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TAHOR®

atorvastatine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 10 mg (rond, gravé « 10 » sur une face et « ATV » sur l'autre face ; blanc), à 20 mg (rond, gravé « 20 » sur une face et « ATV » sur l'autre face ; blanc), à 40 mg (rond, gravé « 40 » sur une face et « ATV » sur l'autre face ; blanc), et à 80 mg (rond, gravé « 80 » sur une face et « ATV » sur l'autre face ; blanc) : Boîtes de 28, sous plaquettes thermoformées de 7 ; boîtes de 90, sous plaquettes thermoformées de 10.Modèles hospitaliers : Boîtes de 50, sous plaquettes thermoformées de 10.

COMPOSITION

	p cp
Atorvastatine (DCI)	10 mg
ou	20 mg
ou	40 mg
ou	80 mg
(sous forme calcique trihydratée : 10,85 mg/cp 10 mg ; 21,69 mg/cp 20 mg ; 43,38 mg/cp 40 mg ; 86,76 mg/cp 80 mg)

Excipients (communs) : Noyau : carbonate de calcium, cellulose microcristalline, lactose monohydraté, croscarmellose sodique, polysorbate 80, hyprolose, stéarate de magnésium. Pelliculage : hypromellose, macrogol 8000, dioxyde de titane, talc. Émulsion anti-mousse : siméticone, stéarates émulsifiants, épaississants, acide benzoïque, acide sorbique, eau.

Teneur en lactose monohydraté : 27,25 mg/cp à 10 mg ; 54,50 mg/cp à 20 mg ; 109 mg/cp à 40 mg ; 218 mg/cp à 80 mg.

INDICATIONS

Indications biologiques :

Réduction des hypercholestérolémies pures (type IIa) incluant l'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ou mixtes (type IIb) chez les adultes, adolescents et enfants âgés de 10 ans ou plus, en complément d'un régime adapté et assidu.
Réduction des hypercholestérolémies mixtes (type III) en complément d'un régime adapté et assidu chez l'adulte.
Hypercholestérolémie familiale homozygote chez l'adulte, en addition à d'autres traitements hypolipémiants (notamment LDL aphérèse) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.

Indications basées sur des études cliniques d'intervention :

Réduction des événements coronaires chez des patients adultes hypertendus traités avec 3 facteurs de risque en prévention primaire, avec ou sans hyperlipidémie associée (cf Pharmacodynamie).
Prévention des événements coronaires et cérébrovasculaires chez des patients adultes diabétiques de type 2 avec un autre facteur de risque, avec ou sans hyperlipidémie associée (cf Pharmacodynamie).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

L'atorvastatine est prescrite en association avec le régime (cf Indications), en prise unique à tout moment de la journée, indépendamment des repas.
La posologie initiale est de 10 mg/jour. La réponse thérapeutique s'observe en 2 semaines et est habituellement maximale après 4 semaines. Cette dose permet un contrôle satisfaisant chez la majorité des patients.
Si nécessaire, l'adaptation posologique se fera à intervalles d'au moins 4 semaines, en fonction de l'évolution de la cholestérolémie.
La posologie usuelle est de 10 mg/jour, voire 20 mg/jour, dans les hypercholestérolémies modérées.
Des posologies plus élevées peuvent être nécessaires dans les formes sévères, notamment dans les formes familiales homozygotes.
La dose maximale recommandée est de 80 mg.

Insuffisant rénal :: Il n'apparaît pas nécessaire d'ajuster la dose (cf Pharmacocinétique).

Sujet âgé :: Il n'apparaît pas nécessaire d'ajuster la dose (cf Pharmacocinétique).

Population pédiatrique :

Hypercholestérolémie :: L'utilisation pédiatrique doit être mise en oeuvre seulement par des médecins expérimentés dans le traitement de l'hyperlipidémie pédiatrique et les patients doivent être suivis régulièrement pour évaluer les progrès.; Pour les patients âgés de 10 ans ou plus, la dose initiale recommandée d'atorvastatine est de 10 mg par jour, et peut être augmentée jusqu'à 20 mg par jour. Cette augmentation de dose doit être effectuée en fonction de la réponse et de la tolérance des patients pédiatriques au traitement. Les données de sécurité des patients pédiatriques traités avec une dose supérieure à 20 mg, soit environ 0,5 mg/kg, sont limitées.; L'expérience est limitée chez les enfants âgés de 6 à 10 ans (cf Pharmacodynamie). L'atorvastatine n'est pas indiquée dans le traitement de patients âgés de moins de 10 ans.; D'autres formes pharmaceutiques/dosages peuvent être plus appropriés pour cette population.

Traitements associés :: L'atorvastatine peut être associée aux chélateurs des acides biliaires.

Coût du traitement journalier : 0,67 euro(s) (cp 10 mg, bte de 28) ; 0,59 euro(s) (cp 10 mg, bte de 90) ; 1,35 euro(s) (cp 20 mg, bte de 28) ; 1,16 euro(s) (cp 20 mg, bte de 90) ; 1,54 euro(s) (cp 40 mg, cp 80 mg, btes de 28) ; 1,34 euro(s) (cp 40 mg, cp 80 mg, btes de 90).

CONTRE-INDICATIONS

Absolues :

Hypersensibilité à l'un des constituants du médicament.
Affection hépatique évolutive, élévation prolongée des transaminases sériques (cf Mises en garde et Précautions d'emploi : surveillance des tests hépatiques).
Itraconazole, kétoconazole, télithromycine, stiripentol et delavirdine (cf Interactions).
Femme qui allaite (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Relatives :

Fibrates (cf Interactions).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

La découverte d'une grossesse survenue sous traitement par Tahor nécessite d'interrompre le traitement (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).
En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou de déficit en lactase.

Surveillance hépatique :

Des épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être pratiquées avant le début du traitement, puis régulièrement après l'instauration de celui-ci, ainsi qu'en cas de signes ou de symptômes évocateurs d'une altération hépatique. La surveillance des transaminases sera plus fréquente en cas de prescription des doses les plus élevées.
En cas d'élévation des transaminases ALAT ou ASAT, une surveillance s'impose jusqu'à résolution de l'anomalie. En cas d'augmentation persistante au-delà de 3 fois la limite supérieure de la normale, il est nécessaire d'interrompre le traitement.
L'atorvastatine doit être utilisée avec prudence chez les patients consommant des quantités importantes d'alcool et/ou présentant des antécédents d'affection hépatique.

Effets musculaires :

L'atorvastatine, comme les autres inhibiteurs de l'HMG Co-A réductase, peut affecter les muscles squelettiques et entraîner des myalgies, des myosites et des myopathies. Ces atteintes musculaires peuvent rarement évoluer vers une rhabdomyolyse, caractérisée par des taux élevés de CPK (plus de 10 fois la limite supérieure de la normale), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant entraîner une insuffisance rénale et être fatale dans certains cas.

Un dosage régulier des taux de CPK ou d'autres enzymes musculaires n'est pas recommandé chez les patients asymptomatiques traités par statine. Cependant, le dosage des CPK est recommandé avant toute initiation d'un traitement par une statine chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse ainsi que chez ceux présentant des symptômes musculaires pendant un traitement par une statine (voir ci-dessous).

Avant initiation du traitement :
L'atorvastatine doit être prescrite avec précaution chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Avant de débuter un traitement par une statine, le taux de créatine phosphokinase (CPK) doit être mesuré dans les situations suivantes :
- insuffisance rénale ;
- antécédent personnel ou familial de maladies musculaires génétiques ;
- antécédent personnel de toxicité musculaire lors d'un traitement par une statine ou un fibrate ;
- abus d'alcool ;
- hypothyroïdie ;
- patients âgés (> 70 ans), d'autant plus qu'il existe d'autres facteurs de risque musculaire.
Dans ces situations, il est nécessaire de bien évaluer le bénéfice/risque du traitement et de bien surveiller le patient au plan clinique.
Si le taux initial de CPK est significativement élevé (plus de 5 fois la limite supérieure de la normale), le traitement ne sera pas instauré.
Mesure de la créatine phosphokinase :
La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être mesurée après un exercice physique important ni en présence d'une autre cause possible d'augmentation de la CPK, car cela rendrait difficile l'interprétation des résultats. En cas d'élévation significative de la CPK (plus de 5 fois la limite supérieure de la normale) avant le traitement, celle-ci devra être systématiquement recontrôlée dans les 5 à 7 jours pour confirmer les résultats. Si le taux initial de CPK > 5 fois la normale est confirmé, le traitement ne devra pas être initié.
Pendant le traitement :
- il est recommandé de demander aux patients de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse musculaire, en particulier si elles s'accompagnent de malaise ou de fièvre ;
- si les symptômes apparaissent alors qu'un patient est sous traitement, un dosage de CPK doit être effectué ; si le taux de CPK est significativement élevé (plus de 5 fois la limite supérieure de la normale), le traitement doit être interrompu ;
- si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, l'arrêt du traitement doit être envisagé, même si le taux de CPK ne dépasse pas 5 fois la limite supérieure de la normale ;
- si les symptômes disparaissent et que le taux de CPK redevient normal, la réintroduction de l'atorvastatine ou d'une autre statine à la dose la plus faible peut être envisagée sous surveillance étroite ;
- le traitement par atorvastatine doit être interrompu en cas d'élévation cliniquement significative du taux de CPK (plus de 10 fois la limite supérieure de la normale) ou de diagnostic ou de suspicion de rhabdomyolyse.

Dans le traitement des hypercholestérolémies familiales homozygotes, il n'existe à l'heure actuelle que peu de données chez l'enfant.

Utilisation pédiatrique :: La sécurité relative à la croissance n'est pas établie dans la population pédiatrique (cf Effets indésirables).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Contre-indiquées :

Itraconazole, kétoconazole (par extrapolation à partir de l'itraconazole) : risque majoré d'effets indésirables (dose-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l'atorvastatine) ; cf Contre-indications.
Stiripentol : risque majoré d'effets indésirables (dose-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l'atorvastatine) ; cf Contre-indications.
Delavirdine : risque majoré d'effets indésirables (dose-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l'atorvastatine).
Utiliser une autre statine.
Télithromycine : risque majoré d'effets indésirables (dose-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l'atorvastatine) ; cf Contre-indications.

Déconseillées :

Fibrates, gemfibrozil : risque d'addition d'effets indésirables (dose-dépendants) à type de rhabdomyolyse (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Nécessitant des précautions d'emploi :

Anticoagulants oraux : augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral.
Vérapamil, diltiazem : risque majoré d'effets indésirables (dose-dépendants) à type de rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique de l'atorvastatine. Utiliser des doses plus faibles d'atorvastatine. Si l'objectif thérapeutique n'est pas atteint, utiliser une autre statine non concernée par ce type d'interaction.
Érythromycine, clarithromycine : risque majoré d'effets indésirables (dose-dépendants) à type de rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique de l'atorvastatine. Utiliser des doses plus faibles d'atorvastatine. Si l'objectif thérapeutique n'est pas atteint, utiliser une autre statine non concernée par ce type d'interaction.
Ciclosporine : risque majoré d'effets indésirables (dose-dépendants) à type de rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique de l'atorvastatine. Utiliser des doses plus faibles d'atorvastatine. Si l'objectif thérapeutique n'est pas atteint, utiliser une autre statine non concernée par ce type d'interaction.
Inhibiteurs de protéases : risque majoré d'effets indésirables (dose-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l'atorvastatine). Utiliser des doses plus faibles d'atorvastatine. Si l'objectif thérapeutique n'est pas atteint, utiliser une autre statine non concernée par ce type d'interaction.

A prendre en compte :

Jus de pamplemousse : augmentation des concentrations plasmatiques de l'hypolipémiant, avec risque de survenue d'effets indésirables, notamment musculaires.

Par ailleurs, il n'a pas été observé d'interaction significative avec le propranolol et la digoxine, lors d'études effectuées chez le volontaire sain. Population pédiatrique :
Les études d'interactions médicamenteuses ont été seulement réalisées chez l'adulte. L'importance des interactions dans la population pédiatrique n'est pas connue. Les interactions mentionnées ci-dessus chez l'adulte et les précautions d'emploi de la rubrique Mises en garde/Précautions d'emploi doivent être prises en compte pour la population pédiatrique.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

Il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de l'atorvastatine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

Il n'y a pas d'indication à la prescription d'inhibiteurs de l'HMG Co-A réductase au cours de la grossesse, et la découverte fortuite d'une grossesse survenue en cours de traitement nécessite l'interruption de celui-ci. L'athérosclérose est un processus chronique, l'arrêt de l'hypocholestérolémiant durant la grossesse a peu d'impact sur le risque à long terme associé à l'hypercholestérolémie primaire.

Allaitement :

L'atorvastatine passant dans le lait maternel, le traitement est contre-indiqué en période d'allaitement (cf Contre-indications).

EFFETS INDÉSIRABLES

Les événements indésirables ci-dessous, sont listés selon la classification MedDRA par système-organe et par ordre de fréquence : très fréquent >= 1/10 ; fréquent >= 1/100, < 1/10 ; peu fréquent >= 1/1000, < 1/100 ; rare >= 1/10 000, < 1/1000 ; très rare < 1/10 000.
Les effets indésirables sont généralement discrets et transitoires :
Affections hématologiques et du système lymphatique :

Peu fréquent : thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire :

Peu fréquent : réaction d'hypersensibilité (urticaire).

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Peu fréquent : hypoglycémie, hyperglycémie, anorexie, prise de poids.

Affections psychiatriques :

Fréquent : insomnie.

Affections du système nerveux :

Fréquent : hypoesthésie, paresthésie, vertiges, céphalées.
Peu fréquent : neuropathie périphérique, amnésie.

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

Peu fréquent : acouphènes.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : nausées, diarrhées, douleurs abdominales, dyspepsie, constipation, flatulences.
Peu fréquent : vomissements.
Rare : pancréatite.

Affections hépatobiliaires :

Rare : hépatite, ictère cholestatique.

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés :

Fréquent : prurit, éruption.
Peu fréquent : alopécie.
Rare : éruption bulleuse.
Très rare : oedème de Quincke, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Fréquent : myalgie, arthralgie, douleur dorsale (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Rare : myosite, crampes musculaires (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Très rare : rhabdomyolyse, myopathie, tendinopathies parfois compliquées de rupture (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Affections des organes de reproduction et du sein :

Peu fréquent : impuissance.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : asthénie, douleurs thoraciques.
Peu fréquent : malaise.
Rare : oedème, oedème périphérique.

Investigations :

Fréquent : élévation des enzymes hépatiques : ASAT, ALAT (principalement en relation avec une cholestase) et augmentation des CPK (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Population pédiatrique :

La base de données cliniques de pharmacovigilance comprend des données de sécurité pour 249 patients pédiatriques ayant reçu de l'atorvastatine, parmi lesquels 7 patients étaient âgés de moins de 6 ans, 14 patients étaient dans une tranche d'âge de 6 à 9 ans, et 228 patients étaient dans une tranche d'âge de 10 à 17 ans.

Affections du système nerveux :

Fréquent : céphalées.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : douleur abdominale.

Investigations :

Fréquent : augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine

Sur la base des données disponibles, la fréquence, le type et la sévérité des réactions indésirables chez l'enfant sont attendus identiques à ceux chez l'adulte. L'expérience concernant la sécurité à long terme dans la population pédiatrique est actuellement limitée.

SURDOSAGE

Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage. La prise en charge d'un patient ayant absorbé une quantité excessive d'atorvastatine doit être, selon les besoins, symptomatique et faire appel aux mesures de support. En raison de l'importante liaison du produit aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse n'est vraisemblablement pas à même d'augmenter significativement la clairance de l'atorvastatine.

PHARMACODYNAMIE

Hypocholestérolémiant et hypotriglycéridémiant, inhibiteur de l'HMG Co-A réductase (code ATC : C10AA05).

L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG Co-A réductase, l'enzyme responsable du contrôle du taux de biotransformation de la 3-hydroxy-3-méthyl-glutarylcoenzyme A en mévalonate, précurseur des stérols et en particulier du cholestérol.

Les triglycérides et le cholestérol synthétisés dans le foie sont incorporés aux VLDL et sont libérés dans le plasma pour atteindre les tissus périphériques. Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partir des VLDL et sont essentiellement catabolisées au niveau des récepteurs à haute affinité pour les LDL.

L'atorvastatine abaisse la cholestérolémie et les taux plasmatiques de lipoprotéines par le biais d'une inhibition de l'HMG Co-A réductase et de la synthèse hépatique du cholestérol. Elle accroît le nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, amplifiant ainsi le captage et le catabolisme des LDL. L'atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre des particules de LDL. Elle entraîne une augmentation marquée et prolongée de l'activité des récepteurs des LDL.

Une réduction significative des taux de LDL-C chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote (définie par l'absence de récepteurs aux LDL) a été observée sous atorvastatine.

Au cours d'études contrôlées testant les doses de 10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg administrées en prise unique quotidienne pendant 6 semaines chez le sujet dyslipidémique, l'atorvastatine a réduit en moyenne les taux de cholestérol total (de 29 à 45 %), de LDL-C (de 39 à 60 %), d'apolipoprotéine B (de 32 à 50 %) et de triglycérides (de 19 à 37 %). Des augmentations variables de HDL-C et de l'apolipoprotéine A ont été observées.

Ces résultats s'avèrent valables en cas d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, d'hypercholestérolémie non familiale ou d'hyperlipidémie mixte, ainsi que chez les patients ayant un diabète non insulinodépendant.

Dans deux études cliniques portant sur 64 patients souffrant d'hypercholestérolémie familiale homozygote, dont seulement 9 patients âgés de moins de 14 ans, la baisse moyenne du LDL-C était de 22 %. Cependant, 5 patients n'ont pas répondu au traitement.

Prévention des complications cardiovasculaires :

Dans le bras hypolipémiant de l'étude Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT-LLA), l'effet de l'atorvastatine sur les événements coronaires mortels et non mortels a été évalué chez 10 305 patients hypertendus âgés de 40 à 79 ans (5168 dans le groupe atorvastatine ; 5137 dans le groupe placebo), sans antécédent d'infarctus du myocarde ni d'angor traité et avec des taux de CT <= 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Par ailleurs, tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire prédéfinis suivants : sexe masculin, âge >= 55 ans, tabagisme, diabète, antécédent de coronaropathie chez un parent du premier degré, CT/HDL >= 6, artériopathie périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédent d'accident vasculaire cérébral, anomalie électrocardiographique spécifique, protéinurie/albuminurie.

Dans cette étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, les patients recevaient un traitement antihypertenseur (objectifs tensionnels : < 140/90 mm Hg pour les patients non diabétiques et < 130/80 mm Hg pour les diabétiques), auquel était ajouté soit de l'atorvastatine à la dose de 10 mg/jour (n = 5168), soit un placebo (n = 5137). L'effet du traitement par atorvastatine ayant dépassé par rapport au placebo le seuil de significativité prévu lors d'une analyse intermédiaire, ASCOT-LLA a été arrêtée prématurément au bout de 3,3 ans au lieu de 5 ans. Par ailleurs, la pression artérielle était bien équilibrée et similaire chez les patients sous atorvastatine et sous placebo. Ces modifications ont persisté pendant toute la durée de l'étude.

L'atorvastatine a réduit significativement :

la fréquence des événements coronaires (critère composite associant les décès de cause coronaire et les infarctus non mortels) de 36 % (p = 0,0005) [placebo 3 %, atorvastatine 1,9 %] ;
un critère associant les AVC mortels et non mortels de 26 % (p = 0,033) [placebo 2,3 %, atorvastatine 1,7 %] ;
la fréquence des événements cardiovasculaires et procédures de revascularisation de 20 % (p = 0,0008), [placebo 9,5 %, atorvastatine 7,6 %] ;
la fréquence des événements coronaires de tous types de 29 % (p = 0,0006), [placebo 4,8 %, atorvastatine 3,5 %].

La mortalité globale et la mortalité cardiovasculaire n'ont pas été réduites de façon significative bien qu'une tendance favorable ait été observée.

Dans l'étude Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), l'effet de l'atorvastatine sur les événements coronaires et cérébrovasculaires mortels et non mortels a été évalué chez 2838 patients atteints de diabète de type 2 âgés de 40 à 75 ans, sans antécédent de maladies cardiovasculaires et avec un taux de LDL <= 4,14 mmol/l (160 mg/dl) et de TG <= 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Par ailleurs, tous les patients avaient au moins un des facteurs de risque cardiovasculaire suivants : hypertension, tabagisme, rétinopathie, microalbuminurie ou macroalbuminurie.

Dans cette étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo, les patients recevaient soit de l'atorvastatine à la dose de 10 mg/jour (n = 1428) soit un placebo (n = 1410) durant une période moyenne de 3,9 ans. L'effet du traitement par atorvastatine sur le critère primaire ayant atteint le seuil d'arrêt de l'étude prédéfini pour l'efficacité, CARDS a été arrêtée 2 ans avant la date prévue.

L'atorvastatine a réduit significativement :

la fréquence des événements cardiovasculaires majeurs (critère composite associant l'infarctus du myocarde sévère mortel et non mortel, l'infarctus du myocarde asymptomatique, la mort d'origine coronaire aiguë, l'angor instable, le pontage coronarien par greffe, l'angioplastie transluminale percutanée, la revascularisation, l'AVC) de 37 % (p = 0,0010) [placebo 9 %, atorvastatine 5,8 %] ;
la fréquence des infarctus du myocarde sévères mortels et non mortels et des infarctus du myocarde asymptomatiques de 42 % (p = 0,0070) [placebo 4,5 %, atorvastatine 2,7 %] ;
la fréquence des AVC mortels et non mortels de 48 % (p = 0,0163) [placebo 2,8 % , atorvastatine 1,5 %].

L'incidence globale des effets indésirables ou des effets indésirables sévères était similaire dans les deux groupes.

Population pédiatrique :

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans :: Une étude en ouvert de 8 semaines pour évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, la sécurité et la tolérance de l'atorvastatine a été menée chez des enfants et des adolescents atteints d'une hypercholestérolémie familiale hétérozygote confirmée génétiquement et avec un taux initial de LDL-C >= 4 mmol/l. Un total de 39 enfants et adolescents, âgés de 6 à 17 ans, ont été inclus. La cohorte A a inclus 15 enfants âgés de 6 à 12 ans et étant au stade 1 de Tanner. La cohorte B a inclus 24 enfants âgés de 10 à 17 ans et étant à un stade de Tanner >= 2.; La dose initiale d'atorvastatine était de 5 mg par jour sous forme de comprimé à croquer dans la cohorte A et de 10 mg par jour sous forme de comprimé dans la cohorte B. La dose d'atorvastatine pouvait être doublée si le sujet n'atteignait pas le taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/l à la semaine 4 et si l'atorvastatine était bien tolérée.; Les valeurs moyennes de LDL-C, Chol-T, VLDL-C et Apo B étaient diminuées à la semaine 2 chez tous les sujets. Pour les sujets chez qui la dose a été doublée, une diminution supplémentaire a été observée dès 2 semaines, lors de la première mesure suivant l'augmentation de dose. Les pourcentages moyens de diminution des paramètres lipidiques ont été similaires dans les deux cohortes, que les sujets soient restés à leur dose initiale ou qu'ils aient eu leur dose initiale doublée.; A la semaine 8, en moyenne, les pourcentages de modification par rapport aux taux initiaux de LDL-C et de Chol-T étaient d'environ 40 % et 30 %, respectivement, quelle que soit la dose.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans :: Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, suivie par une phase en ouvert, 187 garçons et filles post-ménarchie, âgés de 10 à 17 ans (âge moyen : 14,1 ans) présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HF) ou une hypercholestérolémie sévère ont été randomisés et ont reçu soit de l'atorvastatine (n = 140) soit un placebo (n = 47) pendant 26 semaines puis ont tous reçu de l'atorvastatine pendant 26 semaines. La dose d'atorvastatine (une fois par jour) était de 10 mg pendant les 4 premières semaines puis a été augmentée à 20 mg si le taux de LDL-C était > 3,36 mmol/l. L'atorvastatine a réduit significativement les taux plasmatiques de Chol-T, LDL-C, triglycérides et apolipoprotéine B au cours de la phase en double aveugle de 26 semaines. La valeur moyenne du LDL-C atteinte était de 3,38 mmol/l (intervalle : 1,81 - 6,26 mmol/l) dans le groupe atorvastatine et de 5,91 mmol/l (intervalle : 3,93 - 9,96 mmol/l) dans le groupe placebo durant la phase en double aveugle de 26 semaines.; Une étude pédiatrique supplémentaire évaluant l'atorvastatine versus le colestipol chez des patients atteints d'hypercholestérolémie âgés de 10 à 18 ans a démontré que l'atorvastatine (N = 25) a entraîné une réduction significative du LDL-C à la semaine 26 (p < 0,05) par rapport au colestipol (N = 31).; Une étude d'usage compassionnel chez des patients atteints d'une hypercholestérolémie sévère (incluant l'hypercholestérolémie homozygote) a inclus 46 patients pédiatriques traités avec de l'atorvastatine, la dose était adaptée en fonction de la réponse (certains sujets ont reçu 80 mg d'atorvastatine par jour). L'étude a duré 3 ans : le LDL-cholestérol a été diminué de 36 %.; L'efficacité à long terme d'un traitement par atorvastatine pendant l'enfance afin de réduire la morbidité et la mortalité à l'âge adulte n'a pas été établie.; L'Agence européenne du médicament a levé l'obligation de soumettre les résultats d'études avec de l'atorvastatine chez des enfants âgés de 0 à moins de 6 ans dans le traitement de l'hypercholestérolémie hétérozygote et chez les enfants âgés de 0 à moins de 18 ans dans le traitement de l'hypercholestérolémie familiale homozygote, de l'hypercholestérolémie mixte, de l'hypercholestérolémie primaire et de la prévention des événements cardiovasculaires (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations relatives à l'utilisation pédiatrique).

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: Après administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes en 1 à 2 h.; L'importance de l'absorption de l'atorvastatine est dose-dépendante. La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine inchangée est d'environ 12 % et la biodisponibilité systémique de l'inhibition de l'HMG Co-A réductase est de l'ordre de 30 %. La faible biodisponibilité systémique est attribuée à une dégradation présystémique dans la muqueuse gastro-intestinale et/ou à un effet de premier passage hépatique.

Distribution :: Le volume de distribution de l'atorvastatine est très élevé (de l'ordre de 600 litres) et la liaison aux protéines plasmatiques forte (de l'ordre de 95 %).

Métabolisme :: Sous l'effet du cytochrome P450 3A4, l'atorvastatine est métabolisée en dérivés ortho et parahydroxylés et en différents produits de bêta-oxydation. L'inhibition in vitro de l'HMG Co-A réductase par les métabolites ortho et parahydroxylés est similaire à celle de l'atorvastatine. Les métabolites actifs sont responsables d'environ 70 % de l'activité inhibitrice de l'HMG Co-A réductase circulante.

Élimination :: L'atorvastatine est essentiellement éliminée par voie biliaire, après métabolisme hépatique et/ou extrahépatique. Le produit ne semble toutefois pas subir un cycle entérohépatique significatif. La demi-vie moyenne d'élimination de l'atorvastatine inchangée est d'environ 14 heures chez l'homme. La demi-durée d'inhibition de l'HMG Co-A réductase est d'environ 20 à 30 heures, en raison de la contribution des métabolites actifs, et celle associée à la radioactivité totale peut atteindre 62,5 heures.

Populations particulières :

Sujet âgé : les concentrations plasmatiques et les aires sous courbe d'atorvastatine sont plus élevées chez le sujet âgé sain (>= 65 ans) que chez l'adulte jeune. Les effets hypolipémiants sont similaires à ceux observés pour les plus jeunes.
Population pédiatrique : dans une étude en ouvert de 8 semaines, des patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) étant au stade 1 de Tanner (N = 15) ou à un stade de Tanner >= 2 (N = 24), atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote et présentant un LDL-C initial >= 4 mmol/l ont été traités respectivement avec 5 ou 10 mg d'atorvastatine sous forme de comprimé à croquer ou 10 ou 20 mg d'atorvastatine sous forme de comprimé pelliculé, une fois par jour. Le poids corporel a été la seule covariable significative dans le modèle pharmacocinétique de la population de l'atorvastatine. La clairance apparente après administration orale de l'atorvastatine chez les sujets pédiatriques est apparue similaire à celle des adultes après mise à l'échelle allométrique par le poids corporel. Une diminution constante du LDL-C et du Chol-T a été observée quelle que soit l'exposition à l'atorvastatine et à l'o-hydroxyatorvastatine.
Population féminine : les paramètres pharmacocinétiques de l'atorvastatine sont différents selon le sexe (concentrations maximales supérieures d'environ 20 % et aires sous courbe inférieures d'environ 10 % chez la femme). Ces différences n'ont toutefois pas de retentissement clinique significatif.
Insuffisant rénal : l'altération de la fonction rénale n'a pas d'influence sur les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine mais allonge sa demi-vie d'élimination terminale. Aucune répercussion clinique n'a été observée.
Insuffisant hépatique : les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine sont considérablement accrues en cas d'hépatopathie alcoolique chronique (cf Contre-indications).

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400934306754 (1997, RCP rév 18.10.2010) 28 cp 10 mg.
	3400956030224 (1997, RCP rév 18.10.2010) 50 cp 10 mg.
	3400937199216 (2005, RCP rév 18.10.2010) 90 cp 10 mg.
	3400934306815 (1997, RCP rév 18.10.2010) 28 cp 20 mg.
	3400956030453 (1997, RCP rév 18.10.2010) 50 cp 20 mg.
	3400937199384 (2005, RCP rév 18.10.2010) 90 cp 20 mg.
	3400934306983 (1997, RCP rév 18.10.2010) 28 cp 40 mg.
	3400956030682 (1997, RCP rév 18.10.2010) 50 cp 40 mg.
	3400937199445 (2005, RCP rév 18.10.2010) 90 cp 40 mg.
	3400935557506 (2000, RCP rév 18.10.2010) 28 cp 80 mg.
	3400935557674 (2000, RCP rév 18.10.2010) 50 cp 80 mg.
	3400937199506 (2005, RCP rév 18.10.2010) 90 cp 80 mg.


Prix :	18.82 euros (28 comprimés à 10 mg).
	52.83 euros (90 comprimés à 10 mg).
	34.48 euros (28 comprimés à 20 mg).
	94.54 euros (90 comprimés à 20 mg).
	39.29 euros (28 comprimés à 40 mg).
	109.24 euros (90 comprimés à 40 mg).
	39.29 euros (28 comprimés à 80 mg).
	109.24 euros (90 comprimés à 80 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Non remboursable à la date du 20.12.10 dans l'indication « Réduction des hypercholestérolémies pures (type IIa) incluant l'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ou mixtes (type IIb) chez les enfants âgés de 10 ans ou plus » (demande d'admission à l'étude). Collect.
Boîtes de 28 et de 90 comprimés à 10 mg remboursées dans les deux indications basées sur des études cliniques d'intervention.
Modèles hospitaliers : Collect.

PFIZER
23-25, av du Dr-Lannelongue. 75014 Paris
Tél : 01 58 07 30 00
Info médic : Tél : 01 58 07 34 40

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