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TRACTOCILE®

atosiban

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution injectable IV à 6,75 mg/0,9 ml (claire, incolore sans particule) : Flacon de 0,9 ml, boîte unitaire.
Solution à diluer pour perfusion IV à 37,5 mg/5 ml (claire, incolore sans particule) : Flacon de 5 ml, boîte unitaire.

COMPOSITION

Solution injectable :	p flacon
Atosiban (DCI) acétate exprimé en atosiban	6,75 mg

Solution à diluer pour perfusion^* :	p ml	p flacon
Atosiban (DCI) acétate exprimé en atosiban	7,5 mg	37,5 mg

Excipients (communs) : mannitol, acide chlorhydrique 1M, eau ppi. ^* Après dilution (cf Modalités manipulation/élimination), la concentration en atosiban est de 0,75 mg/ml.

INDICATIONS

Tractocile est indiqué pour retarder l'accouchement en cas de menace d'accouchement prématuré chez les femmes enceintes adultes :

présentant des contractions utérines régulières d'une durée d'au moins 30 secondes et survenant au moins 4 fois en 30 minutes,
ayant une dilatation du col de 1 à 3 cm (0-3 chez les nullipares) et un effacement >= 50 %,
ayant un âge gestationnel de 24 semaines à 33 semaines incluses,
présentant un rythme cardiaque foetal normal.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Le traitement Tractocile doit être instauré et suivi par un médecin expérimenté dans le traitement des femmes en travail prématuré.
Tractocile est administré par voie intraveineuse en trois étapes successives : un bolus initial (6,75 mg), effectué avec Tractocile 6,75 mg/0,9 ml solution injectable, suivi immédiatement d'une perfusion continue à forte dose (perfusion de charge 300 µg/min) de Tractocile 37,5 mg/5 ml solution à diluer pour perfusion, pendant trois heures, suivie d'une perfusion à dose plus faible de Tractocile 37,5 mg/5 ml solution à diluer pour perfusion (perfusion d'entretien 100 µg/min) pendant 45 heures au maximum.
La durée du traitement ne doit pas dépasser 48 heures.
De préférence, la dose totale administrée au cours d'un traitement complet par Tractocile ne doit pas dépasser 330,75 mg d'atosiban.
Le traitement intraveineux par injection d'un bolus initial de Tractocile 6,75 mg/0,9 ml solution injectable doit débuter dès que possible après l'établissement du diagnostic de travail prématuré. Après injection du bolus, on doit poursuivre avec la perfusion Tractocile 37,5 mg/5 ml solution à diluer pour perfusion. En cas de persistance des contractions utérines au cours du traitement par Tractocile, un traitement alternatif doit être envisagé.
Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'atosiban chez des patientes atteintes d'insuffisance hépatique ou rénale. Il est peu probable qu'un ajustement de la dose soit nécessaire en cas d'insuffisance rénale, étant donné que seule une petite quantité d'atosiban est excrétée dans les urines. Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique, l'atosiban doit être utilisé avec prudence.
Le tableau ci-après indique la posologie pour l'injection du bolus suivi des perfusions :

Étape	Mode d'administration	Vitesse de perfusion	Dose d'atosiban
1	0,9 ml en bolus intraveineux administré pendant 1 minute	sans objet	6,75 mg
2	Perfusion de charge intraveineuse pendant 3 heures	24 ml par heure (300 µg/min)	54 mg
3	Perfusion d'entretien intraveineuse jusqu'à 45 heures	8 ml par heure (100 µg/min)	jusqu'à 270 mg

Renouvellement du traitement :: Lorsqu'un renouvellement du traitement par l'atosiban est nécessaire, celui-ci doit également débuter par l'administration en bolus de Tractocile 6,75 mg/0,9 ml solution injectable, suivie de la perfusion de Tractocile 37,5 mg/5 ml solution à diluer pour perfusion.

CONTRE-INDICATIONS

Tractocile ne doit pas être utilisé dans les conditions suivantes :

Age gestationnel inférieur à 24 semaines ou supérieur à 33 semaines complètes.
Rupture prématurée des membranes au-delà de 30 semaines de gestation.
Rythme cardiaque foetal anormal.
Hémorragie utérine ante-partum nécessitant l'accouchement immédiat.
Éclampsie et pré-éclampsie sévère nécessitant l'accouchement.
Mort foetale in utero.
Suspicion d'infection utérine.
Placenta praevia.
Hématome rétroplacentaire.
Tout autre facteur, chez la mère ou le foetus, rendant la poursuite de la grossesse dangereuse.
Hypersensibilité connue à l'un des composants.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Lorsque l'atosiban est utilisé chez des patientes chez lesquelles la survenue d'une rupture prématurée des membranes ne peut pas être exclue, le bénéfice d'un accouchement retardé doit être évalué par rapport au risque potentiel d'une chorioamniotite.
Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'atosiban chez des patientes atteintes d'insuffisance hépatique ou rénale. Il est peu probable qu'un ajustement de la dose soit nécessaire en cas d'insuffisance rénale étant donné que seule une petite quantité d'atosiban est excrétée dans les urines. Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique, l'atosiban doit être utilisé avec prudence (cf Posologie/Mode d'administration, Pharmacocinétique).
L'expérience clinique acquise avec l'atosiban est limitée chez les patientes présentant des grossesses multiples ou ayant un âge gestationnel compris entre 24 et 27 semaines, du fait du petit nombre de patientes traitées. Par conséquent, le bénéfice d'atosiban chez ces sous-populations est à évaluer.
Le renouvellement d'un traitement par Tractocile est possible, mais l'expérience clinique avec des traitements répétés, jusqu'à 3 renouvellements, est faible (cf Posologie/Mode d'administration).
En cas de retard de croissance intra-utérin, la décision de poursuivre ou de réinitier l'administration de Tractocile dépend de l'évaluation de la maturité foetale.
Une surveillance des contractions utérines et du rythme cardiaque foetal doit être envisagée lors de l'administration d'atosiban et en cas de persistance des contractions utérines.
En tant qu'antagoniste de l'ocytocine, l'atosiban peut théoriquement favoriser le relâchement du muscle utérin et une hémorragie post-partum ; en conséquence, il est nécessaire de contrôler les pertes sanguines après l'accouchement. Cependant aucune contraction utérine post-partum anormale n'a été observée au cours des essais cliniques.

INTERACTIONS

Il est peu probable que l'atosiban soit impliqué dans des interactions médicamenteuses faisant intervenir le cytochrome P450 puisque des études in vitro ont démontré que l'atosiban n'est pas un substrat pour le système du cytochrome P450, et n'inhibe pas l'action des enzymes du cytochrome P450 participant au métabolisme des médicaments.
Des études d'interaction ont été conduites avec le labétalol et la bétaméthasone chez des femmes volontaires sains. Aucune interaction cliniquement significative n'a été rapportée entre l'atosiban et la bétaméthasone ou le labétalol.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

L'atosiban ne doit être utilisé que lorsqu'un travail prématuré a été diagnostiqué à partir de la 24^e semaine de gestation et jusqu'à la 33^e semaine incluse.
Si, pendant la grossesse, la femme allaite déjà un enfant né plus tôt, l'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par Tractocile, étant donné que la sécrétion d'oxytocine pendant l'allaitement peut augmenter les contractions utérines et peut neutraliser l'effet du traitement tocolytique.
Dans les études cliniques sur l'atosiban, aucun effet n'a été observé sur l'allaitement. Le passage de l'atosiban du plasma dans le lait maternel des femmes qui allaitent est faible.
Les études de toxicité embryofoetale n'ont montré aucun effet toxique de l'atosiban.
Aucune étude couvrant la période avant l'implantation jusqu'au début du développement embryonnaire n'a été réalisée (cf Sécurité préclinique).

EFFETS INDÉSIRABLES

Les éventuels effets indésirables de l'atosiban ont été décrits chez les mères traitées par l'atosiban au cours des essais cliniques. Au total, 48 % des patientes traitées par l'atosiban ont présenté des effets indésirables pendant les essais cliniques. Les effets indésirables observés étaient généralement modérés. Les nausées sont l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez la mère (14 %).
Chez le nouveau-né, les essais cliniques n'ont révélé aucun effet indésirable spécifique de l'atosiban. Les effets indésirables observés chez le nourrisson sont dans les limites de variations normales et sont comparables à ceux des groupes placebo et sous bêta-mimétiques.
La fréquence des effets indésirables énumérés ci-dessous est définie selon la convention suivante : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 à < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100), rare (>= 1/10 000 à < 1/1000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Affections du système immunitaire :

Rare : Réaction allergique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquent : Hyperglycémie.

Affections psychiatriques :

Peu fréquent : Insomnie.

Affections du système nerveux :

Fréquent : Céphalées, vertiges.

Affections cardiaques :

Fréquent : Tachycardie.

Affections vasculaires :

Fréquent : Hypotension, bouffées de chaleur.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : Nausées.
Fréquent : Vomissements.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Peu fréquent : Prurit, rash.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Rare : Hémorragie utérine, atonie utérine.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : Réaction au niveau du site d'injection.
Peu fréquent : Fièvre.

SURDOSAGE

Peu de cas de surdosage ont été rapportés avec l'atosiban. Ils se manifestent sans signe ou symptôme spécifique. Il n'existe pas de traitement spécifique connu en cas de surdosage.

PHARMACODYNAMIE

Groupe pharmacothérapeutique : Autres produits gynécologiques (code ATC : G02CX01).

Tractocile contient de l'atosiban (DCI), peptide de synthèse ([Mpa¹, D-Tyr(Et)², Thr⁴, Orn⁸]-ocytocine), qui est un antagoniste compétitif de l'ocytocine au niveau des récepteurs. Chez le rat et le cobaye, il a été démontré que l'atosiban se lie aux récepteurs de l'ocytocine, diminue la fréquence des contractions et la tonicité du muscle utérin, entraînant la suppression des contractions utérines.

Il a été également démontré que l'atosiban se lie aux récepteurs de la vasopressine, inhibant ainsi l'effet de la vasopressine. Chez les animaux, l'atosiban n'a pas eu d'effet cardiovasculaire.

Chez la femme en travail prématuré, l'atosiban, aux doses recommandées, s'oppose aux contractions utérines et induit le repos du muscle utérin. Le relâchement utérin survient rapidement après l'administration intraveineuse de l'atosiban, les contractions utérines étant significativement réduites dans les 10 minutes et le repos du muscle utérin maintenu stable (<= 4 contractions/heure) pendant 12 heures.

Les essais cliniques de phase III (études CAP-001) ont fourni des données sur 742 femmes chez lesquelles un travail prématuré a été diagnostiqué au cours de la 23^e à la 33^e semaine de gestation et qui ont reçu par randomisation soit l'atosiban (selon ce schéma posologique), soit un ß-agoniste (à la dose titrée).

Objectif principal : le critère principal d'efficacité était le pourcentage de femmes n'ayant pas accouché et n'ayant pas nécessité de traitement tocolytique alternatif durant les 7 jours suivant l'instauration du traitement. Les données montrent que 59,6 % (n = 201) et 47,7 % (n = 163) des femmes traitées respectivement par l'atosiban et par un ß-agoniste (p = 0,0004) n'ont pas accouché et n'ont pas nécessité d'autre traitement tocolytique durant les 7 jours suivant l'instauration du traitement.

La plupart des échecs au traitement dans CAP-001 étaient dus à une tolérance faible.

Les échecs au traitement, liés à une efficacité insuffisante, étaient significativement (p = 0,0003) plus fréquents chez les femmes traitées par l'atosiban (n = 48 ; 14,2 %) que chez les femmes sous ß-agoniste (n = 20 ; 5,8 %).

Dans les études CAP-001, la probabilité de non accouchement et de non recours aux traitements tocolytiques alternatifs durant les 7 jours suivant l'instauration du traitement était semblable chez les femmes traitées par atosiban ou par bêta-mimétiques, à l'âge gestationnel allant de la 24^e semaine à la 28^e semaine. Cependant, ces résultats reposent sur un très faible nombre de patientes (n = 129).

Objectif secondaire : les paramètres secondaires d'efficacité comportaient la proportion de femmes n'ayant pas accouché durant les 48 heures suivant l'instauration du traitement. Il n'y avait pas de différence entre les groupes sous atosiban ou sous bêta-mimétiques au vu de ce paramètre.

La durée moyenne (DS) de la gestation à l'accouchement était la même dans les deux groupes : 35,6 semaines (3,9) et 35,3 semaines (4,2) pour respectivement l'atosiban et le ß-agoniste (p = 0,37). Le taux d'admission en unité de soins intensifs néonatals était similaire pour les deux groupes (environ 30 %), ainsi que la durée du séjour et de la ventilation assistée. Le poids moyen (DS) à la naissance était de 2 491 g (813 g) dans le groupe atosiban et 2 461 g (831 g) dans le groupe ß-agoniste (p = 0,58).

Les critères relatifs au foetus et à la mère n'ont montré aucune différence entre les 2 groupes atosiban et ß-agoniste, mais les études cliniques n'ont pas une puissance statistique suffisante pour exclure une possible différence.

Parmi les 361 femmes traitées par l'atosiban, au cours des études de phase III, 73 ont eu leur traitement renouvelé au moins une fois, 8 au moins 2 fois et 2 ont eu leur traitement renouvelé 3 fois (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

La sécurité et l'efficacité de l'atosiban n'ayant été établies dans aucune étude randomisée contrôlée chez la femme enceinte dont le terme de la grossesse est inférieure à 24 semaines complètes, le traitement de ce groupe de patientes avec l'atosiban n'est pas recommandé (cf Contre-indications).

Dans une étude contrôlée versus placebo, les morts foetales/de nourrissons étaient au nombre de 5/295 (1,7 %) dans le groupe placebo et de 15/288 (5,2 %) dans le groupe atosiban, parmi lesquelles deux sont survenues chez des foetus de 5 et 8 mois. Onze des 15 morts dénombrées dans le groupe atosiban sont survenues pendant des grossesses dont le terme était de 20 à 24 semaines, quoique la répartition des patientes dans ce sous-groupe était inégale (19 femmes sous atosiban, 4 sous placebo). Pour les femmes dont le terme de la grossesse était supérieur à 24 semaines, aucune différence dans le taux de mortalité n'a pu être observée (1,7 % dans le groupe placebo et 1,5 % dans le groupe atosiban).

PHARMACOCINÉTIQUE

Chez les volontaires sains non enceintes recevant des perfusions d'atosiban (10 à 300 µg/min pendant 12 heures), les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont augmenté proportionnellement à la dose.

La clairance, le volume de distribution et la demi-vie sont indépendants de la dose.

Chez les femmes en travail prématuré et qui ont reçu une perfusion d'atosiban (300 µg/min pendant 6 à 12 heures), les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont été atteintes dans l'heure suivant la mise en place de la perfusion (moyenne 442 ng/ml ± 73, limites 298 à 533 ng/ml).

Après la fin de la perfusion, la concentration plasmatique a rapidement diminué, avec une demi-vie initiale (t_alpha) et finale (t_ß) de respectivement 0,21 heure ± 0,01 et de 1,7 heure ± 0,3. La valeur moyenne de la clairance était de 41,8 l/h ± 8,2. La valeur moyenne du volume de distribution était de 18,3 l ± 6,8.

Le taux d'atosiban lié aux protéines plasmatiques est de 46 à 48 % chez la femme enceinte. On ne sait pas si la fraction libre d'atosiban diffère beaucoup dans les compartiments maternel et foetal. L'atosiban ne pénètre pas dans les globules rouges.

L'atosiban traverse le placenta. Après une perfusion de 300 µg/min à des femmes enceintes, en bonne santé à terme, le rapport de la concentration foetale/maternelle de l'atosiban était de 0,12.

Deux métabolites ont été identifiés dans le plasma et l'urine de la femme. Le métabolite principal M1 est la des-(Orn⁸, Gly-NH₂⁹)-[Mpa¹, D-Tyr(Et)², Thr⁴]-ocytocine. Le rapport des concentrations plasmatiques du métabolite principal M1/atosiban était respectivement de 1,4 et de 2,8 à la deuxième heure et à la fin de la perfusion. La possibilité d'une accumulation du métabolite M1 dans les tissus n'est pas connue. L'atosiban est retrouvé seulement en faible quantité dans les urines, où sa concentration est environ 50 fois inférieure à celle de M1. La proportion d'atosiban éliminé dans les fèces n'est pas connue. In vitro, le métabolite principal M1 a un pouvoir d'inhibition des contractions utérines induites par l'ocytocine approximativement 10 fois moins puissant que celui de l'atosiban. Le métabolite M1 est excrété dans le lait (cf Grossesse/Allaitement).

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'atosiban chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique ou rénale. Il est peu probable qu'un ajustement de la dose soit nécessaire en cas d'insuffisance rénale, étant donné que seule une petite quantité d'atosiban est excrétée dans les urines. Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique, l'atosiban doit être utilisé avec prudence (cf Posologie/Mode d'administration, Mises en garde/Précautions d'emploi).

Il est peu probable que l'atosiban inhibe les isoformes hépatiques du cytochrome P450 chez l'homme (cf Interactions).

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Aucun effet toxique systémique n'a été observé chez le rat et le chien ni au cours des études de toxicité sur 2 semaines après administration intraveineuse de doses correspondant à environ 10 fois la dose thérapeutique humaine, ni au cours des études de toxicité sur 3 mois (doses atteignant 20 mg/kg/jour par voie SC). La plus forte dose d'atosiban administrée par voie SC n'entraînant pas d'effet indésirable est environ deux fois supérieure à la dose thérapeutique humaine.

Aucune étude couvrant la période avant l'implantation jusqu'au début du développement embryonnaire n'a été réalisée. Les études sur la fonction de reproduction, avec un traitement depuis l'implantation jusqu'à un stade avancé de la grossesse, n'ont montré aucun effet ni sur les mères, ni sur le foetus. Le foetus du rat a été exposé à des doses correspondant à environ 4 fois celle reçue par le foetus humain lors des perfusions intraveineuses chez la femme. Les études animales ont montré une inhibition de l'allaitement comme on s'y attendait du fait de l'inhibition de l'action de l'ocytocine.

L'atosiban n'a pas révélé de pouvoir carcinogène ou mutagène lors des tests in vitro et in vivo.

INCOMPATIBILITÉS

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 2 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

Après ouverture du flacon, ce médicament doit être utilisé immédiatement.

La solution à perfuser par voie intraveineuse doit être utilisée dans les 24 heures suivant la préparation.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Avant administration de leur contenu, les flacons doivent être contrôlés visuellement pour s'assurer de l'absence de toute particule ou changement de couleur.

Préparation du bolus administré par voie intraveineuse :: Prélever 0,9 ml dans un flacon de Tractocile 6,75 mg/0,9 ml solution injectable et administrer lentement, en 1 minute, le bolus par voie intraveineuse, sous surveillance médicale dans un service d'obstétrique. Tractocile 6,75 mg/0,9 ml solution injectable doit être utilisé immédiatement.

Préparation de la solution à perfuser par voie intraveineuse :

Pour la perfusion intraveineuse qui fait suite au bolus, Tractocile 37,5 mg/5 ml solution à diluer pour perfusion doit être dilué à l'aide de l'une des solutions suivantes :

solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) ;
solution de Ringer Lactate ;
solution de glucose à 5 % p/v.

Prélever 10 ml de solution de la poche de perfusion de 100 ml et les éliminer. Les remplacer par 10 ml de Tractocile 37,5 mg/5 ml solution à diluer pour perfusion prélevés à partir de 2 flacons de 5 ml, pour obtenir une concentration de 75 mg d'atosiban par 100 ml. La perfusion de charge est effectuée en administrant la préparation précédente à un débit de 24 ml/heure (soit 18 mg/heure) pendant 3 heures sous surveillance médicale dans un service d'obstétrique. Après ces 3 heures, le débit de la perfusion est réduit à 8 ml/heure.

Préparer de la même façon d'autres poches de 100 ml afin de pouvoir assurer la continuité de la perfusion.

En cas d'utilisation d'une poche de perfusion d'un volume différent, effectuer un calcul pour obtenir la même concentration.

Pour obtenir un dosage précis, il est recommandé d'utiliser un système de contrôle du débit pour ajuster le débit en gouttes/minute. Une micro-chambre de goutte-à-goutte intraveineuse peut se révéler adaptée à l'administration de Tractocile.

Si d'autres médicaments doivent être administrés simultanément par voie intraveineuse, la canule peut être partagée ou l'injection intraveineuse peut se faire à un autre site. Ceci permet de continuer à contrôler de façon indépendante le débit de perfusion.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Réservé à l'usage hospitalier et à l'usage en situation d'urgence selon l'article R 5121-96 du code de la Santé publique.
AMM	EU1/99/124/001 ; CIP 3400956242603 (RCP rév 23.12.2009) sol inj.
	EU1/99/124/002 ; CIP 3400956242771 (RCP rév 23.12.2009) sol à diluer p perf.

Mis sur le marché en 2000.

Collect.

Titulaire de l'AMM : Ferring Pharmaceuticals A/S (Danemark).

Fabricants : Ferring AB, Limhamn (Suède) ou Ferring GmbH, Kiel (Allemagne).

FERRING SAS
7, rue Jean-Baptiste-Clément. 94250 Gentilly
Tél (prix appel local) : 08 11 11 19 50

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