MILTEX®
FORMES et PRÉSENTATIONS |
COMPOSITION |
| p goutte | |
| Miltéfosine (DCI) | 1,5 mg |
1 ml = 40 gouttes.
INDICATIONS |
POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION |
La posologie recommandée est de 2 gouttes/10 cm2 de surface à traiter par application.
La dose minimale recommandée pour un petit nodule isolé est de 1 goutte par application.
La surface à traiter doit inclure une zone excédentaire de 3 cm au-delà des infiltrations cutanées.
La dose totale à appliquer quotidiennement ne dépassera généralement pas 5 ml. A la posologie recommandée, ceci est équivalent à une zone de traitement de 500 cm2 et à une dose totale de 300 mg de miltéfosine par jour.
Des gants à usage unique en latex doivent être utilisés pour l'application du produit.
Après application de la solution sur la surface cutanée à traiter, un léger massage doit être effectué afin de favoriser la pénétration du produit.
Pour les lésions ulcérées, la zone traitée doit être couverte par des compresses ou des pansements équivalents. L'application de pansements occlusifs doit être évitée.
- Mises en garde :
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- Le contact avec les yeux ou les muqueuses doit être évité.
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- En cas de contact accidentel, un lavage à l'eau, immédiat et abondant, est recommandé.
- Toute autre zone cutanée accidentellement contaminée par la miltéfosine, y compris les mains non protégées par des gants, devra être lavée abondamment à l'eau et au savon.
- Durée du traitement :
- Pour les besoins de l'évaluation de la réponse au traitement, Miltex doit être appliqué sur une période minimale de 8 semaines consécutives. En l'absence d'intolérance sévère au traitement, celui-ci sera poursuivi au minimum 4 semaines après disparition totale des lésions cutanées.
- En cas de rémission partielle ou de stabilisation des lésions, le traitement doit être poursuivi jusqu'à progression tumorale en zone traitée ou apparition d'une intolérance sévère.
- Surveillance du patient :
- Avant et pendant le traitement, en particulier après une modification posologique, les patients doivent être surveillés régulièrement afin d'évaluer l'efficacité et la tolérance du produit. Une évaluation est également recommandée une semaine après le début du traitement et après toute modification posologique. Les examens biologiques de contrôle doivent inclure les paramètres suivants : créatinine sérique, transaminases, leucocytes et plaquettes.
- Modification de la posologie :
- En cas d'intolérance locale, une adaptation de la posologie est possible (par exemple diminution de 50 % de la dose : 1 goutte/10 cm2 2 fois par jour). Si la sévérité des réactions le justifie, le traitement pourra être interrompu transitoirement.
CONTRE-INDICATIONS |
- Intolérance connue à ce produit.
- Si une chirurgie ou une radiothérapie sont possibles et permettraient seules d'obtenir un succès thérapeutique.
MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI |
Chez des patients présentant des lésions cutanées étendues ou ulcérées, l'incidence éventuelle des effets secondaires systémiques de la miltéfosine peut être augmentée.
Le contact avec les yeux ou les muqueuses doit être évité.
En cas de contact accidentel, un lavage à l'eau, immédiat et abondant, est recommandé.
En dehors de la surface cutanée à traiter, toute autre zone cutanée accidentellement contaminée par la miltéfosine devra être lavée abondamment à l'eau et au savon.
INTERACTIONS |
Aucune interaction n'a été observée entre Miltex et d'autres médicaments.
Néanmoins, aucune donnée n'est disponible en ce qui concerne l'interaction éventuelle avec les cytotoxiques qui présentent une toxicité cutanée.
GROSSESSE et ALLAITEMENT |
Chez des patients en âge de procréer, des mesures de contraception doivent être appliquées pendant le traitement et au moins 6 mois après son arrêt. Un effet potentiel sur la fertilité des patients de sexe masculin ne peut être entièrement exclu.
EFFETS INDÉSIRABLES |
Dans des cas exceptionnels, des réactions locales plus intenses (dermatite, atrophie locale limitée, ulcération ou lésions nécrotiques) peuvent nécessiter une interruption transitoire ou définitive du traitement.
Il faut cependant considérer que l'ulcération peut être la conséquence de la progression locale de la tumeur.
Certaines anomalies biologiques ont été notées dans des cas isolés (élévation de la créatinine sérique, des transaminases, des leucocytes, des plaquettes). Malgré une relation de cause à effet non établie de manière probante, un lien avec l'administration de Miltex ne peut être totalement exclu.
Dans de rares cas, des symptômes digestifs tels que nausées, vomissements et anorexie ont été rapportés.
SURDOSAGE |
Données animales : cf Sécurité préclinique.
Données humaines :
Des symptômes digestifs (nausées, vomissements, anorexie) sont les manifestations attendues en cas d'intoxication aiguë par surdosage, mais une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale fonctionnelle ne peuvent être exclues - de même que des troubles visuels d'origine rétinienne - en cas de surdosage important. Dans la mesure où la capacité d'absorption de Miltex par la peau est limitée, le risque de surdosage accidentel après application cutanée est très faible.
Après applications épicutanées exagérées de Miltex, les conséquences les plus probables sont des lésions cutanées (par exemple sécheresse, desquamation, atrophie, prurit, paresthésies, tiraillement de la peau) qui peuvent conduire à l'ulcération et à la nécrose.
En cas d'ingestion par inadvertance de Miltex, le sujet doit être mis sous observation médicale et un traitement symptomatique doit être institué.
PHARMACODYNAMIE |
Cytostatique (D : dermatologie ; L : anticancéreux, immunosuppresseurs).
La miltéfosine possède une action cytotoxique marquée sur les lignées cellulaires tumorales animales et humaines, alors que des cellules normales comme les macrophages, les cellules souches de la moelle osseuse sont insensibles à la miltéfosine. En raison de sa similarité avec les constituants de la membrane à l'état normal, il est généralement admis que la miltéfosine exerce son action cytotoxique sur les cellules tumorales par le biais d'interactions avec les fonctions essentielles de leur membrane. Plusieurs études suggèrent qu'une des actions essentielles du produit est l'inhibition de la protéine kinase C, de la phospholipase C et de la biosynthèse de la phosphatidylcholine. La miltéfosine est, par conséquent, fondamentalement différente des autres cytostatiques.
Chez des rats porteurs de carcinomes mammaires induits par le DMBA (diméthylbenzanthracène), la miltéfosine administrée par voie orale entraîne une régression totale de la tumeur.
Dans un modèle in vivo de transplantation chez la souris nude du carcinome épithélial KB humain, une régression tumorale significative a été obtenue après utilisation locale de Miltex. Le mélange d'éthers de glycérol (solvant de Miltex) n'a fait preuve, à lui seul, d'aucune action notable dans ce modèle.
PHARMACOCINÉTIQUE |
Après application épicutanée de Miltex chez l'homme, la miltéfosine n'a pu être détectée dans aucun des échantillons sériques ou plasmatiques examinés (doses jusqu'à 8 ml par jour, soit 480 mg de miltéfosine par jour ; durée du traitement jusqu'à 146 jours ; limite de détection égale à 1 nmol/ml, soit approximativement 0,4 µg/ml).
Une posologie de 150 mg par jour par voie orale entraîne une concentration sérique moyenne de 67 nmol/ml. En conséquence, la biodisponibilité de la miltéfosine est très faible après administration locale par rapport à l'administration orale.
Après application épicutanée de 3 à 10 ml de Miltex par jour chez l'homme, les concentrations plasmatiques des 3-alkyloxypropylèneglycols ont été déterminées par chromatographie gazeuse couplée à une spectrométrie de masse.
Les concentrations maximales obtenues après la première administration ont été comprises entre 149 et 2042 ng/ml pour le 3-propyloxypropylèneglycol, entre 16 ng/ml et 223 ng/ml pour le 3-hexyloxypropylèneglycol et entre 4 ng/ml et 29 ng/ml pour le 3-nonyloxypropylèneglycol. Après un traitement de 4 semaines, les intervalles de concentrations ont été respectivement les suivants : 567 à 3132 ng/ml, 74 à 288 ng/ml et 13 à 65 ng/ml.
SÉCURITE PRÉCLINIQUE |
Chez le rat, l'application épidermique de Miltex en dose unique a été bien tolérée, sans réaction systémique jusqu'aux doses maximales applicables. L'application d'une dose unique très élevée (5000 mg/kg) sous pansement occlusif de 24 heures entraîne, dans certains cas, une dégénérescence et des nécroses cutanées focales. Chez le lapin, l'application de Miltex sur une peau préalablement scarifiée a entraîné une irritation légère à modérée. Chez le porc, une application quotidienne de Miltex sur une période de quatre semaines, donnant lieu à une concentration plasmatique de miltéfosine d'environ 5 nmol/ml, n'a induit aucun effet systémique, alors que localement ont été observés érythème, exfoliation (hyper/parakératose) et une atteinte de type inflammatoire accompagnée d'un épaississement de la peau (hyperplasie épidermique).
Aucun phénomène d'hypersensibilité n'a été observé.
Des phénomènes toxiques imputables au produit n'ont été retrouvés que dans les cas où la miltéfosine a été administrée par voie orale et sur une longue durée (pouvant atteindre un an).
L'administration orale a été associée à des lésions régressives et/ou progressives affectant plus particulièrement les yeux (dégénérescence rétinienne), les reins (néphropathie chronique), les organes et tissus à index mitotique élevé (atrophie/hyperplasie) et les organes reproducteurs (atrophie). Ces atteintes n'ont été observées qu'après des doses orales donnant lieu à des concentrations plasmatiques qui sont très supérieures aux concentrations plasmatiques qui pourraient être observées chez l'homme (absence de concentrations sanguines mesurables après application épicutanée).
Le risque de toxicité systémique est donc faible et la marge de sécurité relative à l'application épidermique suffisamment large d'un point de vue toxicologique.
- Toxicité sur la reproduction :
- La miltéfosine n'a pas fait l'objet d'études sur le plan de ses éventuels effets toxiques sur la reproduction (fertilité et postnatalité).
- Il n'existe pas de données sur la phase de postorganogenèse. Les études de toxicité chronique ont cependant révélé, en particulier chez le rat mâle traité par voie orale à une dose de 10 mg/kg, une atrophie des organes reproducteurs, permettant d'envisager une possible atteinte de la fertilité par cette voie d'administration.
- Chez le rat, une embryotoxicité a été notée (létalité, malformations) à partir d'une dose de 2,4 mg/kg/jour par voie orale. Aucun effet notable n'a été enregistré pour des doses atteignant 1,2 mg/kg/jour. Chez le lapin, aucun effet embryotoxique n'a été noté jusqu'à une dose de 2,4 mg/kg/jour.
- Des doses plus élevées (>= 6 mg/kg/jour) ont entraîné la mort de tous les embryons.
- Mutagénicité et carcinogénicité :
- Dans les deux modèles expérimentaux utilisés (test d'Ames et analyse chromosomique in vitro), les 3-alkyloxypropylèneglycols n'ont été ni génotoxiques, ni toxiques sur le plan chromosomique. La miltéfosine n'a pas eu, non plus, d'effets chromosomiques et les tests d'Ames et d'amplification de l'ADN n'ont pas révélé de potentialité génotoxique.
- Le test de mutation génique sur la lignée de cellules de mammifère V79 a montré une augmentation reproductible de la fréquence des mutations à partir d'une concentration de 0,75 µg/ml sans activation microsomiale et d'une concentration de 50 µg/ml avec activation microsomiale. Bien qu'aucun effet dose-dépendant n'ait été noté dans cette étude, l'augmentation reproductible de la fréquence des mutations suggère un effet génotoxique de la miltéfosine.
- Il n'existe pas d'étude de carcinogénicité disponible sur la miltéfosine et un potentiel carcinogène de la miltéfosine ne peut donc être exclu.
INCOMPATIBILITÉS |
Il n'existe aucune incompatibilité connue pour cette forme galénique.
CONDITIONS DE CONSERVATION |
Après ouverture : le flacon doit être gardé en position debout.
MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION |
L'utilisation de gants en latex, à usage unique, non nécessairement stériles, est recommandée pour l'application cutanée de Miltex.
PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE |
| Médicament soumis à prescription initiale hospitalière de 3 mois. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. | |
| AMM | 3400936576575 (1996 rév 23.03.2009). |
| Prix : | 110.38 euros |
| Remb Séc soc à 100 %. Collect. | |
BAXTER - Division Oncology
6, av Louis-Pasteur. BP 56. 78311 Maurepas cdx
Tél : 01 34 61 50 50. Fax : 01 34 61 50 25
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