mais, chez le rat, la dose de 1 500 mg/kg a néanmoins induit un retard de croissance prénatal et une diminution de la prise de poids des petits. Les études n'ont pas montré d'altération de la fertilité des rats mâles et femelles. Les études de tératogénicité menées chez le rat et le lapin n'ont pas montré de potentiel tératogène.

MODALITÉS DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas + 30 °C.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400935083838 (1998 rév 09.02.2010) 5 mg.
	3400935084729 (1998 rév 09.02.2010) 10 mg.

Prix :	9.10 euros (30 cp à 5 mg).
	12.54 euros (30 cp à 10 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

IPSEN Pharma
65, quai Georges-Gorse
92100 Boulogne Billancourt
Tél : 01 58 33 50 00. Fax : 01 58 33 50 01
Info médic : Tél : 01 58 33 58 20

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