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HEXABRIX® 320

ioxaglate de sodium et de méglumine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution injectable par voies intravasculaires et intracavitaires : Flacons de 10 ml, 20 ml, 50 ml^* et 100 ml, boîtes unitaires.Modèles hospitaliers :
Flacons de 10 ml et de 50 ml, boîtes de 25.
Flacons de 100 ml, boîte de 10.
Flacon de 200 ml, boîte unitaire. ^* Flacon de 50 ml avec seringue et microperfuseurs stériles.

COMPOSITION

	p 100 ml
Acide ioxaglique (DCI) sel de méglumine	39,3 g
Acide ioxaglique (DCI) sel de sodium	19,65 g
(soit en iode : 32 g/100 ml)

Excipients : méglumine, calcium édétate de sodium, eau ppi, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH).

Teneur en sodium : 352 mg/100 ml.

Viscosité à 20 °C : 15,7 mPa.s.

Viscosité à 37 °C : 7,5 mPa.s.

Osmolalité : 600 mOsm/kg.

INDICATIONS

Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.
Produit de contraste destiné à être utilisé pour :

Urographie intraveineuse.
Angiographie de tous les territoires, y compris cérébral et coronaire.
Arthrographie.
Examen de l'appareil digestif.
Hystérosalpingographie.
Sialographie.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Les doses doivent être adaptées à l'examen et aux territoires à opacifier ainsi qu'au poids et à la fonction rénale du sujet, notamment chez l'enfant.
Posologie moyenne recommandée pour les voies intravasculaires et intracavitaires :

Indications	Dose moyenne	Volume total (min-max) ml
Urographie intraveineuse	1 ml/kg	50-150 ml
Angiographie	La dose ne doit pas être supérieure à 4-5 ml/kg, en injection itérative, sans dépasser 100 ml par injection	75-400 ml
Arthrographie	Doses à adapter en fonction de l'articulation	5 à 20 ml
Examen de l'appareil digestif (radiologie conventionnelle)
Administration directe dans le tube digestif
Adulte :
- Voie orale	200 ml de produit additionné de 250 ml d'eau	< 500 ml
- Voie rectale	400 ml de produit additionné de 400 ml d'eau	< 1500 ml
Enfant :
- Voie orale	40 ml de produit additionné de 10 ml d'eau	< 100 ml
- Voie rectale	30 ml à 150 ml de produit pur	< 200 ml
Tomodensitométrie adulte	50 ml de produit additionné de 950 ml d'eau	< 1300 ml
Hystérosalpingographie	Volume à adapter selon le volume utérin	5 à 20 ml
Sialographie	3 ml	1 à 6 ml

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à l'acide ioxaglique ou à l'un des excipients.
Antécédent de réaction immédiate majeure ou cutanée retardée (cf Effets indésirables ) à l'injection d'Hexabrix.
Thyréotoxicose manifeste.
Hystérosalpingographie en cas de grossesse.
L'utilisation par voie sous-arachnoïdienne (ou épidurale) peut induire des convulsions et entraîner le décès.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Quelles que soient la voie d'administration et la dose, un risque allergique existe.
Le risque d'intolérance n'est pas univoque quand il s'agit de spécialités administrées localement pour l'opacification de cavités corporelles :

l'administration par certaines voies particulières (articulaire, biliaire, intra-utérine...) entraîne un passage systémique non négligeable : des effets systémiques peuvent être observés ;
l'administration per os ou par voie rectale entraîne normalement une diffusion systémique très limitée ; si la muqueuse digestive est normale, on ne retrouve alors dans l'urine qu'au plus 5 % de la dose administrée, le reste étant éliminé par les fèces. Par contre, en cas d'altération de la muqueuse, l'absorption est augmentée ; elle est totale et rapide en cas de perforation avec passage dans la cavité péritonéale et le médicament est éliminé par voie urinaire. L'éventuelle survenue d'effets systémiques dose-dépendants est donc fonction de l'état de la muqueuse digestive ;
le mécanisme immuno-allergique est en revanche non dose-dépendant et toujours susceptible d'être observé, quelle que soit la voie d'administration.

Donc, du point de vue de la fréquence et de l'intensité des effets indésirables, s'opposent :

les spécialités administrées par voie vasculaire et certaines voies locales ;
Les spécialités administrées par voie digestive et peu absorbées à l'état normal.

Mentions générales correspondant à l'ensemble des produits de contraste iodés :

Mises en garde :

En l'absence d'études spécifiques, la myélographie n'est pas une indication d'Hexabrix.

Tous les produits de contraste iodés peuvent être à l'origine de réactions mineures ou majeures, pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Elles peuvent être immédiates (moins de 60 minutes), ou retardées (jusqu'à 7 jours). Elles sont souvent imprévisibles.

Le risque de réaction majeure implique d'avoir à disposition immédiate les moyens nécessaires à une réanimation d'urgence.

Plusieurs mécanismes ont été évoqués :

toxicité directe sur l'endothélium vasculaire et les protéines tissulaires ;
action pharmacologique modifiant la concentration de certains facteurs endogènes (histamine, fractions du complément, médiateurs de l'inflammation), plus fréquente avec les produits hyperosmolaires ;
allergie immédiate, de type IgE-dépendante, au produit de contraste (anaphylaxie) ;
réactions allergiques de mécanisme cellulaire (réactions cutanées retardées).

Les patients ayant déjà présenté une réaction lors d'une précédente administration d'un produit de contraste iodé ont un risque augmenté de nouvelle réaction en cas de réadministration du même, ou éventuellement d'un autre, produit de contraste iodé et sont donc considérés comme sujets à risque.

Produits de contraste iodés et thyroïde (cf aussi Dysthyroïdie) :: Il convient de s'assurer avant l'administration de produits de contraste iodés que le patient ne va pas bénéficier d'une exploration scintigraphique ou biologique de la thyroïde ou d'une administration d'iode radioactif à visée thérapeutique.; En effet, l'administration, quelle qu'en soit la voie, de produits de contraste iodés perturbe les dosages hormonaux et la fixation d'iode par la thyroïde ou les métastases de cancer thyroïdien jusqu'à la normalisation de l'iodurie.

Précautions d'emploi :

Intolérance aux produits de contraste iodés :

Avant l'examen :

identifier les sujets à risque par un interrogatoire précis sur les antécédents.
Les corticostéroïdes et les antihistaminiques H1 ont été proposés comme prémédication chez les patients présentant le plus grand risque de réaction d'intolérance (intolérants connus à un produit de contraste iodé). Ils n'empêchent cependant pas la survenue d'un choc anaphylactique grave ou mortel.

Pendant la durée de l'examen, il convient d'assurer :

une surveillance médicale ;
le maintien d'une voie d'abord veineuse.

Après l'examen :

Après l'administration d'un produit de contraste, le patient doit rester en observation au moins 30 minutes, car la majorité des effets indésirables graves surviennent dans ce délai.
Le patient doit être prévenu de la possibilité de réactions retardées [jusqu'à 7 jours] (cf Effets indésirables).

Insuffisance rénale :

Les produits de contraste iodés peuvent provoquer une altération transitoire de la fonction rénale ou aggraver une insuffisance rénale préexistante. Les mesures préventives sont les suivantes :

identifier les patients à risque : patients déshydratés, insuffisants rénaux, diabétiques, insuffisants cardiaques sévères, atteints d'une gammapathie monoclonale (myélome multiple, maladie de Waldenström), sujets ayant des antécédents d'insuffisance rénale après administration de produits de contraste iodés, enfants de moins d'un an, sujets âgés athéromateux ;
hydrater par un apport hydrosodé approprié le cas échéant ;
éviter d'associer des médicaments néphrotoxiques (si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale. Les médicaments concernés sont notamment les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortes doses, la pentamidine, le foscarnet et certains antiviraux [aciclovir, ganciclovir, valaciclovir, adéfovir, cidofovir, ténofovir], la vancomycine, l'amphotéricine B, les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus, l'ifosfamide) ;
respecter un intervalle d'au moins 48 heures entre deux explorations radiologiques avec injection de produit de contraste, ou différer tout nouvel examen jusqu'à la restauration de la fonction rénale initiale ;
prévenir une acidose lactique chez le diabétique traité par la metformine en se fondant sur la créatininémie. Fonction rénale normale : l'administration de metformine est arrêtée dès l'administration du produit de contraste pour une période d'au moins 48 heures ou jusqu'au retour d'une fonction rénale normale. Fonction rénale anormale : la metformine est contre-indiquée. En urgence : si l'examen s'impose, des précautions doivent être mises en place : arrêt de la metformine, hydratation, suivi de la fonction rénale et recherche des signes d'acidose lactique.

Les patients hémodialysés peuvent recevoir des produits de contraste iodés, car ces derniers sont dialysables. Il convient de prendre l'avis préalable du service d'hémodialyse.

Insuffisance hépatique :: Une attention particulière est nécessaire lorsqu'une insuffisance hépatique s'ajoute à une insuffisance rénale chez un patient, situation qui majore le risque de rétention du produit de contraste.

Asthme :: L'équilibration de l'asthme est recommandée avant injection d'un produit de contraste iodé.; Une attention particulière est nécessaire en cas de crise d'asthme déclarée dans les 8 jours avant l'examen, en raison du risque accru de survenue d'un bronchospasme.

Dysthyroïdie :: A la suite de l'injection d'un produit de contraste iodé, en particulier chez les patients porteurs de goitre ou ayant des antécédents de dysthyroïdie, il existe un risque, soit de poussée d'hyperthyroïdie, soit d'induction d'une hypothyroïdie. Il existe également un risque d'hypothyroïdie chez le nouveau-né qui a reçu, ou dont la mère a reçu, un produit de contraste iodé.

Maladies cardiovasculaires sévères :: En cas d'insuffisance cardiaque avérée ou débutante, de coronaropathie, d'hypertension artérielle pulmonaire, ou de valvulopathie, les risques d'oedème pulmonaire, d'ischémie myocardique et de troubles du rythme, de troubles hémodynamiques sévères sont augmentés après l'administration du produit de contraste iodé.

Troubles du système nerveux central :

Le rapport bénéfice/risque doit être estimé au cas par cas :

en raison du risque d'aggravation de la symptomatologie neurologique chez les patients présentant un accident ischémique transitoire, un infarctus cérébral aigu, une hémorragie intracrânienne récente, un oedème cérébral, une épilepsie idiopathique ou secondaire (tumeur, cicatrice) ;
en cas d'utilisation par voie intra-artérielle chez un éthylique (éthylisme aigu ou chronique) et chez les toxicomanes à d'autres substances.

Phéochromocytome :: Les patients atteints de phéochromocytome peuvent développer une crise hypertensive après administration intravasculaire de produit de contraste et nécessitent une prise en charge adaptée avant l'examen.

Myasthénie :: L'administration de produit de contraste peut aggraver les symptômes de myasthénie.

Majoration des effets secondaires :: Les manifestations des effets indésirables liés à l'administration de produit de contraste iodé peuvent être majorées par les états prononcés d'excitation, l'anxiété et la douleur. Une prise en charge adaptée peut s'avérer nécessaire, pouvant aller jusqu'à la sédation.

Autre :: Tenir compte de la teneur en sodium chez les patients suivant un régime hyposodé strict (cf Composition).

Mises en garde et précautions d'emploi propres à certaines voies d'administration avec diffusion systémique notable :

Spécialités administrables par voie intra-utérine :

Contre-Indications :: Grossesse dans l'hystérosalpingographie.

Précautions d'emploi :: Par l'interrogatoire et par des mesures appropriées, rechercher systématiquement chez la femme en âge de procréer l'éventualité d'une grossesse. L'exposition aux rayons X des voies génitales féminines doit faire l'objet d'une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque.; En cas d'inflammation ou d'infection pelvienne aiguë, l'hystérosalpingographie ne peut être réalisée qu'après évaluation attentive du rapport bénéfice/risque.

Spécialité administrable per os ou par voie intrarectale :

Mises en garde :: Si la muqueuse digestive est normale, la diffusion systémique du produit de contraste iodé est en principe trop faible pour provoquer des effets systémiques dose-dépendants. Il n'en est pas de même si la paroi digestive est lésée, et en cas de perforation, le risque d'effets indésirables est alors le même que celui d'une administration par voie générale.; Une faible diffusion systémique n'exclut pas la possibilité de survenue de réaction allergique. Ces réactions sont imprévisibles, mais plus fréquentes chez les patients qui ont présenté une sensibilité particulière lors d'un examen antérieur à l'aide d'un produit iodé.; Les explorations thyroïdiennes étant perturbées par les produits iodés, il convient de les réaliser avant l'exploration radiologique.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

Metformine chez le diabétique (cf Mises en garde et Précautions d'emploi : Précautions d'emploi, Insuffisance rénale).
Radiopharmaceutiques (cf Mises en garde et Précautions d'emploi : Mises en garde) :
Les produits de contraste iodés perturbent pendant plusieurs semaines la capture de l'iode radioactif par le tissu thyroïdien, pouvant entraîner d'une part un défaut de fixation dans la scintigraphie thyroïdienne et d'autre part une baisse d'efficacité du traitement par l'iode 131.
Lorsqu'une scintigraphie rénale réalisée par injection de radiopharmaceutiques sécrétés par le tubule rénal est prévue, il est préférable de l'effectuer avant l'injection de produit de contraste iodé.
Bêtabloquants, substances vasoactives, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine. Ces médicaments entraînent une baisse de l'efficacité des mécanismes de compensation cardiovasculaire des troubles tensionnels : le médecin doit en être informé avant l'injection de produit de contraste iodé et disposer des moyens de réanimation.
Diurétiques : en raison du risque de déshydratation induit par les diurétiques, une réhydratation hydroélectrolytique préalable est nécessaire pour limiter les risques d'insuffisance rénale aiguë.
Interleukine-2 : il existe un risque de majoration de réaction aux produits de contraste en cas de traitement récent par l'interleukine-2 (voie intraveineuse) : éruption cutanée ou plus rarement hypotension, oligurie, voire insuffisance rénale.

Autres formes d'interaction :

Des concentrations élevées de produit de contraste iodé dans le plasma et l'urine peuvent interférer avec les dosages in vitro de bilirubine, de protéines et de substances inorganiques (fer, cuivre, calcium et phosphate) ; il est recommandé de ne pas faire pratiquer ces dosages dans les 24 heures qui suivent l'examen.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Embryotoxicité :

Pour l'acide ioxaglique, il n'existe pas de données sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation et le développement embryonnaire ou foetal (cf Sécurité préclinique).

Hexabrix ne sera prescrit qu'avec prudence chez la femme enceinte. Toute exposition aux rayons X doit être évitée durant la grossesse. Cependant, le bénéfice maternel attendu peut justifier de ne pas surseoir à l'administration ponctuelle d'un produit de contraste iodé dans le cas où l'indication de l'examen radiologique chez la femme enceinte est bien pesée.

Foetotoxicité :

La surcharge iodée ponctuelle consécutive à l'administration du produit à la mère peut entraîner une dysthyroïdie foetale si l'examen a lieu après 14 semaines d'aménorrhée. Cependant, la réversibilité de cet effet et le bénéfice maternel attendu justifient de ne pas surseoir à l'administration ponctuelle d'un produit de contraste iodé dans le cas où l'indication de l'examen radiologique chez une femme enceinte est bien pesée.

Mutagénicité et fertilité :

Les études toxicologiques réalisées sur la fonction de reproduction n'ont pas montré d'effets sur la reproduction, la fertilité ou le développement foetal et postnatal.

Allaitement :

Les produits de contraste iodés sont faiblement excrétés dans le lait maternel. Leur administration ponctuelle à la mère comporte donc un risque faible d'effets indésirables pour le nourrisson. Il est préférable de suspendre l'allaitement maternel pendant 24 heures après l'administration du produit de contraste iodé.

EFFETS INDÉSIRABLES

Un effet indésirable est dit :

Très fréquent, si la fréquence est >= 10 %.
Fréquent, si la fréquence est >= 1 % et < 10 %.
Peu fréquent, si la fréquence est >= 0,1 % et < 1 %.
Rare, si la fréquence est comprise entre >= 0,01 % et < 0,1 %.
Très rare, si la fréquence est < 0,01 %.

Réactions anaphylactoïdes et d'hypersensibilité :

Les réactions d'hypersensibilité, incluant les réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes, pouvant aller jusqu'au décès, regroupent l'un ou plusieurs des effets suivants :

Cutanéomuqueux (très rare) :

Réactions immédiates : prurit, érythème, urticaire localisé ou étendu, oedème de Quincke.
Réactions retardées : eczéma, exanthème maculopapuleux, exceptionnellement syndrome de Stevens-Johnson ou syndrome de Lyell.

Non rapporté avec Hexabrix : érythème polymorphe.

Respiratoires (très rare) :: Crise d'éternuements, toux, sensation de gorge serrée, dyspnée, bronchospasme, oedème laryngé, laryngospasme, arrêt respiratoire.

Cardiovasculaires (très rare) :: Hypotension, vertiges, malaise, tachycardie, arrêt cardiaque.

Autres manifestations (très rare) :: Nausées, vomissements, douleurs abdominales.

Autres effets indésirables :

Cardiovasculaires (très rare) :

Malaise vagal, troubles du rythme, angor, infarctus du myocarde, plus fréquents en cas d'injection intracoronaire.
Collapsus cardiovasculaire de gravité variable pouvant survenir d'emblée, sans aucun signe annonciateur, ou compliquer les manifestations cardiovasculaires décrites ci-dessus.

Neurosensoriels (très rare) :

Administration systémique : sensation de chaleur, céphalées.
Examens au cours desquels le produit de contraste iodé est à une concentration élevée dans le sang artériel cérébral : agitation, état confusionnel, hallucinations, amnésie, troubles du langage, troubles visuels (photophobie, cécité transitoires), troubles auditifs, tremblement, paresthésies, parésie/paralysie, convulsions, somnolence, coma.

Non rapporté avec Hexabrix : modifications mineures de l'EEG.

Digestifs (très rare) :

Nausées, vomissements, hypertrophie des parotides dans les jours qui suivent l'examen, hypersalivation.
Douleurs abdominales et diarrhée, surtout liées à l'administration par voie orificielle digestive haute ou basse.

Non rapporté avec Hexabrix : troubles transitoires du goût, augmentation de l'amylasémie, due à la pression d'injection et, rarement, survenue d'une pancréatite aiguë après une CPRE.

Respiratoires (très rare) :: OEdème du poumon.

Rénaux (très rare) [cf Mises en garde et Précautions d'emploi] :: Une augmentation transitoire de la créatininémie peut être observée, mais l'insuffisance rénale aiguë anurique est très rare.

Thyroïdiens (très rare) [cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions].

Effets locaux (très rare) :

En administration intra-artérielle, la sensation douloureuse au site d'injection dépend de l'osmolalité du produit injecté. En cas d'extravasation, une réaction inflammatoire locale, voire une nécrose tissulaire, peuvent être observées.
Thrombophlébite.
Douleur et/ou épanchement articulaire modérés et transitoires en cas d'arthrographie.
Douleurs pelviennes en cas d'hystérosalpingographie.

Non rapporté avec Hexabrix : douleur et oedèmes locaux bénins et transitoires peuvent apparaître au point d'injection en l'absence d'extravasation du produit injecté.

SURDOSAGE

En cas de très forte dose, la perte hydrique et électrolytique doit être compensée par une réhydratation appropriée. La fonction rénale doit être surveillée pendant au moins 3 jours. Si nécessaire, une hémodialyse peut être réalisée.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Produit de contraste iodé (V : divers) ; code ATC : V08AB03.

Hexabrix 320 est un produit de contraste uro-angiographique, hydrosoluble, ionique, d'osmolalité 600 mOsm/kg.

De par ses propriétés vis-à-vis de l'hémostase, Hexabrix 320 diminue le risque de formation de caillots dans les cathéters et guides d'angioplastie. Plusieurs études cliniques en angioplastie coronarienne transluminale percutanée suggèrent qu'Hexabrix 320 contribue à réduire le risque thrombotique immédiatement lié à la procédure interventionnelle.

PHARMACOCINÉTIQUE

Injecté par voie vasculaire, l'acide ioxaglique se distribue dans le compartiment intravasculaire et l'espace interstitiel. Chez l'homme, la demi-vie d'élimination est de 1,5 heure et le volume de distribution de 245 ml/kg en moyenne. L'acide ioxaglique est très peu lié aux protéines plasmatiques et il est éliminé rapidement par voie rénale (filtration glomérulaire sans réabsorption, ni sécrétion tubulaire) sous forme inchangée. L'effet de diurèse osmotique induit par Hexabrix 320 est en rapport avec l'osmolalité et le volume injecté. En cas d'insuffisance rénale, une élimination rénale hétérotrope se produit par voie biliaire. La substance est dialysable.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

INCOMPATIBILITÉS

En l'absence d'étude d'incompatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Ce médicament est sensible à la lumière, le conserver dans son emballage extérieur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400936075306 (2002, RCP rév 02.04.2010) 10 ml × 1.
	3400956391035 (2002, RCP rév 02.04.2010) 10 ml × 25.
	3400932391387 (1980, RCP rév 02.04.2010) 20 ml × 1.
	3400932304332 (1979, RCP rév 02.04.2010) 50 ml × 1.
	3400956046362 (1997, RCP rév 02.04.2010) 50 ml × 25.
	3400932304790 (1979, RCP rév 02.04.2010) 100 ml × 1.
	3400956046423 (1997, RCP rév 02.04.2010) 100 ml × 10.
	3400932304851 (1979, RCP rév 02.04.2010) 200 ml × 1.


Prix :	6.61 euros (flacon de 10 ml).
	11.68 euros (flacon de 20 ml).
	26.10 euros (flacon de 50 ml).
	48.79 euros (flacon de 100 ml).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.
Modèles hospitaliers : Collect.

GUERBET
BP 57400. 95943 Roissy CdG cdx
Tél : 01 45 91 50 00. Fax : 01 45 91 51 99

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