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ENANTONE® LP 11,25 mg

leuproréline

FORMES et PRÉSENTATIONS

Microsphères et solution pour usage parentéral (SC ou IM) à libération prolongée :  Flacon de microsphères + ampoule de 2 ml de solvant + dispositif d'administration avec seringue de 2,5 ml + 3 aiguilles (23 G [bleue], 21 G [verte] et 18 G [rose]), boîte unitaire.


COMPOSITION

Microsphères :p flacon
Leuproréline (DCI) 
11,25 mg
Excipients : acide polylactique, mannitol.

Solvant : carmellose sodique, mannitol, polysorbate 80, eau ppi.


INDICATIONS

  • Traitement du cancer de la prostate localement avancé ou métastatique.
  • Traitement de l'endométriose à localisation génitale et extragénitale (du stade I au stade IV).
    L'expérience clinique relative au traitement de l'endométriose est limitée aux femmes âgées de 18 ans et plus.
    Durée du traitement : cf Posologie/Mode d'administration.
  • Traitement de la puberté précoce centrale avérée (avant 8 ans chez la fille, avant 10 ans chez le garçon).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

  • Traitement du cancer de la prostate localement avancé ou métastatique : une injection sous-cutanée ou intramusculaire à renouveler tous les 3 mois.
  • Endométriose : une injection sous-cutanée ou intramusculaire à renouveler tous les 3 mois.
    Durée : l'endométriose, quel que soit le stade, sera traitée au maximum durant 6 mois. Toutefois, dans les cas associés à une symptomatologie pelvienne chronique et en l'absence de désir immédiat de grossesse, la durée de traitement peut être portée à un an en associant Enantone à une hormonothérapie de substitution (« add-back therapy ») à partir du 3e mois.
    Le schéma thérapeutique validé est : Enantone en association avec du valérate d'estradiol micronisé 2 mg par jour administré par voie orale et de la promégestone 0,5 mg par jour administrée par voie orale.
    Il n'est pas souhaitable d'entreprendre une seconde cure par Enantone ou par un autre analogue de la GnRH.
  • Puberté précoce centrale : une injection par voie sous-cutanée à renouveler tous les 3 mois.
    Cependant, chez les enfants ayant un poids inférieur à 20 kg, et comme pour Enantone LP 3,75 mg, la dose administrée sera la moitié du volume de la suspension reconstituée à partir des microsphères contenues dans un flacon et les 2 ml de solvant, soit 5,625 mg.
Coût du traitement journalier : 4,09 euro(s).

CONTRE-INDICATIONS

  • Hypersensibilité à la GnRH, aux analogues de la GnRH ou à l'un des constituants.
  • Hémorragie génitale de cause non déterminée.
  • Dans le cas d'un traitement de l'endométriose associant Enantone et une hormonothérapie de substitution, les contre-indications d'utilisation d'estroprogestatifs doivent être respectées.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI


Mises en garde :

Une apoplexie hypophysaire peut survenir de façon très rare lors de la première administration chez des patients présentant un adénome hypophysaire, en particulier gonadotrope. Les symptômes qui peuvent évoquer cette pathologie sont des céphalées et des troubles visuels.

Cancer de la prostate :
Des cas isolés d'aggravation des symptômes (en particulier de douleurs osseuses), souvent transitoire, ont été observés lors de l'instauration d'un traitement par les analogues de la GnRH.
Une surveillance attentive sera effectuée lors de l'instauration du traitement et pendant les premières semaines suivant celle-ci :
  • chez les patients porteurs d'une obstruction des voies excrétrices,
  • chez les malades présentant des métastases vertébrales (cf Effets indésirables),
  • chez les sujets présentant des signes annonçant une compression médullaire.
En début de traitement, une augmentation transitoire des phosphatases acides peut être observée.
Endométriose :
L'absence de grossesse sera vérifiée avant toute prescription de ce médicament.
En cas d'association d'une hormonothérapie de substitution au traitement de l'endométriose par Enantone, les mises en garde et les précautions d'emploi des estroprogestatifs doivent être respectées.
Précautions d'emploi :
Cancer de la prostate :
La testostéronémie doit être vérifiée périodiquement en cours de traitement, sa valeur ne devant pas être supérieure à 1 ng/ml.
Une appréciation de la réponse au traitement sera effectuée périodiquement par un examen clinique et prostatique (toucher rectal), des dosages sanguins (dosage de l'antigène prostatique spécifique ou PSA), voire une scintigraphie osseuse.
Endométriose :
L'administration d'une injection d'Enantone LP 11,25 mg entraîne dans tous les cas une aménorrhée hypogonadotrophique.
En dehors du premier mois de traitement, la survenue de métrorragies au cours du traitement est anormale et doit conduire à la réalisation de dosages du taux d'estradiol plasmatique. Si celui-ci est inférieur à 50 pg/ml, une recherche d'éventuelles lésions organiques associées doit être effectuée.
Dans le cas d'un traitement de l'endométriose associant Enantone et une hormonothérapie de substitution (« add-back therapy »), des métrorragies peuvent se produire, en relation avec le traitement hormonal de substitution.
En cas d'association de l'hormonothérapie de substitution au traitement de l'endométriose par Enantone, des précautions particulières sont nécessaires afin d'écarter des patientes présentant une thrombophilie.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :
Les données actuellement disponibles sur les effets de cette classe de produits au cours de la grossesse sont les suivants :
  • Chez l'animal, les études effectuées n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.
  • En clinique, l'utilisation par mégarde d'analogues de la GnRH, sur des effectifs limités de grossesses exposées, n'a révélé aucun effet malformatif ou foetotoxique particulier à ce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour vérifier les conséquences d'une exposition en cours de grossesse.

Allaitement :

En l'absence de données concernant le passage de ce médicament dans le lait et les effets éventuels sur l'enfant nourri au sein, Enantone ne devra pas être utilisé en cas d'allaitement.


CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets d'Enantone LP 11,25 mg sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les vertiges, les troubles de la vue, la faiblesse des membres inférieurs et la somnolence étant des effets indésirables possibles du traitement ou la conséquence de la maladie sous-jacente, l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être altérée.

EFFETS INDÉSIRABLES

Dans tous les cas : une intolérance locale à type de réaction inflammatoire ou de nodule sous-cutané au point d'injection a été rapportée, en particulier chez l'enfant. Si celle-ci persiste, le traitement devra être interrompu.
Comme avec d'autres agonistes de la GnRH, de très rares cas d'apoplexie hypophysaire ont été rapportés au cours de la première administration chez des patients porteurs d'un adénome hypophysaire.
De très rares cas de développement d'adénomes hypophysaires ont été décrits lors des traitements par agonistes de la LH-RH.
Cancer de la prostate :
  • Instauration du traitement (cf Mises en garde/Précautions d'emploi) :
    L'instauration du traitement s'accompagne parfois d'une accentuation des signes cliniques et des symptômes (en particulier des douleurs osseuses).
    Quelques cas d'aggravation d'une hématurie préexistante, d'une obstruction urinaire, de sensations de faiblesse ou de paresthésies des membres inférieurs ont également été signalés avec les analogues de la GnRH.
    Ces manifestations sont habituellement transitoires, disparaissant en 1 à 2 semaines lors de la poursuite du traitement.
  • En cours de traitement :
    Les effets indésirables les plus fréquents liés à l'activité pharmacologique du produit sont : bouffées de chaleur, impuissance, diminution de la taille des testicules.
    Ont également été observés : nausées, vomissements, oedème des membres inférieurs, douleurs généralisées.
    Les effets indésirables suivants ont été observés avec d'autres analogues de la GnRH : fièvre, nausées, vomissements, rash cutané, démangeaisons, faiblesse des membres inférieurs, vertiges et dyspnée ; céphalées, palpitations, diarrhée, constipation, troubles de la vision, dépression, anorexie, sueurs, alopécie, somnolence.
Endométriose :
  • Instauration du traitement :
    L'instauration du traitement peut s'accompagner d'une exacerbation des symptômes de l'endométriose (douleurs pelviennes, dysménorrhée) qui peut être observée lors de l'augmentation initiale et transitoire du taux plasmatique d'estradiol ; ces signes disparaissent en 1 à 2 semaines.
    La survenue de métrorragies peut être observée dans le mois suivant la première injection.
  • En cours de traitement :
    Les effets le plus fréquemment rapportés : bouffées de chaleur, céphalées, sécheresse vaginale, diminution de la libido, troubles de l'humeur et dyspareunie sont liés au blocage hypophyso-ovarien.
    L'utilisation prolongée entraîne une perte osseuse, facteur de risque d'une éventuelle ostéoporose.
    Dans le cadre d'un traitement de l'endométriose associant Enantone à une hormonothérapie de substitution (« add-back therapy »), on note également des métrorragies.
Puberté précoce :
  • La survenue éventuelle de petites hémorragies génitales après la première injection chez les filles ne justifie l'adjonction d'un traitement freinateur que si celles-ci se poursuivent au delà du premier mois de traitement.
  • Des effets indésirables à type de céphalées, de douleurs abdomino-pelviennes et de vomissements ont été observés dans les études réalisées chez l'enfant.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : analogue de l'hormone entraînant la libération de gonadotrophines (code ATC : L02AE02).

La leuproréline est un nonapeptide de synthèse, analogue de la GnRH naturelle. Les études conduites chez l'homme comme chez l'animal ont montré que, après une stimulation initiale, l'administration prolongée de leuproréline entraîne une diminution de la sécrétion gonadotrope, supprimant les fonctions testiculaires chez l'homme ou entraînant une atrophie du tissu endométrial utérin et ectopique chez la femme.

Cet effet est réversible à l'arrêt du traitement.

Une diminution de la sensibilité des récepteurs périphériques à la GnRH a été également évoquée à la suite de certaines études animales. Il s'agit d'un effet direct par diminution de la sensibilité des récepteurs périphériques à la GnRH.

Chez l'homme, après administration de la première dose, il se produit une élévation des taux sanguins de LH et de FSH, entraînant une augmentation initiale des taux de stéroïdes gonadiques (testostérone et dihydrotestostérone).

La poursuite du traitement entraîne une diminution des taux de LH et de FSH conduisant, dans un délai de 4 semaines, à une diminution des taux de testostérone qui deviennent équivalents à ceux observés après castration chirurgicale ; cet effet persiste aussi longtemps que le produit est administré.

Chez la femme, l'administration prolongée de leuproréline entraîne une suppression de la sécrétion d'estradiol et ainsi une mise au repos du tissu endométriosique.

Dans le cadre du traitement de l'endométriose par Enantone combiné à une hormonothérapie de substitution (« add-back therapy »), des données cliniques sur une période thérapeutique de un an ont été obtenues avec le schéma posologique comportant du valérate d'estradiol micronisé 2 mg par jour administré par voie orale et de la promégestone 0,5 mg par jour administrée par voie orale.

Chez l'enfant, l'inhibition de l'hyperactivité gonadotrope hypophysaire se manifeste, dans les deux sexes, par la suppression de la sécrétion d'estradiol ou de testostérone, par l'abaissement du pic de LH et par une amélioration du rapport âge statural/âge osseux. La stimulation gonadique initiale peut être responsable de petites hémorragies génitales.


PHARMACOCINÉTIQUE

La concentration plasmatique de leuproréline s'élève pendant les jours qui suivent l'injection, en raison d'une libération rapide du principe actif à partir des microsphères ; les concentrations diminuent ensuite et se stabilisent aux environs de 0,2 à 0,4 ng/ml pendant une période de 3 mois.


CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver à température ambiante, à l'abri de la chaleur.


MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

  • Mettre le pouce sur le point bleu et casser l'ampoule de solvant en exerçant une flexion à ce niveau.
  • A l'aide de la seringue et de l'aiguille rose, soutirer le contenu de l'ampoule de solvant et l'introduire dans le flacon de poudre pour reconstituer la suspension. Ce solvant est spécifique d'Enantone LP 11,25 mg : il ne devra jamais être remplacé par un autre solvant.
  • Bien agiter la préparation.
  • Aspirer le mélange obtenu en s'assurant que la totalité de la suspension a bien été soutirée.
  • Changer l'aiguille afin de procéder à l'injection : il conviendra d'utiliser l'aiguille bleue pour une injection sous-cutanée et l'aiguille verte pour une injection intramusculaire.
  • Injecter la suspension immédiatement après la reconstitution.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
AMM3400937575317 (2006 rév 18.08.2009).
  
Prix :368.01 euros (1 flacon + 1 amp + 1 disp).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.


Laboratoires TAKEDA
11-15, quai de Dion-Bouton. 92816 Puteaux cdx
Standard : Tél : 01 46 25 16 16. Fax : 01 46 97 00 11
Info médic et pharmacovigilance :
Tél : 01 46 25 12 00

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