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ALPHAGAN®


brimonidine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Collyre en solution (claire, jaune à légèrement verte) à 0,2 % (2 mg/ml) :  Flacon compte-gouttes de 5 ml (environ 142 gouttes de 35 µl).


COMPOSITION

 p goutte
Brimonidine (DCI) tartrate 
70 µg
(soit en brimonidine : 45,77 µg/goutte)
Excipients : chlorure de benzalkonium, poly(alcool vinylique), chlorure de sodium, citrate de sodium, acide citrique monohydraté, acide chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH), eau purifiée.


INDICATIONS

Réduction de la pression intraoculaire élevée (PIO) chez les patients ayant un glaucome à angle ouvert ou une hypertension oculaire :
  • En monothérapie chez les patients présentant une contre-indication aux bêtabloquants à usage local.
  • En association à d'autres traitements diminuant la pression intraoculaire dans le cas où une monothérapie ne permet pas d'atteindre la PIO cible (cf Pharmacodynamie).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Dosage recommandé chez l'adulte (y compris le patient âgé) :
La posologie recommandée est de 1 goutte d'Alphagan 2 fois par jour dans l'oeil ou les yeux atteint(s), les 2 instillations devant être espacées d'environ 12 heures. L'utilisation du collyre chez les patients âgés ne requiert aucune adaptation posologique.
Comme c'est le cas avec tous les collyres, afin de réduire une absorption systémique possible, il est recommandé de comprimer le sac lacrymal au niveau du canthus interne (point d'occlusion) pendant une minute. Ceci doit être fait immédiatement après l'instillation de chaque goutte.
En cas d'utilisation de plusieurs produits ophtalmiques à usage local, les instillations des différents produits doivent être espacées de 5 à 15 minutes.
Utilisation en cas d'insuffisance rénale ou hépatique :
Alphagan n'a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Utilisation chez l'enfant :
Il n'a pas été conduit d'études cliniques chez les adolescents (12 à 17 ans).
Alphagan n'est pas recommandé chez les enfants en dessous de 12 ans et est contre-indiqué chez les nouveau-nés et les nourrissons (moins de 2 ans) : cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi, Surdosage. Des effets indésirables sévères ont été rapportés chez les nouveau-nés. Chez l'enfant, l'innocuité et l'efficacité d'Alphagan n'ont pas été établies.

CONTRE-INDICATIONS

  • Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
  • Nouveau-né et nourrissons (cf Effets indésirables).
  • Patients recevant un traitement inhibiteur de la mono-amine oxydase (IMAO) et patients sous antidépresseurs affectant la transmission noradrénergique (par exemple antidépresseurs tricycliques et miansérine).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Les enfants de 2 ans ou plus, en particulier ceux âgés de 2 à 7 ans et/ou de poids inférieur à 20 kg, doivent être traités avec précaution et étroitement surveillés en raison de l'incidence élevée de somnolence (cf Effets indésirables).
Une attention particulière est nécessaire chez les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire sévère ou instable et incontrôlée.
Lors des essais cliniques, quelques patients (12,7 %) ont présenté une réaction de type allergique oculaire avec Alphagan (cf Effets indésirables). En cas de réaction allergique, le traitement doit être arrêté.
Alphagan doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant de dépression, d'insuffisance cérébrale ou coronarienne, de phénomène de Raynaud, d'hypotension orthostatique ou de thromboangéite oblitérante.
Alphagan n'a pas été étudié chez les patients présentant des troubles hépatiques ou rénaux : une attention particulière est nécessaire en cas de traitement de ces patients.
Le chlorure de benzalkonium, agent conservateur présent dans Alphagan, est susceptible d'entraîner une irritation oculaire. Il faut éviter la mise en contact avec les lentilles de contact souples. Il convient de retirer les lentilles de contact avant l'utilisation du collyre et d'attendre pour leur pose au moins 15 minutes. Le chlorure de benzalkonium est susceptible de colorer les lentilles de contact souples.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Bien qu'il n'y ait pas d'étude spécifique des interactions médicamenteuses avec Alphagan, la possibilité d'un effet additif ou potentialisateur en cas de prise de dépresseurs du système nerveux central (alcool, barbituriques, opiacés, sédatifs ou anesthésiques) doit être prise en compte.
On ne dispose d'aucune information concernant le niveau des catécholamines circulantes après l'administration d'Alphagan. En conséquence, il convient de faire preuve de vigilance avec les patients prenant des spécialités risquant d'affecter le métabolisme et la fixation des amines circulantes (exemple : chlorpromazine, méthylphénidate, réserpine).
Après instillation d'Alphagan, on a observé chez quelques patients des diminutions de la tension artérielle non significatives du point de vue clinique. Il convient d'être vigilant en cas de prise concomitante d'Alphagan et d'antihypertenseurs et/ou de glucosides cardiotoniques.
Une attention particulière est recommandée lors de l'instauration (ou de la modification de la posologie) d'un traitement systémique concomitant (quelle que soit la forme pharmaceutique) susceptible d'interagir avec des agonistes alpha-adrénergiques ou d'interférer avec leur activité, tels que les agonistes ou antagonistes des récepteurs adrénergiques (exemple : isoprénaline, prazosine).

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

La sécurité d'utilisation chez la femme durant la grossesse n'a pas été établie.

Lors des études chez l'animal, le tartrate de brimonidine n'a pas provoqué d'effet tératogène.

Chez le lapin, le tartrate de brimonidine, à des concentrations plasmatiques supérieures à celles obtenues lors du traitement chez l'homme, a provoqué des pertes plus importantes lors de la période de préimplantation et une réduction de la croissance postnatale.

Alphagan ne doit être utilisé que lorsque les bénéfices potentiels pour la mère dépassent les risques potentiels encourus par le foetus.


Allaitement :

Il n'a pas été établi si la brimonidine est excrétée dans le lait de la femme. Le produit est excrété dans le lait des rates allaitantes. Alphagan ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.


CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Alphagan est susceptible de causer une certaine fatigue et/ou une somnolence pouvant altérer la capacité à conduire ou à utiliser des machines. Alphagan est susceptible d'entraîner une vision trouble ou anormale pouvant altérer la capacité à conduire ou à utiliser des machines, en particulier la nuit ou en cas de réduction de la luminosité. Le patient doit attendre la disparition de ces symptômes avant de conduire ou d'utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les événements indésirables les plus communément rapportés sont sécheresse buccale, hyperhémie oculaire, sensations de brûlure, sensations de picotement, survenant chez 22 à 25 % des patients. Ils sont généralement transitoires et rarement assez sévères pour nécessiter l'arrêt du traitement.
Dans les études cliniques, des symptômes de réactions allergiques sont apparus chez 12,7 % des patients (entraînant l'arrêt du traitement chez 11,5 % des patients) et sont survenus dans les 3 à 9 mois de traitement chez la majorité des patients.
Dans chaque catégorie, les effets indésirables sont présentés dans l'ordre décroissant de gravité. Pour classer la fréquence des effets indésirables, les terminologies suivantes ont été utilisées : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100) ; rare (>= 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Troubles cardiaques :
  • Peu fréquent : palpitations/arythmie (incluant bradycardie et tachycardie).
Troubles du système nerveux :
  • Très fréquent : maux de tête, somnolence.
  • Fréquent : vertiges, goût anormal.
  • Très rare : syncope.
Troubles oculaires :
  • Très fréquent :
    • Irritation oculaire incluant des réactions allergiques (hyperhémie, brûlures et picotements, prurit, sensation de corps étranger et follicules conjonctivaux).
    • Vision trouble.
  • Fréquent :
    • Irritation locale (hyperhémie et oedème de la paupière, blépharite, oedème et sécrétions conjonctivaux, douleur oculaire et larmoiement).
    • Photophobie.
    • Érosion, érosion cornéenne.
    • Sécheresse oculaire.
    • Blanchiment conjonctival.
    • Vision anormale.
    • Conjonctivite.
  • Très rare :
    • Iritis (uvéite antérieure).
    • Myosis.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :
  • Fréquent : symptômes des voies respiratoires supérieures.
  • Peu fréquent : sécheresse nasale.
  • Rare : dyspnée.
Troubles intestinaux :
  • Très fréquent : sécheresse buccale.
  • Fréquent : symptômes gastro-intestinaux.
Troubles vasculaires :
  • Très rare : hypertension, hypotension.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
  • Très fréquent : fatigue.
  • Fréquent : asthénie.
Troubles du système immunitaire :
  • Peu fréquent : réactions allergiques systémiques.
Troubles psychiatriques :
  • Peu fréquent : dépression.
  • Très rare : insomnie.
Dans des cas où la brimonidine a été utilisée dans le cadre du traitement médical d'un glaucome congénital, des symptômes de surdosage à la brimonidine tels que perte de conscience, hypotension, hypotonie, bradycardie, hypothermie, cyanose et apnée ont été rapportés chez des nouveau-nés et nourrissons qui avaient reçu de la brimonidine (cf Contre-indications).
Dans une étude de phase III d'une durée de 3 mois, chez des enfants âgés de 2 à 7 ans, présentant un glaucome non contrôlé sous bêtabloquants, une prévalence importante (55 %) de somnolence a été rapportée avec Alphagan utilisé en association. Chez 8 % des enfants, celle-ci était sévère et a conduit à un arrêt du traitement dans 13 % des cas. L'incidence de la somnolence a diminué avec l'augmentation de l'âge, en étant minimale dans le groupe de sujets âgés de 7 ans (25 %) mais elle était plus liée au poids, apparaissant plus fréquemment chez les enfants d'un poids inférieur à 20 kg (63 %) que chez ceux d'un poids supérieur à 20 kg (25 %) : cf Mises en garde et Précautions d'emploi.

SURDOSAGE

Surdosage ophtalmique :
On ne dispose d'aucune information chez l'adulte concernant le cas peu probable d'un surdosage par voie ophtalmique.
Cependant, des symptômes de surdosage par la brimonidine incluant perte de conscience, hypotension, hypotonie, bradycardie, hypothermie, cyanose et apnée ont été rapportés chez des nouveau-nés et des nourrissons qui avaient reçu de la brimonidine dans le cadre du traitement médical d'un glaucome congénital.
Surdosage systémique résultant d'une ingestion accidentelle :
Deux cas d'effets indésirables ont été rapportés chez des adultes suite à l'ingestion accidentelle de 9 à 10 gouttes d'Alphagan. Ces sujets ont présenté un épisode d'hypotension, suivi dans un cas d'un épisode d'hypertension rebond environ 8 heures après ingestion. Un rétablissement complet dans les 24 heures a été rapporté pour ces deux sujets. Aucun effet indésirable n'a été observé chez un troisième sujet ayant ingéré une quantité indéterminée d'Alphagan.
Plusieurs rapports d'effets indésirables consécutifs à l'ingestion accidentelle d'Alphagan par des enfants ont été publiés ou rapportés à Allergan. Les sujets ont présenté des symptômes de dépression du système nerveux central, typiquement coma temporaire ou faible niveau de conscience, hypotonie, bradycardie, hypothermie et apnée, ayant nécessité une admission aux soins intensifs avec intubation si nécessaire. Un rétablissement complet a été rapporté chez tous les sujets, en général dans les 6 à 24 heures.
Les cas rapportés de surdosage oral avec d'autres alpha-2-stimulants ont mentionné des symptômes tels que : hypotension, asthénie, vomissements, léthargie, sédation, bradycardie, arythmies, myosis, apnée, hypotonie, hypothermie, dépression respiratoire et convulsion.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Sympathomimétiques antiglaucomateux (code ATC : S01EA05).

La brimonidine est un agoniste des récepteurs alpha-2 adrénergiques 1000 fois plus sélectif pour les récepteurs alpha-2 adrénergiques que pour les récepteurs alpha-1 adrénergiques.

Du fait de cette sélectivité, on n'observe aucune mydriase ni vasoconstriction des microvaisseaux, associée aux xénogreffes de rétine humaine.

Une administration locale de brimonidine diminue la pression intraoculaire (PIO) chez l'homme et n'affecte que de façon minime les paramètres cardiovasculaires ou pulmonaires.

Des données restreintes sur des patients atteints d'asthme bronchique n'ont pas mis en évidence d'effet néfaste.

Alphagan a un délai d'action rapide, l'effet hypotenseur oculaire maximal est observé 2 heures après l'administration. Dans 2 études cliniques de 1 an, les diminutions moyennes de PIO obtenues avec Alphagan étaient approximativement comprises entre 4 et 6 mm Hg.

Des études fluorophotométriques menées chez l'animal et chez l'homme suggèrent que le tartrate de brimonidine possède un double mécanisme d'action. On pense qu'Alphagan diminue la PIO en réduisant la formation d'humeur aqueuse et en augmentant l'écoulement de l'humeur aqueuse par la voie uvéosclérale.

Des études cliniques montrent qu'Alphagan est efficace en association aux bêtabloquants à usage local. Des études plus courtes montreraient également qu'Alphagan a un effet additionnel cliniquement significatif sur la baisse de PIO en association à travoprost (6 semaines) et à latanoprost (3 mois).


PHARMACOCINÉTIQUE

Caractéristiques générales :
Après une administration oculaire d'une solution à 0,2 % 2 fois par jour pendant 10 jours, les concentrations plasmatiques étaient faibles (Cmax moyenne égale à 0,06 ng/ml). On a observé une légère accumulation dans le sang après de multiples instillations (2 fois par jour pendant 10 jours). L'aire sous la courbe « concentration plasmatique/temps » sur 12 heures à l'état d'équilibre (AUC0-12h) était égale à 0,31 ng × h/ml, par rapport à 0,23 ng × h/ml après la 1re dose. La demi-vie apparente moyenne dans la circulation générale était d'environ 3 heures chez l'homme après administration locale.
Chez l'homme, le taux de fixation aux protéines plasmatiques de la brimonidine après une administration locale est d'environ 29 %.
La brimonidine est liée de façon réversible à la mélanine dans les tissus oculaires, in vitro et in vivo. Après 2 semaines d'instillations oculaires, les concentrations de brimonidine dans l'iris, le corps ciliaire et la choroïde-rétine, étaient 3 à 17 fois supérieures à celles observées après instillation unique. Il n'y a pas d'accumulation en l'absence de mélanine.
L'importance de la liaison avec la mélanine chez l'homme est mal connue. Cependant, aucun effet oculaire néfaste n'a été trouvé lors de l'examen biomicroscopique des yeux de patients traités avec Alphagan pendant des périodes allant jusqu'à 1 an ; de même, aucune toxicité oculaire significative n'a été trouvée durant une étude de tolérance oculaire de 1 an chez le singe recevant environ 4 fois la dose recommandée de tartrate de brimonidine.
Après administration orale chez l'homme, la brimonidine est bien absorbée et rapidement éliminée. La plus grande partie de la dose (environ 75 %) a été excrétée dans l'urine sous forme de métabolites en 5 jours ; aucun produit non métabolisé n'a été détecté dans l'urine. Des études in vitro, utilisant du foie animal et humain montrent que le métabolisme fait largement intervenir l'aldéhyde oxydase et le cytochrome P450. En conséquence, l'élimination systémique semble être due en priorité à un métabolisme hépatique.
Profil cinétique :
Après une instillation oculaire unique des concentrations 0,08 %, 0,2 % et 0,5 %, aucun écart significatif de la linéarité de la cinétique d'absorption (mesurée par les Cmax plasmatiques et les AUC) n'est observée.
Caractéristiques chez les patients âgés :
Chez les patients âgés (65 ans ou plus), la Cmax, l'aire sous la courbe (AUC) et la demi-vie apparente de la brimonidine sont similaires, après une instillation unique, à celles observées chez les adultes jeunes, ce qui indique que l'âge n'influe pas sur l'absorption et l'élimination systémiques du produit.
D'après les données d'une étude clinique de 3 mois qui incluait des patients âgés, l'exposition systémique à la brimonidine a été très faible.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologiques en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse et des fonctions de reproduction n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.


MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :
3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Après ouverture du flacon : à utiliser dans les 28 jours.


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
AMM3400934547300 (1998, RCP rév 13.02.2009).
  
Prix :8.46 euros (flacon de 5 ml).
Remb Séc soc à 65 % sur la base du TFR : 6.50 euros  (flacon de 5 ml). Collect.


Laboratoires ALLERGAN FRANCE SAS
4, place de la Défense. 92400 Courbevoie
Tél : 01 49 07 83 00. Fax : 01 49 07 83 01

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