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REFLUDAN®

lépirudine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre (lyophilisée, blanche à presque blanche) pour solution injectable (IV) ou pour perfusion à 50 mg : Flacons de 1 ml, coffret de 10.

COMPOSITION

	p flacon
Lépirudine^* (DCI)	50 mg

^* produit ADN recombinant dérivé de cellules de levure
Excipients : mannitol, hydroxyde de sodium qsp pH 7.

INDICATIONS

Inhibition de la coagulation chez des patients adultes atteints d'une thrombopénie induite par l'héparine (TIH) de type II et de maladie thromboembolique nécessitant un traitement antithrombotique par voie parentérale.
Le diagnostic devrait être confirmé par le test d'activation plaquettaire induite par l'héparine (HIPAA = Heparin Induced Platelet Activation Assay) ou un test équivalent.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Le traitement par Refludan devrait être débuté sous le contrôle d'un médecin ayant une expérience des troubles de l'hémostase.
Posologie :

Posologie initiale :

Inhibition de la coagulation chez des patients adultes atteints d'une TIH de type II et de maladie thromboembolique :

0,4 mg/kg de poids corporel en bolus intraveineux,
suivi de 0,15 mg/kg de poids corporel/heure en perfusion intraveineuse continue pendant 2 à 10 jours, voire plus si l'état clinique du patient le nécessite.

La posologie dépend du poids corporel du patient jusqu'à 110 kg. Chez les patients pesant plus de 110 kg, la posologie ne doit pas dépasser celle calculée pour les patients pesant 110 kg (cf tableaux 2 et 3 ci-après).

Surveillance du traitement par Refludan et modification du schéma posologique :

Recommandations standard :

Surveillance :

En général, la posologie (c'est-à-dire la vitesse de perfusion) doit être ajustée en fonction du temps de céphaline activé (TCA).
La première détermination du TCA doit être faite 4 heures après l'instauration du traitement par Refludan.
Le TCA doit être contrôlé au moins une fois par jour. Des déterminations plus fréquentes peuvent s'avérer nécessaires, par exemple chez les patients qui présentent une insuffisance rénale ou un risque accru d'hémorragie.
Valeurs cibles (fourchette thérapeutique) du TCA :
- sur un automate de coagulation en utilisant « l'Actine FS » ou la « Néothromtine », le TCA du patient doit se situer entre 1,5 et 3 fois celui du témoin ;
- avec les autres réactifs, la limite supérieure de la fourchette thérapeutique du TCA doit être ramenée à 2,5 fois le temps du témoin ;
- pour fixer des limites exactes et spécifiques pour le TCA, il est recommandé d'étalonner l'appareillage et le réactif du laboratoire en analysant un échantillon de plasma humain standardisé additionné de 0,15 µg/ml de lépirudine (limite inférieure), puis de 1,5 µg/ml de lépirudine (limite supérieure).

Modification du schéma posologique :

Toute valeur du TCA se trouvant en dehors de la fourchette thérapeutique doit être immédiatement confirmée avant d'envisager une modification posologique, sauf si l'état clinique du patient nécessite une action immédiate.
Si la nouvelle valeur du TCA est au-dessus de la limite supérieure de la fourchette thérapeutique, la perfusion doit être interrompue pendant 2 heures. Après cette interruption, la perfusion doit être reprise à un débit réduit de moitié (aucun bolus intraveineux supplémentaire ne doit être injecté). Le TCA doit ensuite être recontrôlé 4 heures plus tard.
Si la nouvelle valeur du TCA est au-dessous de la limite inférieure de la fenêtre thérapeutique, la vitesse de perfusion doit être augmentée de 20 %, puis le TCA recontrôlé 4 heures plus tard.
En général, un débit de perfusion de 0,21 mg/kg/heure ne doit pas être dépassé sans recherche des anomalies de la coagulation qui pourraient empêcher d'obtenir une réponse du TCA appropriée.

Recommandations d'emploi lorsque le relais par un traitement anticoagulant oral est envisagé :: S'il est prévu de passer du traitement par Refludan à un traitement anticoagulant oral par des dérivés coumariniques (antivitamines K), les recommandations sont les suivantes : l'initiation d'un traitement anticoagulant par un dérivé coumarinique ne devrait être envisagée qu'après normalisation du taux des plaquettes. Le traitement sera initié d'emblée avec la dose d'entretien envisagée, sans administration d'une dose de charge. Le traitement anticoagulant parentéral sera poursuivi pendant 4 à 5 jours afin d'éviter la survenue d'effets prothrombotiques lors de l'initiation du traitement (voir notice d'information des anticoagulants oraux) et son arrêt sera possible lorsque l'INR (International Normalised Ratio, ou rapport international normalisé) sera stabilisé au seuil d'anticoagulation désiré.

Recommandations d'emploi en cas d'insuffisance rénale :

Comme la lépirudine est excrétée et métabolisée en quasi-totalité par le rein (cf également Pharmacocinétique), il est nécessaire de connaître l'état de la fonction rénale du patient avant de débuter l'administration du produit. En effet, en cas d'insuffisance rénale, un surdosage relatif pourrait survenir même si Refludan est administré selon le schéma posologique standard. Il convient, par conséquent, de réduire la dose administrée en bolus IV et la vitesse de perfusion en cas d'insuffisance rénale avérée ou suspectée (clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/min ou créatininémie supérieure à 15 mg/l [133 µmol/l]).

Dans les essais cliniques, Refludan n'était pas administré dans un but thérapeutique à des patients présentant une TIH de type II et une insuffisance rénale notable. Les recommandations posologiques suivantes sont basées sur les résultats d'études réalisées après une administration unique chez un petit nombre d'insuffisants rénaux et ne sont donc qu'indicatives.

Dans la mesure du possible, il convient d'ajuster la posologie en fonction de la clairance de la créatinine déterminée par une méthode fiable (dans un échantillon d'urine des 24 heures). Dans tous les autres cas, les ajustements posologiques seront basés sur la créatininémie.

Dans tous les cas, le bolus d'attaque doit être réduit à 0,2 mg/kg de poids corporel.

La vitesse de perfusion doit être réduite selon les indications données dans le tableau 1. Une surveillance plus fréquente du TCA est obligatoire.

Tableau 1 : Réduction de la vitesse de perfusion en cas d'insuffisance rénale.

Clairance de la créatinine (ml/min)	Créatininémie (mg/l [µmol/l])	Débit de perfusion ajusté (% de la dose initiale)
45 à 60	16 à 20 (141-177)	50 %
30 à 44	21 à 30 (178-265)	30 %
15 à 29	31 à 60 (266-530)	15 %
< 15^*	> 60^* (> 530)	éviter ou arrêter la perfusion^*

^* Chez les patients hémodialysés ou en cas d'insuffisance rénale aiguë (clairance de la créatinine inférieure à 15 ml/min ou créatininémie supérieure à 60 mg/l [530 µmol/l]), il est nécessaire d'éviter ou d'arrêter la perfusion de Refludan.
Si le TCA a chuté au-dessous de la limite inférieure de la fourchette thérapeutique (cf Surveillance, ci-dessus) et seulement dans ce cas, on peut envisager d'injecter des bolus intraveineux supplémentaires de 0,1 mg/kg de poids corporel tous les deux jours.

Mode d'administration :

Reconstituer la solution comme il est indiqué dans Modalités de manipulation/Élimination.

Bolus intraveineux initial :

Le bolus intraveineux est préparé avec une solution dosée à 5 mg/ml. L'injection intraveineuse doit être faite lentement.

Tableau 2 : Exemples de volume standard à injecter en fonction du poids corporel.

Poids corporel (kg)	Volume à injecter (ml)
Poids corporel (kg)	pour une posologie de 0,4 mg/kg	pour une posologie de 0,2 mg/kg
50	4	2
60	4,8	2,4
70	5,6	2,8
80	6,4	3,2
90	7,2	3,6
100	8	4
>= 110	8,8	4,4

Perfusion intraveineuse :

La perfusion intraveineuse est préparée avec une solution dosée à 2 mg/ml.

La vitesse (ml/h) de la seringue électrique doit être réglée en fonction du poids corporel.

Tableau 3 : Exemples de débit de perfusion standard en fonction du poids corporel.

Poids corporel (kg)	Débit de perfusion (ml/h)
Poids corporel (kg)	pour une posologie de 0,15 mg/kg/h	pour une posologie de 0,1 mg/kg/h
50	3,8	2,5
60	4,5	3
70	5,3	3,5
80	6	4
90	6,8	4,5
100	7,5	5
>= 110	8,3	5,5

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité connue à la lépirudine, aux hirudines ou à l'un des excipients.
Femme enceinte ou qui allaite (cf Grossesse/Allaitement).

S'il existe une hémorragie en cours ou une tendance hémorragique, il n'est généralement pas recommandé d'administrer Refludan. Le médecin traitant doit soigneusement évaluer le risque associé à l'administration de Refludan par rapport au bénéfice escompté, en tenant compte des mesures possibles pour contrôler l'hémorragie.
Sont particulièrement concernées les situations suivantes où le risque hémorragique est accru :

ponction de gros vaisseaux ou biopsie d'organe récentes,
présence d'anomalies vasculaires ou organiques,
antécédent récent d'accident vasculaire cérébral, ischémique ou hémorragique, ou de chirurgie intracrânienne,
hypertension artérielle sévère non contrôlée,
endocardite bactérienne,
insuffisance rénale à un stade avancé,
diathèse hémorragique,
intervention chirurgicale majeure récente,
hémorragie récente (par exemple : intracrânienne, gastro-intestinale, intraoculaire, pulmonaire),
signes hémorragiques manifestes,
poussée évolutive récente d'ulcère gastroduodénal,
âge > 65 ans.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Anaphylaxie : Refludan peut être à l'origine de réactions allergiques de type anaphylaxie ou choc (cf Effets indésirables). Des réactions anaphylactiques d'évolution fatale ont été rapportées lors d'une réexposition au Refludan. Aussi, avant toute réexposition au Refludan, une autre alternative thérapeutique devra avoir été envisagée et discutée. Ces réactions étant de type immunologique, les patients précédemment traités par l'hirudine ou un analogue de l'hirudine devront être considérés comme des patients à risque. Le traitement par Refludan ne devra être initié que dans une structure disposant d'une assistance médicale permettant de traiter un choc anaphylactique.
Les patients doivent être informés qu'ils ont été traités par Refludan.
En cas d'insuffisance rénale, un surdosage relatif peut survenir, même si Refludan est administré selon le schéma posologique standard. Aussi, le médecin traitant doit évaluer soigneusement le risque associé à l'administration par rapport au bénéfice escompté. Il peut s'avérer nécessaire d'exclure les insuffisants rénaux du traitement par lépirudine. Il convient de réduire la vitesse de perfusion en cas d'insuffisance rénale avérée ou suspectée (cf Posologie/Mode d'administration et Pharmacocinétique).
Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de la lépirudine chez des patients présentant une insuffisance hépatique significative. Une cirrhose du foie peut également affecter l'excrétion rénale de la lépirudine. Des lésions hépatiques graves (exemple : cirrhose du foie) peuvent potentialiser l'effet anticoagulant de la lépirudine suite à des troubles de coagulation dus à une production réduite des facteurs de coagulation vitamine K-dépendants.
La formation d'anticorps anti-hirudine a été observée chez environ 40 % des patients atteints de TIH de type II et a surtout été rapportée lorsque la durée du traitement dépassait 5 jours. Cela peut se traduire par la potentialisation de l'effet anticoagulant de la lépirudine, due peut-être à un retard dans l'élimination rénale des complexes actifs lépirudine-anti-hirudine. C'est pourquoi il est également nécessaire de surveiller étroitement le TCA lors d'un traitement prolongé. Aucun cas de neutralisation de la lépirudine ou de réaction allergique n'a été constaté lorsque les résultats de la recherche des anticorps étaient positifs.
L'expérience concernant l'association aux agents thrombolytiques chez les patients atteints de TIH de type II est très restreinte. En raison du risque considérablement élevé d'hémorragie grave dans cette situation, la posologie de Refludan doit être très nettement réduite. La posologie optimale de Refludan n'est pas connue dans ces circonstances.
Usage pédiatrique : la tolérance et l'efficacité chez l'enfant n'ont pas été démontrées.
Patient âgé : les patients d'un âge avancé présentent un risque accru de complications hémorragiques avec les anticoagulants. Une insuffisance rénale potentielle chez le sujet âgé doit être prise en compte en établissant la posologie. Aucun ajustement spécifique de la posologie n'est fait chez le sujet âgé. Ces ajustements sont basés sur la fonction rénale, le poids et le TCA (cf Posologie/Mode d'administration).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Les interactions n'ont pas été étudiées spécifiquement.
L'administration concomitante d'agents thrombolytiques (comme le rt-PA ou la streptokinase) est susceptible de :

majorer le risque de complications hémorragiques ;
potentialiser considérablement l'allongement du TCA induit par Refludan.

Un traitement concomitant par des dérivés coumariniques (antivitamines K) ainsi que par des médicaments qui affectent la fonction plaquettaire peuvent également accroître le risque de saignement.
L'utilisation concomitante d'agents antiagrégants plaquettaires autres que l'acide acétylsalicylique (comme la ticlopidine ou le clopidogrel), d'antagonistes des récepteurs de la glycoprotéine GpIIb/IIIa (comme l'eptifibatide, le tirofiban ou l'abciximab), d'autres inhibiteurs de la thrombine (comme les héparines de bas poids moléculaire) n'a pas été évaluée.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

La tolérance de Refludan chez la femme enceinte ou qui allaite n'a pas été établie.
Au cours d'une étude d'embryofoetotoxicité réalisée selon les procédures standard, il a été observé une réduction du taux de survie des petits et des mères.
On ne dispose actuellement d'aucune information sur l'utilisation de Refludan pendant l'allaitement.
Par conséquent, Refludan ne doit pas être administré à la femme enceinte ou qui allaite.

EFFETS INDÉSIRABLES

La majorité des effets indésirables constatés par les patients traités par Refludan était généralement liée à un saignement (> 1/10). Les cas de saignements menaçant le pronostic vital (incluant les saignements intracrâniens) ont été peu fréquents (> 1/1000, < 1/100) chez les patients avec un syndrome coronaire aigu inclus dans les études cliniques. Lors de la surveillance post-marketing intensifiée, dans la TIH de type II, il a été rapporté des saignements fatals chez 1 % des patients et des saignements intracrâniens chez 0,2 % des patients.
Les effets indésirables rapportés pour le Refludan sont indiqués ci-dessous :
Très fréquent (> 1/10) ; fréquent (> 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (> 1/1000, < 1/100) ; rare (> 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000).
Troubles du système immunitaire :

Rare : réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes.

Troubles vasculaires :

Très fréquent : anémie ou baisse du taux d'hémoglobine sans cause de saignement manifeste, hématome, saignement au niveau des sites de ponction, épistaxis, hématurie, saignement gastro-intestinal, saignement vaginal, saignement rectal, hémorragie pulmonaire, hémothorax postopératoire, hémopéricarde, saignement intracrânien.
Rare : bouffées de chaleur, choc, y compris un choc fatal.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

Rare : toux, stridor, dyspnée.

Troubles cutanés et sous-cutanés :

Rare : réactions allergiques cutanées (y compris les éruptions cutanées), prurit, urticaire, angio-oedème (dont : oedème facial, oedème lingual, oedème laryngé).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Rare : fièvre, frissons, réactions au point d'injection, y compris douleur.

SURDOSAGE

Un surdosage est susceptible de majorer le risque hémorragique.
On ne dispose actuellement d'aucun antidote spécifique de la lépirudine. En cas d'hémorragie menaçant le pronostic vital et de suspicion de concentrations plasmatiques excessives de lépirudine, les recommandations suivantes doivent être suivies :

arrêter immédiatement l'administration de Refludan,
déterminer le TCA et les autres paramètres de la coagulation, si approprié,
doser l'hémoglobine et préparer une transfusion sanguine,
adopter les mesures actuellement préconisées en cas d'état de choc.

Des comptes rendus de cas et des données obtenues in vitro suggèrent par ailleurs qu'une hémofiltration ou une hémodialyse (avec une membrane de dialyse à haut flux ayant une limite de filtration de 50 000 daltons) peuvent être utiles dans cette situation.
Les résultats d'études réalisées chez le porc ont montré que l'administration de facteur de Von Willebrand (vWF, 66 UI/kg de poids corporel) réduit significativement le temps de saignement.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : agent antithrombotique, inhibiteur direct de la thrombine (code ATC : B01AE02).

La lépirudine ([Leu1, Thr2]-63-désulfohirudine) est une hirudine recombinante dérivée de cellules de levure. Ce polypeptide, composé de 65 acides aminés, a un poids moléculaire de 6979,5 daltons. L'hirudine naturelle est produite à l'état de traces par la sangsue Hirudo medicinalis sous forme d'une famille d'isopolypeptides ayant un haut degré d'homologie.

La lépirudine est un inhibiteur direct et hautement spécifique de la thrombine. Son activité se mesure par une méthode chromogénique. Une unité antithrombine (UAT) est la quantité d'hirudine nécessaire pour neutraliser une unité de la préparation de thrombine n^o 89/588 de l'OMS. L'activité spécifique de la lépirudine est d'environ 16 000 UAT/mg.

Son mode d'action est indépendant de l'antithrombine III. Le facteur plaquettaire 4 n'inhibe pas la lépirudine. Une molécule d'hirudine se lie à une molécule de thrombine, inhibant ainsi l'activité thrombogénique de cette dernière.

De ce fait, tous les tests de coagulation thrombine-dépendants sont modifiés ; par exemple, le TCA s'allonge de façon dose-dépendante.

Les informations cliniques à propos des TIH de type II reposent sur les données de deux essais cliniques prospectifs qui ont inclus un total de 198 patients atteints de TIH de type II traités par Refludan. Dans l'indication TIH de type II avec maladie thromboembolique (125 patients), la mortalité totale pendant la durée de l'étude a été approximativement de 9 % alors que des amputations et de nouvelles complications thromboemboliques ont été notées respectivement dans 6 et 10 % des cas.

PHARMACOCINÉTIQUE

Les propriétés pharmacocinétiques de la lépirudine administrée par voie intraveineuse sont bien décrites par un modèle bicompartimental. Sa distribution est essentiellement limitée au compartiment extracellulaire et se caractérise par une demi-vie initiale d'environ 10 minutes. L'élimination se fait selon une courbe d'ordre 1, la demi-vie d'élimination terminale étant voisine de 1,3 heure chez le volontaire sain jeune.

L'excrétion et le métabolisme de la lépirudine se déroulent tous deux dans le rein et environ 45 % de la dose administrée sont retrouvés dans les urines. Environ 35 % de la dose administrée sont excrétés sous forme inchangée.

La clairance systémique de la lépirudine diminue proportionnellement au taux de filtration glomérulaire. Chez la femme, la clairance systémique est inférieure d'environ 25 % à celle observée chez l'homme.

Chez le patient âgé, la clairance systémique de la lépirudine est d'environ 25 % inférieure à celle observée chez le patient plus jeune. L'âge seul est responsable d'une réduction de 7 % de la clairance entre 30 et 70 ans. L'essentiel de la différence de clairance entre les patients jeunes et âgés est dû aux modifications de la fonction rénale. Chez le patient atteint d'insuffisance rénale au stade terminal, la demi-vie d'élimination est prolongée à 2 jours environ.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Toxicité générale :: Les études réalisées en administration unique ou réitérée chez la souris, le rat et le singe ont mis en évidence les effets secondaires attendus d'un effet pharmacodynamique trop intense de la lépirudine. Chez le singe sont survenues des hémorragies rétiniennes. De plus, chez le rat, il a été observé une histiocytose sinusale légère à modérée au niveau des ganglions régionaux et une diminution des dépôts d'hémosidérine dans la rate. La formation d'anticorps dirigés contre l'hirudine, apparus chez plusieurs des singes traités, a entraîné un allongement de la demi-vie terminale de la lépirudine et une augmentation de l'exposition systémique à celle-ci.

Potentiel mutagène :: Les tests standard de clastogenèse ou de mutagenèse n'ont fait apparaître aucun effet mutagène ou clastogène de la lépirudine.

INCOMPATIBILITÉS

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés en Modalités de manipulation/Élimination.

CONDITIONS DE CONSERVATION

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur et à une température ne dépassant pas 25 °C. Ne pas congeler.

Après reconstitution :: Utiliser immédiatement.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Recommandations générales :

La reconstitution et la dilution ultérieure doivent être effectuées en conditions stériles.
Pour la reconstitution, de l'eau pour préparations injectables ou une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) doit être utilisée.
Pour la dilution ultérieure, des solutions de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou de glucose à 5 % conviennent.
Pour réaliser une reconstitution rapide et complète, injecter 0,4 ml de diluant dans le flacon sous vide et agiter doucement. Après reconstitution, une solution limpide et incolore est habituellement obtenue en moins de 3 minutes.
Ne pas utiliser de solutions troubles ou contenant des particules.
La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement.
La solution doit être amenée à température ambiante avant d'être administrée.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
L'injection ne doit être réalisée qu'au moyen de seringues en polypropylène.

Préparation d'une solution de Refludan à une concentration de 5 mg/ml :

Pour une injection en bolus intraveineux, une solution à une concentration de 5 mg/ml est nécessaire :

reconstituer le contenu d'un flacon (50 mg de lépirudine) en y ajoutant 1 ml d'eau pour préparations injectables ou d'une solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) ;
la concentration finale de 5 mg/ml est obtenue en transférant cette solution dans une seringue stérile à usage unique (d'une capacité d'au moins 10 ml) et en diluant de nouveau jusqu'à un volume total de 10 ml avec une solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) ou une solution de glucose à 5 % ;
la solution finale est administrée en fonction du poids corporel (cf Posologie/Mode d'administration).

Préparation d'une solution de Refludan à une concentration de 2 mg/ml :

Pour une perfusion intraveineuse continue, une solution à une concentration de 2 mg/ml est nécessaire :

reconstituer le contenu de deux flacons (contenant chacun 50 mg de lépirudine) en ajoutant 1 ml d'eau pour préparations injectables ou d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) dans chacun d'eux ;
la concentration finale de 2 mg/ml est obtenue en transférant les deux solutions dans une seringue de perfuseur stérile à usage unique (d'une capacité de 50 ml) et en diluant de nouveau jusqu'à un volume total de 50 ml avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou une solution de glucose à 5 % ;
le débit du perfuseur électrique est réglé sur la base du poids corporel (cf Posologie/Mode d'administration) ;

La seringue du perfuseur doit être changée au moins toutes les 12 heures après le début de la perfusion.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Réservé à l'usage hospitalier.
AMM	EU/1/97/035/002 ; CIP 3400956052806 (rév 04.11.2008).

Collect.

CELGENE
16-18, rue du Quatre-Septembre. 75002 Paris
Tél : 01 53 42 43 00. Fax : 01 53 42 43 20

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