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BETAFERON®

interféron bêta-1b

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre (stérile, blanche à blanc cassé) et solvant pour solution injectable SC à 250 µg/ml : Flacon de poudre + seringue préremplie contenant 1,2 ml de solvant + adaptateur pour flacon avec aiguille + 2 tampons imbibés d'alcool, boîte de 15.

COMPOSITION

	p ml^*
Interféron bêta-1b recombinant^**	250 µg
ou	8 M UI

Excipients : albumine humaine, mannitol.

Solvant : solution de chlorure de sodium (chlorure de sodium, eau ppi) à 5,4 mg/ml, soit 0,54 % p/v.

1 flacon de Betaferon contient 300 µg d'interféron bêta-1b recombinant (9,6 M UI).

^* de solution reconstituée

^** produit par génie génétique à partir d'une souche d'Escherichia coli

INDICATIONS

Traitement :

Des patients ayant présenté un seul événement démyélinisant, accompagné d'un processus inflammatoire actif, s'il est suffisamment sévère pour nécessiter un traitement par corticostéroïdes par voie intraveineuse, si les diagnostics différentiels possibles ont été exclus et si ces patients sont considérés à haut risque de développer une sclérose en plaques cliniquement définie (cf Pharmacodynamie).
Des patients atteints de la forme rémittente-récurrente de sclérose en plaques avec au moins deux poussées au cours des deux dernières années.
Des patients atteints de la forme secondairement progressive de sclérose en plaques, évoluant par poussées.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Le traitement par Betaferon doit être instauré sous le contrôle de médecins spécialisés en neurologie.

Adulte :
La dose de Betaferon recommandée est de 250 µg (8 M UI) contenus dans 1 ml de la solution reconstituée, en injection sous-cutanée tous les 2 jours (cf Modalités de manipulation et d'élimination).
Coût du traitement journalier : 33,44 euro(s).
Enfant et adolescent :
Aucune étude clinique ou pharmacocinétique n'a été réalisée chez l'enfant ou l'adolescent. Cependant, quelques données publiées suggèrent que le profil de sécurité de Betaferon chez l'adolescent âgé de 12 à 16 ans traité par 8,0 M UI, en sous-cutanée un jour sur deux, est comparable à celui observé chez l'adulte. Il n'existe pas d'information chez l'enfant de moins de 12 ans,et, par conséquent, Betaferon ne doit pas être utilisé dans cette population.

Il est généralement recommandé de pratiquer une augmentation progressive de dose au début du traitement.
La dose initiale est de 62,5 µg (0,25 ml) en injection sous-cutanée tous les 2 jours ; cette dose pourra être augmentée progressivement jusqu'à 250 µg (1,0 ml) administrés tous les 2 jours (voir tableau A). La période d'augmentation progressive de dose peut être ajustée en cas d'événement indésirable significatif. Pour obtenir une efficacité satisfaisante, une dose de 250 µg (1,0 ml) tous les 2 jours devra être atteinte.

Tableau A : Schéma d'augmentation progressive de dose^*.
Jour de traitement	Dose	Volume
1, 3, 5	62,5 µg	0,25 ml
7, 9, 11	125 µg	0,5 ml
13, 15, 17	187,5 µg	0,75 ml
19, 21, 23 et les jours suivants	250 µg	1,0 ml

^* la période d'augmentation progressive de dose peut être ajustée en cas d'événement indésirable significatif.
La dose optimale n'a pas été clairement déterminée.
En l'état actuel des connaissances, on ne sait pas combien de temps les patients doivent être traités (cf Pharmacodynamie). On dispose de données de suivi dans les conditions d'un essai clinique contrôlé pour une période maximale de 5 ans chez des patients atteints de sclérose en plaques rémittente-récurrente et pour une période maximale de 3 ans chez des patients atteints de sclérose en plaques secondairement progressive. Pour la forme rémittente-récurrente, l'efficacité de Betaferon a été démontrée sur les 2 premières années. Les données disponibles au cours des 3 années suivantes sont en faveur d'un maintien de l'efficacité de Betaferon sur l'ensemble de cette période.
Chez les patients présentant un seul événement clinique évocateur d'une sclérose en plaques, la conversion en une sclérose en plaques cliniquement définie a été significativement retardée sur une période de cinq ans.
Le traitement n'est pas recommandé en cas de sclérose en plaques de forme rémittente-récurrente avec moins de 2 poussées dans les 2 années précédentes ou de forme secondairement progressive ne s'étant pas avérée évolutive au cours des 2 dernières années.
Il convient d'arrêter le traitement chez les patients non répondeurs, par exemple dans les situations suivantes : progression constante du score EDSS pendant 6 mois ; recours à au moins 3 cures de corticoïdes ou d'ACTH en un an de traitement par Betaferon.

CONTRE-INDICATIONS

Initiation du traitement au cours de la grossesse (cf Grossesse et Allaitement).
Patient ayant des antécédents d'hypersensibilité à l'interféron bêta naturel ou recombinant, à l'albumine humaine, ou à l'un des excipients.
Patient présentant une dépression sévère et/ou des idées suicidaires (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables).
Décompensation d'une insuffisance hépatique (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions, Effets indésirables.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Affections du système immunitaire :: L'administration de cytokines chez des patients porteurs d'une gammapathie monoclonale préexistante a été associée à un syndrome de fuite capillaire avec symptomatologie de type choc et issue fatale.

Affections gastro-intestinales :: Dans de rares cas, l'utilisation de Betaferon a été associée à une pancréatite s'accompagnant souvent d'hypertriglycéridémie.

Affections du système nerveux :: Betaferon doit être administré avec précaution chez les patients présentant ou ayant présenté des troubles dépressifs, notamment chez ceux ayant des antécédents d'idées suicidaires (cf Contre-indications). Les dépressions et les idées suicidaires sont plus fréquentes chez les patients atteints de sclérose en plaques ainsi qu'en association avec l'utilisation d'interféron. Les patients traités par Betaferon doivent signaler immédiatement à leur médecin traitant tout symptôme de dépression et/ou d'idées suicidaires. Les patients présentant une dépression doivent recevoir un traitement approprié et faire l'objet d'une surveillance attentive durant le traitement par Betaferon. L'arrêt du traitement par Betaferon devra être envisagé si nécessaire (cf Contre-indications, Effets indésirables).; Betaferon doit être administré avec prudence chez les patients ayant des antécédents de troubles épileptiques et chez ceux traités par antiépileptiques, en particulier si leur épilepsie n'est pas contrôlée par antiépileptiques (cf Interactions, Effets indésirables).; Ce produit contient de l'albumine humaine et est, par conséquent, associé à un risque potentiel extrêmement faible de transmission de maladies virales. Le risque théorique de transmission de la maladie de Creutzfeld-Jacob (MCJ) ne peut être exclu.

Examens biologiques :: Chez les patients présentant des antécédents ou des signes cliniques de dysfonctionnement thyroïdien, il est recommandé de pratiquer régulièrement un bilan thyroïdien.; Outre les examens de laboratoire normalement requis pour le suivi des patients atteints de sclérose en plaques, une numération formule sanguine complète, une formule leucocytaire et une numération plaquettaire, ainsi que des analyses de biochimie sanguine, notamment des examens de la fonction hépatique (par exemple ASAT [SGOT], ALAT [SGPT] et gamma-GT), sont recommandées avant l'instauration du traitement, régulièrement après introduction du traitement par Betaferon puis périodiquement en l'absence de symptômes cliniques.; Les patients ayant une anémie, une thrombocytopénie, une leucopénie (isolées ou associées entre elles) nécessiteront éventuellement un suivi plus étroit de la numération formule sanguine avec formule leucocytaire et numération plaquettaire. Les patients développant une neutropénie devront être étroitement surveillés et une fièvre ou une infection devra être recherchée. Des cas de thrombocytopénies avec diminution importante de la numération plaquettaire ont été rapportés.

Affections hépatobiliaires :: Une élévation asymptomatique des transaminases sériques, dans la plupart des cas légère et transitoire, s'est produite très fréquemment chez les patients traités par Betaferon au cours des essais cliniques.; Comme pour les autres interférons bêta, des atteintes hépatiques graves, y compris des cas d'insuffisance hépatique, ont été rapportés rarement chez les patients prenant Betaferon. Les événements les plus graves se sont souvent produits chez les patients exposés à d'autres médicaments ou substances connues pour être hépatotoxiques ou en cas de comorbidités (par exemple maladie maligne métastasique, infection grave et septicémie grave, abus d'alcool).; Les patients doivent être surveillés pour tous signes d'atteinte hépatique. La survenue d'une élévation des transaminases sériques nécessitera une surveillance étroite et des examens. L'interruption de Betaferon devra être envisagée si les taux augmentent de façon significative ou s'ils sont associés à des symptômes cliniques tels qu'une jaunisse. En l'absence de signes cliniques d'atteinte hépatique et après normalisation des enzymes hépatiques, la reprise du traitement pourra être envisagée avec un suivi du bilan hépatique approprié.

Affections du rein et des voies urinaires :: Betaferon devra être administré sous surveillance étroite et avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Affections cardiaques :: Betaferon doit être utilisé avec prudence en cas de troubles cardiaques préexistants. Les patients atteints d'une pathologie cardiaque importante telle que insuffisance cardiaque congestive, maladie coronarienne ou arythmie, doivent être surveillés quant à une éventuelle aggravation de leur pathologie cardiaque, en particulier lors de l'instauration du traitement par Betaferon. Bien que Betaferon soit dépourvu de toxicité cardiaque directe démontrée, les symptômes du syndrome pseudogrippal associé aux interférons bêta peuvent s'avérer éprouvants pour les patients atteints d'une pathologie cardiaque. Les données de pharmacovigilance post-AMM montrent que de très rares cas d'aggravation transitoire de la fonction cardiaque chez des patients atteints d'une pathologie cardiaque significative ont été rapportés lors de l'initiation du traitement par Betaferon.; De rares cas de cardiomyopathie ont été rapportés. Dans ce cas et si une relation avec l'utilisation de Betaferon est suspectée, le traitement devra être interrompu.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Des réactions graves d'hypersensibilité peuvent survenir. Dans de rares cas, il s'agit de réactions aiguës sévères, telles que bronchospasme, anaphylaxie et urticaire. Dans le cas de réactions sévères, le traitement par Betaferon devra être interrompu et un traitement médical approprié devra être instauré.

Une nécrose au point d'injection a été rapportée chez des patients sous Betaferon (cf Effets indésirables). Cette nécrose peut atteindre les fascias musculaires ainsi que le tissu adipeux et peut, par conséquent, provoquer la formation d'une cicatrice. Rarement, un débridement et, plus rarement, une greffe de peau sont nécessaires, et la cicatrisation peut prendre 6 mois.

En présence d' une lésion cutanée, éventuellement associée à un gonflement ou à un suintement au site d'injection, le patient devra consulter son médecin avant de poursuivre les injections de Betaferon.

Si le patient présente des lésions multiples, le traitement devra être suspendu jusqu'à guérison de celles-ci. Les patients ayant des lésions isolées peuvent continuer leur traitement par Betaferon à condition que la nécrose ne soit pas trop étendue ; en effet, chez certains patients, les nécroses au site d'injection ont pu cicatriser, bien que le traitement par Betaferon ait été poursuivi.

Afin de réduire au maximum le risque d'apparition d'une nécrose au point d'injection, il convient de recommander aux patients :

d'utiliser une technique d'injection aseptique ;
de changer de site d'injection lors de chaque administration.

La fréquence des réactions au site d'injection peut être réduite par l'utilisation d'un auto-injecteur.

Dans l'étude pivot chez les patients ayant présenté un événement clinique unique évocateur d'une sclérose en plaques, un auto-injecteur a été utilisé chez la majorité des patients. Les réactions ainsi que les nécroses au point d'injection ont été observées moins fréquemment dans cette étude que dans les autres études pivots.

Les instructions concernant l'auto-injection par le patient devront être revues périodiquement, plus particulièrement si des réactions au point d'injection se produisent.

Immunogénicité :: Comme pour toutes les protéines utilisées en thérapeutique, il existe une possibilité d'immunogénicité. Lors des essais cliniques contrôlés, des échantillons de sérum ont été prélevés tous les 3 mois pour suivre le développement des anticorps dirigés contre Betaferon.; Lors des différents essais cliniques contrôlés portant sur la sclérose en plaques de forme rémittente-récurrente et la sclérose en plaques de forme secondairement progressive, entre 23 % et 41 % des patients ont développé des anticorps sériques neutralisants contre l'interféron bêta-1b, confirmés par au moins deux dosages consécutifs. Entre 43 % et 55 % de ces patients sont devenus séronégatifs de façon durable (confirmé par deux dosages consécutifs) au cours de la période de suivi de l'étude.; L'apparition de ces anticorps neutralisants lors de ces études est associée à une moindre efficacité clinique pour ce qui est de l'action sur les poussées. Certaines analyses suggèrent que cet effet pourrait être plus important chez les patients dont l'activité des anticorps neutralisants est plus élevée.; Dans l'étude sur des patients ayant présenté un seul événement clinique évocateur d'une sclérose en plaques, des anticorps neutralisants ont été observés lors des mesures effectuées tous les 6 mois au moins une fois chez 32 % (89) des patients traités immédiatement par Betaferon ; chez 60 % (53) d'entre eux la recherche d'anticorps est redevenue négative d'après la dernière évaluation disponible sur les 5 années de suivi. Au cours de cette période, l'apparition de ces anticorps neutralisants a été associée à une augmentation significative des lésions nouvellement actives et de la taille des lésions T2 à l'IRM. Cependant, l'apparition des anticorps neutralisants ne semblait pas être associée à une diminution de l'efficacité clinique (au regard de la durée de l'évolution vers une sclérose en plaque cliniquement définie [SEPCD], du délai avant progression confirmée du score EDSS et du taux de poussées).; La survenue d'effets indésirables n'a pas été corrélée à l'apparition d'anticorps sériques neutralisants.; Il a été démontré, in vitro, qu'il existe une réaction croisée entre Betaferon et l'interféron bêta naturel. Néanmoins, ceci n'a pas été étudié in vivo et la signification clinique n'en est pas évidente.; Les données chez les patients ayant développé des anticorps neutralisants et qui ont terminé leur traitement par Betaferon sont rares et peu concluantes.; La décision de poursuivre ou d'interrompre le traitement devra reposer sur tous les aspects caractérisant le statut de la maladie chez le patient plutôt que sur la seule activité des anticorps sériques neutralisants.

INTERACTIONS

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.
L'effet sur le métabolisme des médicaments d'une administration tous les 2 jours de Betaferon à la dose de 250 µg (8 M UI) chez les patients atteints de sclérose en plaques n'est pas connu. Lors des poussées, l'association à des corticoïdes ou à l'ACTH au cours de périodes allant jusqu'à 28 jours a été bien tolérée.
En raison de l'absence de données cliniques chez les patients atteints de sclérose en plaques, l'utilisation concomitante de Betaferon et d'immunomodulateurs autres que les corticostéroïdes ou l'ACTH n'est pas recommandée.
L'administration d'interférons a été associée à une diminution de l'activité des enzymes hépatiques dépendant du cytochrome P450 chez l'homme et chez l'animal. Il convient d'être prudent en cas d'administration simultanée avec des médicaments ayant une marge thérapeutique étroite et dont la clairance dépend largement du système du cytochrome P450, par exemple les antiépileptiques. Il faudra faire preuve d'une prudence accrue lors de toute association avec un médicament ayant une action sur le système hématopoïétique.
Il n'y a pas eu d'études d'interactions avec les anticonvulsivants.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Les données relatives à l'utilisation de Betaferon au cours de la grossesse sont limitées. Les données disponibles montrent la possibilité d'une augmentation du risque d'avortement spontané. L'initiation du traitement par Betaferon est contre-indiqué pendant la grossesse (cf Contre-indications).

Femmes en âge de procréer :: Les femmes en âge de procréer devront utiliser des mesures de contraception appropriées. En cas de début de grossesse ou de désir de grossesse au cours d'un traitement par Betaferon, la patiente doit être informée des risques éventuels et l'arrêt du traitement doit être considéré (cf Sécurité préclinique). Chez les patientes à fort taux de poussées avant le début du traitement, le risque d'une poussée sévère après l'arrêt de Betaferon dans le cas d'une grossesse doit être évalué par rapport à l'augmentation possible du risque d'avortement spontané.

Allaitement :

Le passage de l'interféron bêta-1b dans le lait maternel n'est pas connu. Pour éviter tout risque d'effets indésirables graves chez le nourrisson, il faut faire un choix entre l'arrêt de l'allaitement et l'interruption du traitement par Betaferon.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets de Betaferon sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Cependant, il n'est pas exclu que chez certains patients présentant une sensibilité particulière, des effets indésirables liés à l'utilisation de Betaferon et affectant le système nerveux central puissent altérer la capacité de conduire des véhicules et d'utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables sont fréquents au début du traitement, mais ils disparaissent généralement lors de la poursuite de celui-ci. Un syndrome pseudogrippal (fièvre, frissons, arthralgie, malaise, sueurs, céphalées ou myalgie), dû essentiellement aux effets pharmacologiques du médicament, et les réactions au site d'injection constituent les réactions indésirables le plus fréquemment observées. Les réactions au site d'injection sont fréquentes après administration de Betaferon. Rougeur, gonflement, décoloration, inflammation, douleur, hypersensibilité, nécrose et réactions non spécifiques ont été significativement associés à un traitement par 250 µg (8 millions d'UI) de Betaferon. Généralement, une augmentation progressive de la posologie est recommandée au début du traitement afin d'augmenter la tolérance à Betaferon (cf Posologie et Mode d'administration). Les symptômes pseudogrippaux peuvent également être réduits par l'administration d'anti-inflammatoires non stéroïdiens. L'incidence des réactions au point d'injection peut être réduite avec l'utilisation d'un auto-injecteur.
La liste d'événements indésirables ci-dessous a été dressée à partir des rapports des études cliniques (cf tableau 1) et des rapports de pharmacovigilance (cf tableau 2). L'expérience encore limitée de Betaferon chez les patients atteints de sclérose en plaques ne permet pas de préjuger de la survenue d'éventuels effets indésirables de très faible incidence, et qui n'auraient pas été observés.

Tableau 1 : Événements indésirables cliniques et biologiques d'incidence >= 10 % et pourcentages respectifs chez les patients sous placebo ; effets indésirables associés de fréquence < 10 % mais statistiquement significatifs.
Classe de systèmes d'organes/Événements indésirables cliniques et biologiques	Événement unique évocateur de la sclérose en plaques (Benefit)⁽¹⁾	Sclérose en plaques secondairement progressive (étude européenne)	Sclérose en plaques secondairement progressive (étude nord-américaine)	Sclérose en plaques évoluant par poussées
	Betaferon 250 µg (placebo) n = 292 (n = 176)	Betaferon 250 µg (placebo) n = 360 (n = 358)	Betaferon 250 µg (placebo) n = 317 (n = 308)	Betaferon 250 µg (placebo) n = 124 (n = 123)
Infections et infestations :
- Infections	6 % (3 %)	13 % (11 %)	11 % (10 %)	14 % (13 %)
- Abcès	0 % (1 %)	4 % (2 %)	4 % (5 %)	1 % (6 %)
Affections hématologiques et du système lymphatique :
- Baisse de la numération des lymphocytes (< 1500/mm³)⁽²⁾⁽³⁾⁽⁴⁾	79 % (45 %)	53 % (28 %)	88 % (68 %)	82 % (67 %)
- Baisse de la numération des neutrophiles (< 1500/mm³) ⁽²⁾⁽³⁾⁽⁴⁾⁽⁵⁾	11 % (2 %)	18 % (5 %)	4 % (10 %)	18 % (5 %)
- Baisse de la numération des leucocytes (< 3000/mm³)⁽²⁾⁽³⁾⁽⁴⁾⁽⁵⁾	11 % (2 %)	13 % (4 %)	13 % (4 %)	16 % (4 %)
- Lymphadénopathie	1 % (1 %)	3 % (1 %)	11 % (5 %)	14 % (11 %)
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
- Baisse de la glycémie (< 55 mg/dl) ⁽³⁾	3 % (5 %)	27 % (27 %)	5 % (3 %)	15 % (13 %)
Affections psychiatriques :
- Dépression	10 % (11 %)	24 % (31 %)	44 % (41 %)	25 % (24 %)
- Anxiété	3 % (5 %)	6 % (5 %)	10 % (11 %)	15 % (13 %)
Affections du système nerveux :
- Céphalées⁽²⁾	27 % (17 %)	47 % (41 %)	55 % (46 %)	84 % (77 %)
- Vertiges	3 % (4 %)	14 % (14 %)	28 % (26 %)	35 % (28 %)
- Insomnie	8 % (4 %)	12 % (8 %)	26 % (25 %)	31 % (33 %)
- Migraine	2 % (2 %)	4 % (3 %)	5 % (4 %)	12 % (7 %)
- Paresthésie	16 % (17 %)	35 % (39 %)	40 % (43 %)	19 % (21 %)
Affections oculaires :
- Conjonctivite	1 % (1 %)	2 % (3 %)	6 % (6 %)	12 % (10 %)
- Vision anormale⁽²⁾	3 % (1 %)	11 % (15 %)	11 % (11 %)	7 % (4 %)
Affections de l'oreille et du labyrinthe :
- Douleurs auriculaires	0 % (1 %)	< 1 % (1 %)	6 % (8 %)	16 % (15 %)
Affections cardiaques :
- Palpitations⁽⁵⁾	1 % (1 %)	2 % (3 %)	5 % (2 %)	8 % (2 %)
Affections vasculaires :
- Vasodilatation	0 % (0 %)	6 % (4 %)	13 % (8 %)	18 % (17 %)
- Hypertension⁽⁴⁾	2 % (0 %)	4 % (2 %)	9 % (8 %)	7 % (2 %)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
- Infection des voies respiratoires supérieures	18 % (19 %)	3 % (2 %)
- Sinusite	4 % (6 %)	6 % (6 %)	16 % (18 %)	36 % (26 %)
- Majoration de la toux	2 % (2 %)	5 % (10 %)	11 % (15 %)	31 % (23 %)
- Dyspnée⁽⁵⁾	0 % (0 %)	3 % (2 %)	8 % (6 %)	8 % (2 %)
Affections gastro-intestinales :
- Diarrhée	4 % (2 %)	7 % (10 %)	21 % (19 %)	35 % (29 %)
- Constipation	1 % (1 %)	12 % (12 %)	22 % (24 %)	24 % (18 %)
- Nausées	3 % (4 %)	13 % (13 %)	32 % (30 %)	48 % (49 %)
- Vomissements⁽²⁾	5 % (1 %)	4 % (6 %)	10 % (12 %)	21 % (19 %)
- Douleurs abdominales⁽⁴⁾	5 % (3 %)	11 % (6 %)	18 % (16 %)	32 % (24 %)
Affections hépatobiliaires :
- Augmentation de l'alanine amino-transférase (SGPT > 5 fois la valeur initiale)⁽²⁾⁽³⁾⁽⁴⁾⁽⁵⁾	18 % (5 %)	14 % (5 %)	4 % (2 %)	19 % (6 %)
- Augmentation de l'aspartate amino-transférase (SGOT > 5 fois la valeur initiale) ⁽²⁾⁽³⁾⁽⁴⁾⁽⁵⁾	6 % (1 %)	4 % (1 %)	2 % (1 %)	4 % (0 %)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
- Troubles cutanés	1 % (0 %)	4 % (4 %)	19 % (17 %)	6 % (8 %)
- Érythème (rash)⁽²⁾⁽⁴⁾	11 % (3 %)	20 % (12 %)	26 % (20 %)	27 % (32 %)
Affections musculosquelettiques et systémiques :
- Hypertonie⁽⁴⁾	2 % (1 %)	41 % (31 %)	57 % (57 %)	26 % (24 %)
- Myalgie⁽⁴⁾ ⁽⁵⁾	8 % (8 %)	23 % (9 %)	19 % (29 %)	44 % (28 %)
- Fatigue musculaire	2 % (2 %)	39 % (40 %)	57 % (60 %)	13 % (10 %)
- Lombalgies	10 % (7 %)	26 % (24 %)	31 % (32 %)	36 % (37 %)
- Douleurs au niveau des extrémités	6 % (3 %)	14 % (12 %)		0 % (0 %)
Affections du rein et des voies urinaires :
- Rétention urinaire	1 % (1 %)	4 % (6 %)	15 % (13 %)
- Protéinurie positive (> 1+)⁽³⁾	25 % (26 %)	14 % (11 %)	5 % (5 %)	5 % (3 %)
- Pollakiurie	1 % (1 %)	6 % (5 %)	12 % (11 %)	3 % (5 %)
- Incontinence urinaire	1 % (1 %)	8 % (15 %)	20 % (19 %)	2 % (1 %)
- Miction impérieuse	1 % (1 %)	8 % (7 %)	21 % (17 %)	4 % (2 %)
Affections des organes de reproduction et du sein :
- Dysménorrhée	2 % (0 %)	< 1 % (< 1 %)	6 % (5 %)	18 % (11 %)
- Troubles menstruels⁽⁵⁾	1 % (2 %)	9 % (13 %)	10 % (8 %)	17 % (8 %)
- Métrorragie	2 % (0 %)	12 % (6 %)	10 % (10 %)	15 % (8 %)
- Impuissance	1 % (0 %)	7 % (4 %)	10 % (11 %)	2 % (1 %)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
- Réaction au site d'injection (de différents types)⁽²⁾⁽⁴⁾⁽⁵⁾⁽⁶⁾	52 % (11 %)	78 % (20 %)	89 % (37 %)	85 % (37 %)
- Nécrose au site d'injection⁽⁴⁾ ⁽⁵⁾	1 % (0 %)	5 % (0 %)	6 % (0 %)	5 % (0 %)
- Syndrome pseudogrippal⁽²⁾⁽⁴⁾ ⁽⁵⁾ ⁽⁷⁾	44 % (18 %)	61 % (40 %)	43 % (33 %)	52 % (48 %)
- Fièvre⁽²⁾⁽⁴⁾ ⁽⁵⁾	13 % (5 %)	40 % (13 %)	29 % (24 %)	59 % (41 %)
- Douleurs	4 % (4 %)	31 % (25 %)	59 % (59 %)	52 % (48 %)
- Douleurs thoraciques⁽⁴⁾	1 % (0 %)	5 % (4 %)	15 % (8 %)	15 % (15 %)
- OEdèmes périphériques	0 % (0 %)	7 % (7 %)	21 % (18 %)	7 % (8 %)
- Asthénie⁽⁵⁾	22 % (17 %)	63 % (58 %)	64 % (58 %)	49 % (35 %)
- Frissons⁽²⁾⁽⁴⁾⁽⁵⁾	5 % (1 %)	23 % (7 %)	22 % (12 %)	46 % (19 %)
- Sueurs⁽⁵⁾	2 % (1 %)	6 % (6 %)	10 % (10 %)	23 % (11 %)
- Malaise général⁽⁵⁾	0 % (1 %)	8 % (5 %)	6 % (2 %)	15 % (3 %)

⁽¹⁾ Pendant l'étude de suivi BENEFIT, aucune modification du profil de risque connu du Betaferon n'a été observée.

⁽²⁾ relation significative avec le traitement par Betaferon pour les patients avec un premier événement clinique évocateur de la SEP, p < 0,05.

⁽³⁾ modifications biologiques.

⁽⁴⁾ relation significative (p < 0,05) avec le traitement par Betaferon pour la SEP secondairement progressive.

⁽⁵⁾ relation significative (p < 0,05) avec le traitement par Betaferon pour la SEP évoluant par poussées.

⁽⁶⁾ les réactions (de tout type) au point d'injection englobent tous les événements indésirables survenant au point d'injection, c'est-à-dire : hémorragie au point d'injection, hypersensibilité au point d'injection, inflammation au point d'injection, masse au point d'injection, nécrose au point d'injection, douleur au point d'injection, réaction au point d'injection, oedème au point d'injection et atrophie au point d'injection.

⁽⁷⁾ Le terme « symptômes pseudo-grippaux » fait référence à un syndrome grippal et/ou à l'association d'au moins deux événements indésirables parmi les événements indésirables suivants : fièvre, frissons, myalgie, malaise, sueurs.
Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire une certaine réaction ainsi que ses synonymes et les états qui lui sont associés.

Tableau 2 : Fréquence des notifications (très fréquents >= 1/10 ; fréquents >= 1/100 à < 1/10 ; peu fréquents >= 1/1000 à < 1/100 ; rares >= 1/10 000 à < 1/1000 ; très rares < 1/10 000) sur la base des rapports spontanés de réactions indésirables :
Affections hématologiques et du système lymphatique	Peu fréquent	- Anémie - Thrombocytopénie - Leucopénie
Affections hématologiques et du système lymphatique	Rare	- Lymphadénopathie
Affections du système immunitaire	Rare	- Réactions anaphylactiques
Affections endocriniennes	Rare	- Hyperthyroïdie - Hypothyroïdie - Troubles thyroïdiens
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Rare	- Augmentation de la triglycéridémie - Anorexie
Affections psychiatriques	Peu fréquent	- Dépression (cf Mises en garde et Précautions d'emploi)
Affections psychiatriques	Rare	- Confusion - Anxiété - Instabilité émotionnelle - Tentative de suicide (cf Mises en garde et Précautions d'emploi)
Affections du système nerveux	Rare	- Convulsions
Affections cardiaques	Rare	- Cardiomyopathie - Tachycardie - Palpitations
Affections vasculaires	Peu fréquent	- Hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Rare	- Bronchospasme - Dyspnée
Affections gastro-intestinales	Peu fréquent	- Vomissements - Nausées
Affections gastro-intestinales	Rare	- Pancréatite
Affections hépatobiliaires	Peu fréquent	- Augmentation de l'alanine aminotransférase - Augmentation de l'aspartate aminotransférase
Affections hépatobiliaires	Rare	- Augmentation de la bilirubinémie - Augmentation de la gamma-glutamyltransférase (gamma-GT) - Hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Peu fréquent	- Urticaire - Érythème (rash) - Prurit - Alopécie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Rare	- Décoloration cutanée
Affections musculosquelettiques, systémiques et osseuses	Peu fréquent	- Myalgie - hypertonie
Affections des organes de reproduction et du sein	Rare	- Troubles de la menstruation
Troubles généraux et anomalies au site d'injection	Très fréquent	- Syndrome pseudogrippal^* - Frissons^* - Fièvre^* - Réaction au site d'injection^* - Inflammation au site d'injection^* - Douleur au site d'injection
	Fréquent	- Nécrose au site d'injection^*
	Rare	- Douleurs thoraciques - Malaise - Sueurs
Investigations	Rare	- Perte de poids

^* fréquences enregistrées lors des essais cliniques
Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire une certaine réaction ainsi que ses synonymes et les états qui lui sont associés.
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

SURDOSAGE

L'administration intraveineuse de doses élevées d'interféron bêta-1b allant jusqu'à 5500 µg (176 M UI) 3 fois par semaine, chez des adultes atteints de cancer, n'a pas provoqué d'effets indésirables graves menaçant les fonctions vitales.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : cytokines, interférons (code ATC : L03AB08).

Les interférons appartiennent à la famille des cytokines, qui sont des protéines naturelles. Les interférons ont des poids moléculaires allant de 15 000 à 21 000 daltons. Trois grandes classes d'interférons ont été identifiées : alpha, bêta et gamma. Les activités biologiques des interférons alpha, bêta et gamma se recouvrent partiellement mais sont néanmoins distinctes. Les activités de l'interféron bêta-1b sont spécifiques d'espèce. L'information pharmacologique la plus pertinente sur l'interféron bêta-1b résulte donc d'études sur cultures de cellules humaines ou chez l'homme in vivo.

L'interféron bêta-1b a montré des activités à la fois antivirales et immunorégulatrices. Son mécanisme d'action dans la sclérose en plaques n'est pas encore clairement élucidé. Cependant, il est connu que l'action modulatrice de l'interféron bêta-1b sur la réponse biologique résulte d'une interaction avec les récepteurs cellulaires spécifiques se trouvant à la surface des cellules humaines. La liaison de l'interféron bêta-1b à ces récepteurs induit l'expression de certains gènes supposés être les médiateurs biologiques de l'action de l'interféron bêta-1b. Un certain nombre de ces produits a été mesuré dans le sérum et les fractions cellulaires sanguines de patients traités avec l'interféron bêta-1b. L'interféron bêta-1b agit sur les récepteurs de l'interféron gamma en diminuant leur affinité et en augmentant leur internalisation et leur dégradation. L'interféron bêta-1b augmente aussi l'activité suppressive des cellules sanguines mononucléées du sang périphérique.

Il n'y a pas eu de recherches spécifiques concernant l'influence de Betaferon sur le système cardiovasculaire et respiratoire et sur les fonctions endocriniennes.

Essais cliniques :

Sclérose en plaques rémittente-récurrente :: Un essai clinique contrôlé de Betaferon a été mené chez des patients atteints de sclérose en plaques de forme rémittente-récurrente et capables de marcher sans aide (score EDSS initial entre 0 et 5,5). Le traitement par Betaferon a été associé à une diminution de la fréquence (30 %) et de la sévérité des poussées, ainsi que du nombre des hospitalisations dues à la maladie. De plus, l'intervalle entre les poussées a été prolongé. Il n'existe aucun élément indiquant une action de Betaferon sur la durée des poussées ou sur la symptomatologie entre deux poussées, et aucun effet significatif n'a été observé sur la progression de la maladie dans la forme rémittente-récurrente de la sclérose en plaques.

Sclérose en plaques secondairement progressive :: Deux essais cliniques contrôlés de Betaferon dans les formes secondairement progressives de sclérose en plaques ont été menés sur un total de 1657 patients, dont le score EDSS initial était compris entre 3 et 6,5 (patients capables de marcher). Les cas de maladie discrète et les patients incapables de marcher ont été exclus des études. Les deux études ont donné des résultats divergents concernant le critère principal de jugement (c'est-à-dire le temps de progression confirmée de la maladie ou délai de progression vers le handicap).; L'une des deux études a montré un retard statistiquement significatif de la progression de la maladie chez les patients traités par Betaferon (risque relatif = 0,69, intervalle de confiance à 95 % : 0,55 à 0,86, p = 0,0010, soit une diminution de 31 % du risque sous Betaferon) et du délai jusqu'au confinement au fauteuil roulant (risque relatif = 0,61, intervalle de confiance à 95 % : 0,44 à 0,85, p = 0,0036, soit une diminution de 39 % du risque sous Betaferon). Cet effet s'est maintenu pendant la période d'observation allant jusqu'à 33 mois. L'effet du traitement a été observé à tous les niveaux de handicap étudiés et quelle que soit l'activité des poussées.; La seconde étude de Betaferon dans le traitement des formes secondairement progressives de sclérose en plaques n'a pas mis en évidence de délai sur la progression de la maladie. Il est toutefois évident que la maladie des patients inclus dans cette étude était moins active que celle des patients de la précédente étude.; Les méta-analyses rétrospectives regroupant les résultats des deux études font apparaître un effet global statistiquement significatif du traitement (p = 0,0076 ; Betaferon 8 MUI versus l'ensemble des patients sous placebo).; Des analyses rétrospectives de sous-groupes ont montré que le traitement produit plus vraisemblablement un effet sur la progression de la maladie lorsque celle-ci est active avant le début du traitement (risque relatif = 0,72, intervalle de confiance à 95 % : 0,59 à 0,88, p = 0,0011, soit une diminution de 28 % du risque par Betaferon chez des patients présentant des poussées ou une aggravation prononcée du score EDSS ; Betaferon 8 MUI versus l'ensemble des patients sous placebo). Ces analyses rétrospectives de sous-groupes ont également montré que la présence de poussées ou d'une détérioration prononcée du score EDSS (> 1 point ou > 0,5 point pour un score >= 6 au cours des 2 dernières années) permettait d'identifier les patients dont la maladie était active.; Dans les deux études du traitement des formes secondairement progressives de sclérose en plaques, Betaferon a entraîné une diminution de la fréquence (30 %) des poussées, mais n'a pas démontré d'effet sur la durée des poussées.

Événement unique démyélinisant évocateur d'une sclérose en plaques :

Un essai clinique contrôlé de Betaferon a été mené chez des patients ayant présenté un événement clinique isolé avec des résultats d'IRM évocateurs d'une sclérose en plaques (au moins deux lésions cliniquement silencieuses sur l'IRM en T2). Cet essai a inclus des patients présentant un début de SEP monofocal ou multifocal (c'est-à-dire des patients présentant respectivement une seule lésion ou au moins deux lésions cliniquement confirmées du système nerveux central). Toute maladie autre que la sclérose en plaques expliquant mieux la symptomatologie du patient devait être exclue. Cette étude comportait deux phases : une phase contrôlée contre placebo puis une phase de suivi prospective. La phase versus placebo s'est déroulée sur une durée maximale de 2 ans ou jusqu'à ce que le patient développe une sclérose en plaques cliniquement définie. À l'issue de la phase contrôlée contre placebo, les patients intégraient une phase de suivi prospective sous Betaferon. Celle-ci visait à évaluer les effets du traitement immédiat par Betaferon par rapport au traitement à début différé en comparant les patients initialement randomisés dans le groupe Betaferon (« groupe de traitement immédiat ») à ceux randomisés dans le groupe placebo (« groupe de traitement différé »). L'aveugle a été maintenu, pour les patients et les investigateurs, quant au traitement initialement affecté.

Tableau 3 : Résultats des critères primaires d'efficacité de l'étude BENEFIT et son suivi à 5 ans.
Résultats de l'année 2 Phase contrôlée contre placebo		Résultats de l'année 3 Suivi en ouvert		Résultats de l'année 5 Suivi en ouvert
Betaferon 250 µg	Placebo	Traitement		Traitement
		immédiat par Betaferon 250 µg	différé par Betaferon 250 µg	immédiat par Betaferon 250 µg	différé par Betaferon 250 µg
n = 292	n = 176	n = 292	n = 176	n = 292	n = 176
Nombre de patients ayant été au terme de la phase d'étude :
271 (93 %)	166 (94 %)	249 (85 %)	143 (81 %)	235 (80 %)	123 (70 %)
Variables d'efficacité primaires :
Délai avant SEPCD :
Estimations Kaplan-Meier :
28 %	45 %	37 %	51 %	46 %	57 %
Réduction du risque :
47 % vs placebo		41 % vs le traitement différé par Betaferon		37 % vs le traitement différé par Betaferon
Risque relatif avec intervalle de confiance à 95 % :
RR = 0,53 [0,39-0,73]		RR = 0,59 [0,42-0,83]		RR = 0,63 [0,48-0,83]
Test du log-rank :
p < 0,0001^*		p = 0,0011		p = 0,0027
Délai avant SEP répondant aux critères de McDonald :
Estimations Kaplan-Meier :
69 %	85 %	Non applicable (n'est pas un critère d'évaluation primaire)
Réduction du risque :
43 % vs placebo
Risque relatif avec intervalle de confiance à 95 % :
RR = 0,57 [0,46-0,71]
Test du log-rank :
p < 0,00001
Délai avant progression confirmée du score EDSS :
Estimations Kaplan-Meier :
Non applicable (n'est pas un critère d'évaluation primaire)		16 %	24 %	25 %	29 %
Réduction du risque :
Non applicable (n'est pas un critère d'évaluation primaire)		40 % vs le traitement différé par Betaferon		24 % vs le traitement différé par Betaferon
Risque relatif avec intervalle de confiance à 95 % :
Non applicable (n'est pas un critère d'évaluation primaire)		RR = 0,60 [0,39-0,92]		RR = 0,76 [0,52-1,11]
Test du log-rank :
Non applicable (n'est pas un critère d'évaluation primaire)		p = 0,022		p = 0,177

^* Betaferon a prolongé le délai avant SEPCD de 363 jours, le faisant passer de 255 jours dans le groupe sous placebo à 618 jours dans le groupe sous Betaferon (sur la base du 25^e percentile).

Lors de la phase versus placebo, Betaferon a permis de retarder, de façon statistiquement significative et cliniquement confirmée, l'évolution vers une SEPCD (Tableau 3). L'effet du médicament a également été démontrée par l'allongement du délai avant progression vers une sclérose en plaques selon les critères de McDonald (Tableau 3).

Les analyses des sous-groupes selon les données initiales ont montré une efficacité sur l'évolution vers une SEPCD dans tous les sous-groupes évalués. Le risque d'évolution en SEP cliniquement définie dans les deux années était plus élevé chez les patients ayant présenté un début monofocal avec au moins 9 lésions en T2 ou rehaussement Gd à l'IRM cérébrale à l'inclusion. Chez les patients ayant présenté un début multifocal, le risque de SEP cliniquement définie était indépendant des résultats de l'IRM à l'inclusion. Ces patients étaient considérés comme présentant un risque élevé de SEP cliniquement définie en raison de la dissémination de leur maladie, mise en évidence par les résultats cliniques. Il n'existe à l'heure actuelle aucune définition établie d'un « patient à risque élevé », bien qu'une approche plus conservatrice soit d'accepter au moins 9 lésions T2 hyperintenses sur l'IRM initiale et au moins une nouvelle lésion T2 ou une nouvelle lésion rehaussée par le gadolinium sur une IRM réalisée au moins 1 mois après l'IRM initiale. Dans tous les cas, un traitement doit être envisagé pour les patients considérés comme étant à haut risque.

Le traitement par Betaferon a été bien accepté, comme le montre le taux élevé de patients ayant terminé l'étude (93 % dans le groupe traité par Betaferon). Afin d'améliorer la tolérance au Betaferon, une augmentation progressive de dose a été réalisée et des anti-inflammatoires non stéroïdiens ont été administrés au début du traitement. En outre, un auto-injecteur a été utilisé chez la majorité des patients pendant l'étude.

Lors de la phase de suivi en ouvert de l'étude, l'effet du traitement sur la SEPCD était toujours manifeste au bout de 3 et 5 ans (Tableau 3), même si la majorité des patients du groupe placebo a été traitée par Betaferon au moins à partir de la deuxième année. La progression du score EDSS (augmentation confirmée du score EDSS d'au moins un point par rapport à l'inclusion) a été inférieure dans le groupe sous traitement immédiat (Tableau 3, effet significatif au bout de 3 ans, pas d'effet significatif à 5 ans). La majorité des patients des deux groupes de traitement n'a connu aucune progression du handicap sur la période de 5 ans. Les effets bénéfiques sur ce critère d'évaluation n'ont pas pu être mis en évidence de façon nette pour le traitement « immédiat ». Aucun bénéfice, imputable au traitement immédiat par le Betaferon, en terme de qualité de vie (mesurée d'après l'indice d'évaluation fonctionnelle FAMS : functional assessment of MS ; treatment outcomes index) n'a été observé.

SEP rémittente-récurrente, SEP secondairement progressive et événement clinique unique démyélinisant évocateur d'une SEP :: Dans toutes les études sur la sclérose en plaques, l'imagerie par résonance magnétique (IRM) a montré l'efficacité de Betaferon pour réduire l'activité de la maladie (inflammation aiguë du système nerveux central et lésions tissulaires permanentes). Dans l'état actuel des connaissances, la relation entre l'activité sur la sclérose en plaques, mesurée par IRM, et l'évolution clinique de la maladie n'est pas entièrement élucidée.

PHARMACOCINÉTIQUE

Les concentrations sériques ont été mesurées chez des patients et des volontaires au moyen d'une méthode biologique incomplètement spécifique. Des pics sériques d'environ 40 UI/ml ont été trouvés 1 à 8 heures après injection sous-cutanée de 500 µg d'interféron bêta-1b (16 M UI). A partir de différentes études, les valeurs maximales moyennes des clairances et demi-vies sériques ont été estimées à respectivement 30 ml/min/kg et 5 heures. L'injection tous les 2 jours de Betaferon n'augmente pas les taux sériques et les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés pendant le traitement.

La biodisponibilité absolue de l'interféron bêta-1b administré par voie sous-cutanée est d'environ 50 %.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Il n'y a pas eu d'étude de toxicité aiguë. Dans la mesure où les rongeurs ne réagissent pas à l'interféron bêta humain, les études de toxicité en administration réitérée ont été menées chez le singe rhésus. Des hyperthermies transitoires ont été observées, ainsi qu'une élévation significative du taux de lymphocytes et une baisse significative des plaquettes et des polynucléaires neutrophiles. Il n'y a pas eu d'étude de toxicité à long terme.

Les études de reproduction chez le singe Rhésus ont révélé une toxicité maternelle et une fréquence accrue d'avortements spontanés , aboutissant à une mortalité prénatale. Aucune malformation n'a été observée chez les animaux survivants. Aucune étude spécifique de fertilité n'a été menée. Chez le singe Rhésus femelle, Betaferon n'entraîne pas de modification du cycle oestral. L'expérience acquise avec les autres interférons suggère que la fertilité mâle et femelle peut être altérée.

La seule étude des effets génotoxiques (test d'Ames) n'a pas montré d'effet mutagène. Aucune étude de carcinogenèse n'a été réalisée. Un essai de transformation cellulaire in vitro n'a pas montré de potentiel tumorigène.

INCOMPATIBILITÉS

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception du solvant fourni (cf Modalités de manipulation et d'élimination).

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 2 ans.

Conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Ne pas congeler.

Après reconstitution :: Une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois, le produit s'est montré stable pendant 3 heures à 2-8 °C.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Reconstitution :: Pour reconstituer le lyophilisat d'interféron bêta-1b, raccorder l'adaptateur pour flacon avec l'aiguille au flacon. Raccorder la seringue préremplie de solvant à l'adaptateur pour flacon et injecter les 1,2 ml de solvant (solution de chlorure de sodium à 5,4 mg/ml ([0,54 % p/v]) dans le flacon de Betaferon. Laisser dissoudre complètement le produit sans agiter le flacon.; Après reconstitution, aspirer 1 ml du contenu du flacon dans la seringue pour administrer 250 µg de Betaferon. Pour l'augmentation progressive de la dose, en début de traitement, aspirer le volume requis comme indiqué dans la rubrique Posologie/Mode d'administration.; Retirer le flacon et l'adaptateur pour flacon de la seringue préremplie avant l'injection.; Betaferon peut également être administré à l'aide d'un auto-injecteur adapté.

Inspection avant utilisation :: Avant utilisation, examiner le produit reconstitué à l'oeil nu. Le produit reconstitué est incolore ou jaune pâle et légèrement opalescent, voire opalescent.; En cas de coloration anormale ou de présence de particules, ne pas l'utiliser.

Élimination :: Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à une surveillance particulière pendant le traitement.
Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en neurologie.
AMM	EU/1/95/003/005 ; CIP 3400937720229 (RCP rév 25.01.2010).


Prix :	1003.29 euros (15 fl pdre + 15 ser + 15 adaptateurs + 30 tampons).
Remb Séc soc à 65 % selon la procédure des médicaments d'exception (prescription en conformité avec la fiche d'information thérapeutique). Collect.
Titulaire de l'AMM : Bayer Schering Pharma AG, Berlin.

BAYER SANTÉ
Parc Eurasanté
220, av de la Recherche. 59373 Loos cdx
Standard : Tél : 03 28 16 34 00
Pharmacovigilance :
Tél (n° vert) : 08 00 87 54 54
Site web : http://www.bayerscheringpharma.fr

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