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FLAGYL® comprimés, suspension buvable

métronidazole

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 250 mg (blanc) : Étui de 20.
Comprimé pelliculé à 500 mg (blanc) : Étuis de 4 et de 14.
Suspension buvable à 4 % : Flacon de 120 ml avec cuillère-mesure de 5 ml.

COMPOSITION

Comprimé :	p cp
Métronidazole (DCI)	250 mg
ou	500 mg

Excipients (communs) : amidon de blé, povidone K 30, stéarate de magnésium. Pelliculage : hypromellose, macrogol 20 000.

Suspension buvable à 4 % :	p c mes
Métronidazole (DCI) benzoate exprimé en métronidazole	125 mg

Excipients : dihydrogénophosphate de sodium, parahydroxybenzoates de méthyle et de propyle, éthanol, saccharine sodique, saccharose (3 g/c mes), silico-aluminate de magnésium spécial, essence concentrée de citron, essence d'orange douce déterpénée, eau purifiée.

Teneur en alcool : 0,93 % (v/v).

INDICATIONS

Elles procèdent de l'activité antiparasitaire et antibactérienne du métronidazole et de ses caractéristiques pharmacocinétiques. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament et de sa place dans l'éventail des produits anti-infectieux actuellement disponibles.
Elles sont limitées aux infections dues aux germes définis comme sensibles :

amibiases ;
trichomonases urogénitales ;
vaginites non spécifiques ;
lambliases ;
traitement curatif des infections médicochirurgicales à germes anaérobies sensibles ;
relais des traitements curatifs par voie injectable des infections à germes anaérobies sensibles.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Amibiase :

Adultes : 1,5 g par jour, en 3 prises.
Coût du traitement journalier : 1,1 euro(s) (boîte de 14 cp à 500 mg).
Enfants : 30 à 40 mg/kg/jour, en 3 prises.

Dans l'amibiase hépatique, au stade abcédaire, l'évacuation de l'abcès doit être effectuée conjointement au traitement par le métronidazole.

La durée du traitement est de sept jours consécutifs.

Trichomonase :

Chez la femme (urétrites et vaginites à trichomonas), de préférence, traitement mixte de 10 jours comportant :
- comprimé à 250 mg et suspension buvable : 500 mg par jour par voie orale en deux prises et 1 ovule par jour ;
- comprimé à 500 mg : traitement à dose unique de 2 g en une seule prise (4 comprimés).
Que le partenaire présente ou non des signes cliniques d'infestation à Trichomonas vaginalis, il importe qu'il soit traité concurremment, même en l'absence d'une réponse positive du laboratoire.
Chez l'homme (urétrites à trichomonas) : 500 mg par voie orale en deux prises pendant 10 jours.
Très exceptionnellement, il peut être nécessaire d'élever à 750 mg ou à 1 g la dose journalière (comprimé à 250 mg et suspension buvable).

Lambliase :

Adultes : 750 mg à 1 g par jour pendant 5 jours consécutifs.
Enfants :
- 2 à 5 ans : 250 mg/jour (suspension buvable) ;
- 5 à 10 ans : 375 mg/jour (suspension buvable et, à partir de 6 ans, pour les comprimés à 250 mg) ;
- 10 à 15 ans : 500 mg/jour.

Vaginites non spécifiques :

500 mg 2 fois par jour pendant 7 jours.
Un traitement simultané du partenaire doit être pratiqué.
Coût du traitement journalier : 0,73 euro(s) (boîte de 14 cp à 500 mg).

Traitement des infections à germes anaérobies (en première intention ou en traitement de relais) :

Adultes : 1 à 1,5 g/jour.
Enfants : 20 à 30 mg/kg/jour.

CONTRE-INDICATIONS

Absolues :

Hypersensibilité aux imidazolés.
Comprimés :
- Patients présentant une allergie au blé (autre que la maladie coeliaque).
- Enfant de moins de 6 ans, en raison de la forme pharmaceutique (pour la forme comprimé).

Relatives :

Disulfirame ou alcool : cf Interactions.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Mises en garde :

Éviter les boissons alcoolisées (effet antabuse) : cf Interactions.
Interrompre le traitement en cas d'ataxie, de vertiges, de confusion mentale.
Tenir compte du risque d'aggravation de l'état neurologique chez les malades atteints d'affections neurologiques centrales et périphériques sévères, chroniques ou évolutives.
Suspension buvable :
Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase.
Ce médicament contient des parahydroxybenzoates et peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).
Comprimé : ce médicament peut être administré en cas de maladie coeliaque. L'amidon de blé peut contenir du gluten, mais seulement à l'état de trace, et est donc considéré comme sans danger pour les sujets atteints d'une maladie coeliaque.

Précautions d'emploi :

Aucune suspicion de cancérogénicité n'existe chez l'homme, bien que ce produit se soit révélé carcinogène chez une certaine espèce de souris, mais non chez le rat et le hamster.
En cas d'antécédents de troubles hématologiques, de traitement à forte dose et/ou de traitement prolongé, il est recommandé de pratiquer régulièrement des examens sanguins, particulièrement le contrôle de la formule leucocytaire.
En cas de leucopénie, l'opportunité de la poursuite du traitement dépend de la gravité de l'infection.
En cas de traitement prolongé, surveiller l'apparition de signes évocateurs d'effet indésirable à type de neuropathie centrale ou périphérique (paresthésies, ataxie, vertiges, crises convulsives).
Suspension buvable : ce médicament contient de faibles quantités d'éthanol (alcool), inférieures à 100 mg par cuillère-mesure.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Déconseillées :

Alcool : effet antabuse (chaleur, rougeurs, vomissements, tachycardie). Éviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
Disulfirame : bouffées délirantes, état confusionnel.

Nécessitant des précautions d'emploi :

Anticoagulants oraux : augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique par diminution de son métabolisme hépatique. Contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et surveillance de l'INR. Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le métronidazole et 8 jours après son arrêt.

A prendre en compte :

Fluoro-uracile : augmentation de la toxicité du fluoro-uracile par diminution de sa clairance.

Examens paracliniques :

Le métronidazole peut immobiliser les tréponèmes et donc faussement positiver un test de Nelson.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR :

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, l'analyse d'un nombre élevé de grossesses exposées n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou foetotoxique particulier du métronidazole. Toutefois, seules des études épidémiologiques permettraient de vérifier l'absence de risque.

En conséquence, le métronidazole peut être prescrit pendant la grossesse, si besoin.

Allaitement :

Le métronidazole passant dans le lait maternel, éviter l'administration de ce médicament pendant l'allaitement.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Il convient d'avertir les patients du risque potentiel de vertiges, de confusion, d'hallucinations ou de convulsions et de leur recommander de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser de machines en cas de survenue de ce type de troubles.

EFFETS INDÉSIRABLES

Système gastro-intestinal :

Troubles digestifs bénins (douleurs épigastriques, nausées, vomissements, diarrhée).
Glossite avec sensation de sécheresse de la bouche, stomatite, goût métallique, anorexie.
Exceptionnellement, cas de pancréatite réversible à l'arrêt du traitement.

Peau et annexes :

Bouffées congestives, prurit, éruption cutanée parfois fébrile.
Urticaire, oedème de Quincke, exceptionnellement choc anaphylactique.

Système nerveux central et périphérique :

Céphalées.
Neuropathies sensitives périphériques.
Convulsions, vertiges, ataxie.

Troubles psychiatriques :: Confusion, hallucinations.

Lignée sanguine :: Très rares cas de neutropénie, d'agranulocytose, et de thrombopénie.

Manifestations hépatiques :: Très rares cas d'anomalies réversibles des tests hépatiques et d'hépatite cholestatique.

Divers :: Apparition d'une coloration brun-rougeâtre des urines due à la présence de pigments hydrosolubles provenant du métabolisme du produit.

SURDOSAGE

Des cas d'administration d'une dose unique jusqu'à 12 g ont été rapportés lors de tentatives de suicide et de surdosage accidentel. Les symptômes se sont limités à des vomissements, une ataxie et une légère désorientation. Il n'y a pas d'antidote spécifique pour les surdosages de métronidazole. En cas de surdosage massif, le traitement est symptomatique.

PHARMACODYNAMIE

Antibiotiques antibactériens antiparasitaires de la famille des nitro-5-imidazolés (J : anti-infectieux, autres antibactériens dérivés imidazolés ; P : antiprotozoaires, médicaments contre l'amibiase et autres protozooses dérivés du métronidazole ; code ATC : J01XD01-P01AB01).

Spectre d'activité antimicrobienne :

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes : S <= 4 mg/l et R > 4 mg/l.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, la fréquence de résistance acquise en France (> 10 % ; valeurs extrêmes) est indiquée entre parenthèses.

Espèces sensibles :

Aérobies à Gram - : Helicobacter pylori (30 %).
Anaérobies : Bacteroides fragilis, bifidobacterium (60 - 70 %), bilophila, clostridium, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, eubacterium (20 - 30 %), fusobacterium, peptostreptococcus, prevotella, porphyromonas, veillonella.

Espèces résistantes :

Aérobies à Gram + : actinomyces.
Anaérobies : mobiluncus, Propionibacterium acnes.

Activité antiparasitaire :

Entamoeba histolytica, Giardia intestinalis, Trichomonas vaginalis.

PHARMACOCINÉTIQUE

Comprimés :

Absorption :: Après administration orale, le métronidazole est rapidement absorbé, 80 % au moins en une heure.; Les pics sériques obtenus après administration orale sont similaires à ceux obtenus après administration intraveineuse de doses équivalentes.; La biodisponibilité par voie orale est de 100 %. Elle n'est pas significativement modifiée par l'ingestion simultanée de nourriture.

Distribution :: Environ 1 heure après la prise unique de 500 mg, la concentration sérique maximale atteinte est, en moyenne, de 10 µg/ml. Après 3 heures, la concentration sérique moyenne est de 13,5 µg/ml.; La demi-vie plasmatique est de 8 à 10 heures.; La liaison aux protéines sanguines est faible : inférieure à 20 %.; Le volume apparent de distribution est important aux environs de 40 l (soit 0,65 l/kg).; La diffusion est rapide et importante, avec des concentrations proches des taux sériques, dans les poumons, les reins, le foie, la peau, la bile, le LCR, la salive, le liquide séminal, les sécrétions vaginales.; Le métronidazole traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel.

Biotransformation :

Le métabolisme est essentiellement hépatique. Par oxydation, deux composés principaux sont formés :

le métabolite « alcool », métabolite principal, ayant une activité bactéricide sur les bactéries anaérobies d'environ 30 % de celle du métronidazole, et une demi-vie d'élimination d'environ 11 heures ;
le métabolite « acide », en faible quantité, et ayant une activité bactéricide d'environ 5 % de celle du métronidazole.

Excrétion :: Forte concentration hépatique et biliaire. Faible concentration colique. Faible élimination fécale. Excrétion surtout urinaire puisque le métronidazole et les métabolites oxydés, excrétés dans les urines représentent environ 35 à 65 % de la dose administrée.

Suspension buvable :

Absorption :: L'hydrolyse du benzoate de métronidazole est réalisée progressivement au cours de son cheminement dans le tube digestif. L'absorption du benzoate de métronidazole est inférieure de 30 % (aire sous la courbe) à celle du métronidazole.; Le pic plasmatique apparaît à la 4^e heure suivant l'administration per os du produit.; A posologie identique, métronidazole et benzoate de métronidazole ne présentent pas de résultats thérapeutiques significativement différents.; La demi-vie plasmatique est de 6,9 heures par HPLC.

Diffusion :: La liaison aux protéines sanguines est inférieure à 10 %.; La diffusion est rapide et importante dans les poumons, les reins, le foie, la peau, la bile, le LCR, la salive, le liquide séminal, les sécrétions vaginales.; Le métronidazole traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel.

Biotransformation :: Le métronidazole donne deux métabolites non conjugués ayant une activité antibactérienne (10 %).

Excrétion :: Forte concentration hépatique et biliaire. Faible concentration colique. Faible élimination fécale. Excrétion surtout urinaire (40 à 70 %, dont 20 % environ sous forme inchangée), entraînant une coloration des urines en brun ou rougeâtre.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400930400005 (1959/83 rév 06.03.2003) 20 cp à 250 mg.
	3400933115517 (1988 rév 06.03.2003) 4 cp à 500 mg.
	3400933115685 (1988 rév 06.03.2003) 14 cp à 500 mg.
	3400931316947 (1973/84 rév 06.03.2003) susp buv.


Prix :	3.62 euros (20 comprimés à 250 mg).
	3.11 euros (4 comprimés à 500 mg).
	5.11 euros (14 comprimés à 500 mg).
	4.65 euros (flacon de 120 ml).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

sanofi-aventis France
1-13, bd Romain-Rolland. 75014 Paris
Info médic et pharmacovigilance :
Tél (n° Vert) : 08 00 39 40 00
Fax : 01 57 62 06 62

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