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JOSACINE®

josamycine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé dispersible adulte à 1000 mg (blanc) : Boîte de 10, sous plaquette thermoformée.
Comprimé pelliculé à 500 mg (blanc) : Boîte de 20, sous plaquettes thermoformées.
Granulés pour suspension buvable à 500 mg/5 ml : Flacon correspondant à 60 ml de suspension reconstituée + seringue pour administration orale (5 ml) graduée en kg de poids corporel.
Granulés pour suspension buvable à 250 mg/5 ml : Flacon correspondant à 60 ml de suspension reconstituée + seringue pour administration orale (5 ml) graduée en kg de poids corporel.
Granulés pour suspension buvable à 125 mg/5 ml : Flacon correspondant à 60 ml de suspension reconstituée + seringue pour administration orale (5 ml) graduée en kg de poids corporel.

COMPOSITION

Comprimé dispersible :	p cp
Josamycine (DCI) propionate exprimé en josamycine	1000 mg

Excipients : cellulose microcristalline, hyprolose, docusate de sodium, aspartam (E 951), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, arôme fraise (essence de Tagète, alcool benzylique, 3-hexenol, propylèneglycol, vanilline, 2,5-diméthyldihydro-furanolone, acide butyrique, citrate et butyrate d'éthyle).

Comprimé pelliculé :	p cp
Josamycine (DCI)	500 mg

Excipients : amidon de maïs, carboxyméthylamidon sodique, cellulose microcristalline, polysorbate 80, povidone, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, talc, hypromellose, macrogol 6000, dioxyde de titane (E 171).

Granulés p susp buv 500 mg/5 ml :	p 5 ml^*
Josamycine (DCI) propionate exprimé en josamycine	500 mg

Excipients : mannitol, citrate trisodique dihydrate, hyprolose, cellulose microcristalline/carmellose (Avicel RC), parahydroxybenzoate de méthyle, parahydroxybenzoate de propyle, diméticone (rhodorsil 70451), bêta-carotène à 10 % hydrosoluble, sucre glace, arôme fraise en poudre (citrate d'éthyle, propylèneglycol, butyrate d'éthyle, héxène-3-ol-1, acide propionique, cinnamate de méthyle, acide acétique, maltol, vanilline, acide méthylbutyrique, caproate d'éthyle, décalactone, maltodextrine).

Teneur en saccharose : 0,82 g/seringue (5 ml).

Teneur en sodium : 2,2 mg/seringue (5 ml).

Granulés p susp buv 250 mg/5 ml :	p 5 ml^*
Josamycine (DCI) propionate exprimé en josamycine	250 mg

Excipients : mannitol, citrate trisodique dihydrate, hyprolose, cellulose microcristalline/carmellose (Avicel RC), parahydroxybenzoate de méthyle, parahydroxybenzoate de propyle, rhodorsil 70451, canthaxanthine à 10 % hydrosoluble, saccharose glace amylacé, arôme fraise en poudre (citrate d'éthyle, propylèneglycol, butyrate d'éthyle, héxène-3-ol-1, acide propionique, cinnamate de méthyle, acide acétique, maltol, vanilline, acide méthylbutyrique, caproate d'éthyle, décalactone, maltodextrine).

Teneur en saccharose : 0,63 g/seringue (5 ml).

Teneur en sodium : 2,2 mg/seringue (5 ml).

Granulés p susp buv 125 mg/5 ml :	p 5 ml^*
Josamycine (DCI) propionate exprimé en josamycine	125 mg

Excipients : mannitol, citrate trisodique dihydrate, hyprolose, cellulose microcristalline/carmellose (Avicel RC), parahydroxybenzoate de méthyle, parahydroxybenzoate de propyle, diméticone (rhodorsil 70451), sucre glace, arôme fraise en poudre (citrate d'éthyle, propylèneglycol, butyrate d'éthyle, héxène-3-ol-1, acide propionique, cinnamate de méthyle, acide acétique, maltol, vanilline, acide méthylbutyrique, caproate d'éthyle, décalactone, maltodextrine).

Teneur en saccharose : 0,82 g/seringue (5 ml).

Teneur en sodium : 2,2 mg/seringue (5 ml).

^* De suspension reconstituée.

INDICATIONS

Elles sont limitées aux infections dues aux germes définis comme sensibles :

Angines documentées à streptocoque A bêta-hémolytique, en alternative au traitement par bêtalactamines, particulièrement lorsque celui-ci ne peut être utilisé.
Sinusites aiguës. Compte tenu du profil microbiologique de ces infections, les macrolides sont indiqués lorsqu'un traitement par une bêtalactamine est impossible.
Surinfections des bronchites aiguës.
Exacerbations des bronchites chroniques.
Pneumopathies communautaires chez des sujets :
- sans facteurs de risques,
- sans signes de gravité clinique,
- en l'absence d'éléments cliniques évocateurs d'une étiologie pneumococcique.
En cas de suspicion de pneumopathie atypique, les macrolides sont indiqués quels que soient la gravité et le terrain.
Infections cutanées bénignes : impétigo, impétiginisation des dermatoses, ecthyma, dermo-hypodermite infectieuse (en particulier érysipèle), érythrasma.
Infections stomatologiques.
Infections génitales non gonococciques.
Chimioprophylaxie des rechutes du RAA en cas d'allergie aux bêtalactamines.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Voie orale.
Les formes comprimé dispersible adulte à 1000 mg et comprimé pelliculé à 500 mg sont réservées à l'adulte.
La forme granulés pour suspension buvable à 125 mg/5 ml est réservée au nourrisson jusqu'à 5 kg.
La forme granulés pour suspension buvable à 250 mg/5 ml est réservée à l'enfant de 5 à 20 kg.
La forme granulés pour suspension buvable à 500 mg/5 ml est réservée à l'enfant de 10 à 40 kg.
Posologie :

Adulte :

1 à 2 g par jour, en deux prises par jour, selon le poids du sujet et la sévérité de l'infection, par exemple 1 à 2 comprimés à 500 mg, matin et soir.

Coût du traitement journalier : 1,36 à 2,72 euro(s).

Cas particuliers :: Angines : 2 g/jour en 2 prises journalières.; La durée du traitement des angines est de 5 jours.

Nourrisson, enfant jusqu'à 40 kg :

50 mg par kg de poids et par jour, en deux prises par jour.

Coût du traitement journalier : 0,72 euro(s)/5 kg (Josacyne 125 mg/5 ml) ; 0,55 euro(s)/5 kg à 2,19 euro(s)/20 kg (Josacyne 250 mg/5 ml) ; 0,84 euro(s)/10 kg à 3,36 euro(s)/40 kg (Josacyne 500 mg/5 ml).

La dose par prise est indiquée en fonction du poids de l'enfant sur le piston de la seringue pour administration orale graduée en kilo. Elle se lit directement sur les graduations de la seringue. Ainsi, le poids indiqué correspond à la dose pour une prise.

Deux prises par jour sont nécessaires.

Nourrisson jusqu'à 5 kg (forme à 125 mg/5 ml) :
Par exemple, pour un enfant de 4 kg, la dose à administrer par prise correspond à la seringue pour administration orale remplie jusqu'à la graduation 4.
Enfant de 5 à 20 kg (forme à 250 mg/5 ml) :
Par exemple, pour un enfant de 15 kg, la dose à administrer par prise correspond à la seringue remplie une première fois jusqu'à la graduation 10, puis la seringue remplie une deuxième fois jusqu'à la graduation 5, et ce, 2 fois par jour.
Enfant de 10 à 40 kg (forme à 500 mg/5 ml) :
Par exemple, pour un enfant de 30 kg, la dose à administrer par prise correspond à la seringue remplie une première fois jusqu'à la graduation 20, puis la seringue remplie une deuxième fois jusqu'à la graduation 10, et ce, 2 fois par jour.

Cas particuliers :: Angines : 50 mg/kg/jour en 2 prises journalières.; La durée du traitement des angines est de 5 jours.

Mode d'administration :

Comprimés dispersibles :: Ils doivent être dispersés préalablement dans l'eau avant ingestion ; bien agiter la suspension ainsi obtenue avant d'avaler.

CONTRE-INDICATIONS

Allergie à la josamycine ou à l'un des excipients.
Ergotamine, dihydroergotamine, cisapride, pimozide, ivabradine, colchicine (cf Interactions).
Comprimé dispersible à 1000 mg, comprimé pelliculé à 500 mg et granulés pour suspension buvable à 500 mg/5 ml : Femme qui allaite un enfant traité par cisapride (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement)
Comprimé dispersible à 1000 mg : Phénylcétonurie, en raison de la présence d'aspartam.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

En cas d'insuffisance hépatique, l'administration de josamycine n'est pas recommandée. Si elle est nécessaire, elle justifie alors une surveillance régulière des tests hépatiques et éventuellement une réduction de posologie.
Des cas de colite pseudomembraneuse ont été rapportés avec la josamycine ; il est donc important d'évoquer ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée sévère pendant ou après un traitement par josamycine. Dans cette situation, des mesures thérapeutiques adéquates doivent être initiées immédiatement. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués dans cette situation (cf Effets indésirables).
Ce médicament est généralement déconseillé en association avec l'ébastine (antihistaminique H1 non sédatif), les alcaloïdes de l'ergot de seigle dopaminergiques (bromocriptine, cabergoline, lisuride, pergolide), le triazolam, l'halofantrine, le disopyramide le tacrolimus (cf Interactions).

Granulés pour suspension buvable :

Ces médicaments contiennent du saccharose. Leur utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase.
Tenir compte de la teneur en saccharose par seringue pour administration orale (5 ml) dans la ration journalière (cf Composition).
Tenir compte de la teneur en sodium par seringue pour administration orale (5 ml) chez les personnes suivant un régime hyposodé strict (cf Composition).
Ces médicaments contiennent du parahydroxybenzoate et peuvent provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Contre-indiquées :

Dihydroergotamine : ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition de l'élimination hépatique de l'alcaloïde de l'ergot de seigle).
Ergotamine : ergotisme, avec possibilité de nécrose des extrémités (diminution de l'élimination hépatique de l'ergotamine).
Cisapride : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Pimozide : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Ivabradine : augmentation des concentrations plasmatiques de l'ivabradine et par conséquent de ses effets indésirables (inhibition de son métabolisme hépatique par la josamycine).
Colchicine : augmentation des effets indésirables de la colchicine aux conséquences potentiellement fatales.

Déconseillées :

Ébastine : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire chez les sujets prédisposés (syndrome du QT long, congénital).
Alcaloïdes de l'ergot de seigle dopaminergiques (bromocriptine, cabergoline, lisuride, pergolide) : augmentation des concentrations plasmatiques du dopaminergique avec accroissement possible de son activité ou apparition de signes de surdosage.
Triazolam : quelques cas de majoration des effets indésirables (troubles du comportement) du triazolam ont été rapportés.
Halofantrine : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si cela est possible, interrompre le macrolide. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.
Disopyramide : risque de majoration des effets indésirables du disopyramide : hypoglycémies sévères, allongement de l'intervalle QT et troubles du rythme ventriculaire graves, notamment à type de torsades de pointes. Surveillance clinique, biologique et électrocardiographique régulière.
Tacrolimus : augmentation des concentrations sanguines de tacrolimus et de la créatininémie, par inhibition du métabolisme hépatique du tacrolimus par la josamycine.

Nécessitant des précautions d'emploi :

Carbamazépine : augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage par diminution de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et, si besoin, dosage plasmatique et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine.
Ciclosporine : risque d'augmentation des concentrations sanguines de ciclosporine et de la créatininémie. Dosage des concentrations sanguines de la ciclosporine, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après l'arrêt du macrolide.
Anticoagulants oraux : augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le macrolide et après son arrêt.
Sildénafil : augmentation des concentrations plasmatiques de sildénafil, avec risque d'hypotension. Débuter le traitement par sildénafil à la dose minimale en cas d'association avec la josamycine.

A prendre en compte :

Théophylline (et par extrapolation aminophylline) : risque d'augmentation de la théophyllinémie, particulièrement chez l'enfant.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR :

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Comprimé dispersible à 1000 mg, comprimé pelliculé à 500 mg et granulés pour suspension buvable à 500 mg/5 ml :: L'utilisation de la josamycine peut être envisagée au cours de la grossesse si besoin. En effet, les données cliniques, bien qu'en nombre limité, sont rassurantes et les données animales ne mettent pas en évidence d'effet malformatif ou foetotoxique.

Allaitement :

Comprimé dispersible à 1000 mg, comprimé pelliculé à 500 mg et granulés pour suspension buvable à 500 mg/5 ml :: Le passage de la plupart des macrolides dans le lait maternel est documenté, avec des concentrations dans le lait égales ou supérieures aux concentrations plasmatiques. Cependant, les quantités ingérées par le nouveau-né restent faibles au regard des posologies pédiatriques. Le risque majeur consiste en une modification de la flore intestinale de l'enfant. En conséquence, l'allaitement est possible. En cas de survenue de troubles digestifs chez le nourrisson (candidose intestinale, diarrhée), il est nécessaire d'interrompre I'allaitement (ou le médicament).; En cas de prise de cisapride chez le nouveau-né ou le nourrisson allaité, l'administration de macrolides à la mère est contre-indiquée par mesure de prudence, en raison du risque potentiel d'interaction chez l'enfant (torsades de pointes).

EFFETS INDÉSIRABLES

Troubles gastro-intestinaux :: Nausées, vomissements, gastralgies, diarrhée, douleurs abdominales, colite pseudomembraneuse.

Troubles cutanés et sous-cutanés :: Éruption érythémateuse ou maculopapuleuse, érythème multiforme, dermatose bulleuse, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell.

Troubles du système immunitaire :

Réactions d'hypersensibilité à type de prurit, urticaire, oedème de la face, oedème de Quincke (angioedème), gêne respiratoire, réaction et choc anaphylactique.
Maladie sérique.

Affection hépato-biliaire :: Augmentation des transaminases et phosphatases alcalines, ictère, hépatite cholestatique ou hépatite cytolytique.

Troubles vasculaires :: Purpura, vascularite cutanée.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : antibactériens à usage systémique (code ATC : J01FA07).

Antibiotique antibactérien de la famille des macrolides.

Spectre d'activité antibactérienne :: Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes : S <= 1 mg/l et R > 4 mg/l.; La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.; Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, la fréquence de résistance acquise en France (> 10 % ; valeurs extrêmes) est indiquée entre parenthèses.

Espèces sensibles :

Aérobies à Gram + : Bacillus cereus, Corynebacterium diphtheriae, entérocoques (50 - 70 %), Rhodococcus equi, staphylococcus méti-S, staphylococcus méti-R^* (70 - 80 %), streptococcus B, streptococcus non groupable (30 - 40 %), Streptococcus pneumoniae (35 - 70 %), Streptococcus pyogenes (16 - 31 %).
Aérobies à Gram - : Bordetella pertussis, Branhamella catarrhalis, campylobacter, legionella, moraxella.
Anaérobies : actinomyces, bacteroides (30 - 60 %), eubacterium, mobiluncus, peptostreptococcus (30 - 40 %), porphyromonas, prevotella, Propionibacterium acnes.
Autres : Borrelia burgdorferi, chlamydia, coxiella, leptospires, Mycoplasma pneumoniae, Treponema pallidum.

Espèces modérément sensibles (in vitro de sensibilité intermédiaire) :

Aérobies à Gram - : Neisseria gonorrhoeae.
Anaérobies : Clostridium perfringens.
Autres : Ureaplasma urealyticum.

Espèces résistantes :

Aérobies à Gram + : Corynebacterium jeikeium, Nocardia asteroides.
Aérobies à Gram - : acinetobacter, entérobactéries, haemophilus, pseudomonas.
Anaérobies : fusobacterium.
Autres : Mycoplasma hominis.

La josamycine possède une activité in vitro et in vivo sur Toxoplasma gondii.

^* La fréquence de résistance à la méticilline est d'environ 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

Une résistance croisée avec d'autres antibiotiques de la famille des macrolides peut être observée.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: Prise par voie orale, la josamycine est absorbée rapidement au niveau de la partie initiale de l'intestin grêle.

Distribution :: Le pic sérique est obtenu entre 1 et 4 heures après la prise orale. La concentration plasmatique maximale atteint 0,2 à 0,3 mg/l après absorption de 1 g de josamycine base et 0,3 à 0,4 mg/l après absorption de 1 g de propionate de josamycine. La pharmacocinétique de la josamycine après dose unique comme à l'équilibre, montre une grande variabilité inter et intra-individuelle. Ainsi, sa Cmax peut varier dans un rapport de 1 à 7 pour le propionate et de 1 à 10 pour la forme base. Le degré de variation est du même ordre pour l'AUC.; La josamycine présente une très forte affinité tissulaire qui se traduit par une diffusion rapide vers les parenchymes, notamment dans les poumons et les végétations adénoïdes. Les concentrations tissulaires sont élevées : après administration de 1 g de josamycine en doses multiples, les valeurs médianes atteignent 1,4 µg/g pour une moyenne de 3,4 µg/g dans le parenchyme pulmonaire, et de 0,7 µg/g pour les valeurs médianes et moyennes comparables dans les végétations adénoïdes.; Il faut noter une pénétration de la josamycine dans la plupart des tissus et milieux biologiques tels que les sinus, la prostate, les amygdales, les sécrétions bronchiques, le pus de l'oreille, la salive, la sueur et les larmes.; Les macrolides pénètrent et s'accumulent dans les phagocytes (polynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux et alvéolaires).; Les concentrations intraphagocytaires sont élevées chez l'homme. Ces propriétés expliquent l'activité de la josamycine sur les bactéries intracellulaires.; Le passage transplacentaire de la josamycine est faible. La josamycine diffuse très bien dans le lait maternel avec un rapport lait maternel/plasma de 100 %. La josamycine ne diffuse pas dans le liquide céphalorachidien.; La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 15 %.

Biotransformation :: La biotransformation s'effectue au niveau du foie et ne concerne que 40 à 50 % de la josamycine absorbée. Les 2 principaux métabolites, qui sont des métabolites hydroxylés, conservent la même activité bactériologique sur le plan qualitatif.

Excrétion :: L'élimination est principalement digestive : bile et fèces pour 90 % environ.; L'élimination urinaire est très faible (< 10 %).; La demi-vie d'élimination est de l'ordre de 2 heures.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation du comprimé dispersible :: 2 ans.; A conserver à une température ne dépassant pas + 25 °C.

Durée de conservation du comprimé pelliculé :: 5 ans.; Pas de précautions particulières de conservation.

Durée de conservation des granulés pour suspension buvable :

5 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.
Après reconstitution de la suspension : 7 jours.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I


AMM	3400933941178 (1995, RCP rév 19.07.2006) cp dispers 1000 mg.
	3400932306923 (1985, RCP rév 19.07.2006) cp 500 mg.
	3400932360161 (1983, RCP rév 19.07.2006) glés 500 mg.
	3400932307005 (1983, RCP rév 20.07.2006) glés 250 mg.
	3400932306282 (1983, RCP rév 20.07.2006) glés 125 mg.


Prix :	13.58 euros (10 cp dispersibles 1000 mg).
	13.58 euros (20 cp 500 mg).
	10.08 euros (flacon de granulés 500 mg).
	6.58 euros (flacon de granulés 250 mg).
	4.32 euros (flacon de granulés 125 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.
Non remb Séc soc dans les surinfections des bronchites aiguës et des sinusites aiguës.

ASTELLAS PHARMA
114, rue Victor-Hugo. 92300 Levallois-Perret
Tél : 01 55 91 75 00. Fax : 01 55 91 75 69

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