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KREDEX®

carvédilol

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé sécable à 6,25 mg (jaune) : Boîte de 28, sous plaquettes thermoformées.
Comprimé sécable à 12,5 mg (pêche) : Boîte de 28, sous plaquettes thermoformées.
Comprimé sécable à 25 mg (blanc) : Boîte de 28, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

	p cp
Carvédilol (DCI)	6,25 mg
ou	12,5 mg
ou	25 mg

Excipients (communs) : lactose monohydraté, saccharose, povidone K 25, crospovidone, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium. Colorants : oxyde de fer jaune (cp à 6,25 mg et à 12,5 mg), oxyde de fer rouge (cp à 12,5 mg).

INDICATIONS

Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable, légère, modérée et sévère (fraction d'éjection <= 35 %) en association avec le traitement conventionnel comportant inhibiteur de l'enzyme de conversion, diurétique, et, le plus souvent, digitalique.

Dans un programme d'études cliniques, chez des patients en insuffisance cardiaque légère à modérée, le carvédilol a permis de réduire la mortalité à 6 mois de 50 %, IC 95 % (33 % - 75 %), cf Pharmacodynamie.
Dans l'étude Copernicus menée chez des patients en insuffisance cardiaque sévère non décompensée, le carvédilol a permis de réduire la mortalité à 1 an de 35 %, IC 95 % (19 % - 48 %), cf Pharmacodynamie.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Réservé à l'adulte.
Posologie :

La posologie doit être adaptée à chaque patient.

Le traitement doit être instauré sous surveillance médicale particulière à l'administration de la première dose. L'augmentation des doses jusqu'à détermination de la dose efficace (définie comme étant la dose maximale tolérée) se fera sous surveillance médicale.

Cette période d'adaptation posologique progressive dure au moins 6 semaines.

Avant le traitement par carvédilol :
Le traitement conventionnel de l'insuffisance cardiaque chronique symptomatique à posologie optimale (inhibiteur de l'enzyme de conversion, diurétique, et, le plus souvent, digitalique) est indispensable avant d'initier le traitement par carvédilol.
L'état du patient doit être stable depuis au moins 4 semaines avant la première prise de carvédilol pour les patients en insuffisance cardiaque légère à modérée.
De même, pour les patients en insuffisance cardiaque sévère, en l'absence de données dans l'étude Copernicus sur le délai de stabilité requis avant l'instauration du traitement, il est recommandé par prudence de ne pas instaurer le traitement avant 4 semaines de stabilité.
L'administration de la première dose et les augmentations successives de posologies devront être réalisées en consultation, par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge de patients atteints d'insuffisance cardiaque.
Administration de la première dose :
Le premier jour, une première dose de 3,125 mg doit être instaurée sous surveillance médicale particulière pendant au moins 3 heures (cf Mises en garde/Précautions d'emploi : modalités de surveillance).
Premier palier posologique :
Si cette première administration s'est révélée être bien tolérée (fréquence cardiaque > 50 batt/min, pression artérielle systolique > 85 mm Hg et en l'absence de signes cliniques d'intolérance), la posologie sera augmentée le lendemain de la première administration à 3,125 mg 2 fois par jour. Cette posologie sera maintenue pendant au moins 2 semaines.
Le patient sera revu durant la première semaine de traitement (3 à 7 jours après la première administration) pour vérifier l'absence de signes de décompensation cardiaque.
Toute manifestation d'intolérance lors de cette première semaine d'administration, en particulier bradycardie < 50 batt/min, hypotension artérielle systolique < 85 mm Hg, doit faire arrêter le traitement par carvédilol.
Augmentation des doses par paliers :
- Si la posologie de 3,125 mg 2 fois par jour est bien tolérée, elle sera progressivement augmentée à intervalles d'au moins 2 semaines à 6,25 mg 2 fois par jour, puis 12,5 mg 2 fois par jour, et ensuite 25 mg 2 fois par jour. La dose administrée sera ainsi augmentée jusqu'à la dose maximale tolérée par le patient.
  La dose maximale recommandée est de 25 mg 2 fois par jour chez les patients de moins de 85 kg et de 50 mg 2 fois par jour chez les patients pesant plus de 85 kg.
- Chaque augmentation de dose devra faire l'objet d'une consultation, par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge de patients atteints d'insuffisance cardiaque (cf Mises en garde/Précautions d'emploi : modalités de surveillance).
  
  Pendant cette période de titration, en cas d'aggravation de l'insuffisance cardiaque ou d'intolérance, réduire la dose de carvédilol, voire interrompre immédiatement le traitement si nécessaire (notamment en cas d'hypotension sévère, de décompensation d'insuffisance cardiaque avec oedème aigu du poumon, de choc cardiogénique, de bradycardie symptomatique ou de BAV).
  Adapter également, si nécessaire, les doses des autres thérapeutiques de l'insuffisance cardiaque.
  
  Coût du traitement journalier : 0,49 à 1,94 euro(s).
Reprise du traitement après un arrêt éventuel :
Si le traitement par carvédilol est arrêté pendant plus de 2 semaines, la dose de reprise devra être de 3,125 mg 2 fois par jour. Cette dose sera ensuite augmentée conformément aux recommandations de posologie ci-dessus.
Renouvellement du traitement après la période de titration :
Le renouvellement pourra être effectué en consultation non spécialisée, lorsque la dose maximale tolérée aura été établie et si le patient ne se déstabilise pas.
Le traitement d'entretien après la phase de titration nécessite une surveillance identique à celle de tout patient souffrant d'insuffisance cardiaque. Le traitement doit être prolongé en situation stable. L'aggravation de l'état justifie le recours au médecin ayant l'expérience de la prise en charge de patients atteints d'insuffisance cardiaque.

Mode d'administration :

Les comprimés doivent être avalés avec un volume de liquide suffisant au moment des repas, pour ralentir la vitesse d'absorption et donc réduire la fréquence de survenue d'hypotension artérielle, en particulier orthostatique, ou de décompensation.

CONTRE-INDICATIONS

Absolues :

Patients ayant une insuffisance cardiaque sévère décompensée, avec signes de surcharge hydrique (oedèmes, ascite, râles pulmonaires de stase), et/ou nécessitant un traitement par inotrope positif ou vasodilatateur par voie veineuse.
Signes cliniques de dysfonctionnement hépatique (cf Pharmacocinétique).
Hypersensibilité au carvédilol.
Antécédent de réaction anaphylactique.
Asthme et bronchopneumopathies chroniques obstructives.
Blocs auriculoventriculaires des 2^e et 3^e degrés.
Bradycardie sévère (< 50 contractions/min).
Choc cardiogénique.
Maladie du sinus cardiaque (y compris bloc sino-auriculaire).
Hypotension sévère (pression systolique < 85 mm Hg).
Phénomènes de Raynaud et troubles circulatoires périphériques.
Floctafénine, sultopride, cimétidine (cf Interactions).
Antiarythmiques de la classe I sauf lidocaïne.

Relatives :

Antagonistes du calcium, antihypertenseurs centraux, autres bêtabloquants sous forme de collyre.
Allaitement.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Mises en garde :

Le traitement conventionnel de l'insuffisance cardiaque chronique symptomatique à posologie optimale (inhibiteur de l'enzyme de conversion, diurétique et, le plus souvent, digitalique) est indispensable avant d'initier le traitement par carvédilol.
L'état du patient doit être stable depuis au moins 4 semaines avant la première prise de carvédilol pour les patients en insuffisance cardiaque légère, modérée et sévère.
La surveillance du patient doit prendre en compte le fait que le traitement par carvédilol, comme tout traitement bêtabloquant, peut entraîner une aggravation de l'insuffisance cardiaque par effet inotrope négatif, notamment pendant la phase de titration des doses.
Le traitement est instauré par une première dose, suivie d'une posologie initiale faible puis progressivement croissante sous surveillance médicale spécialisée, particulièrement chez le sujet âgé de plus de 65 ans et chez les patients présentant une pression artérielle systolique de base <= 105 mm Hg (cf Posologie/Mode d'administration, Précautions d'emploi).
Ne pas interrompre brutalement le traitement, particulièrement chez le coronarien (risque de troubles du rythme graves, d'infarctus du myocarde ou de mort subite), sauf en cas de nécessité (bradycardie symptomatique, hypotension sévère, choc cardiogénique ou BAV).

En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou de déficit en lactase.

En raison de la présence de saccharose, ce médicament est contre-indiqué en cas d'intolérance au fructose, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou de déficit en sucrase-isomaltase.

Précautions d'emploi :

Modalités de surveillance du traitement :

Après la première administration : surveillance clinique toutes les heures, pendant un minimum de 3 heures : pouls, pression artérielle couchée et debout, état clinique (signes d'intolérance : vertiges, malaise...), électrocardiogramme au cours de la 3^e heure de surveillance.
Au cours de la première semaine de traitement : pouls, pression artérielle couchée et debout, électrocardiogramme, recherche de signes de décompensation.
A chaque augmentation de dose : pouls, pression artérielle couchée et debout, état clinique, électrocardiogramme si nécessaire.
Une fois la dose efficace atteinte, une surveillance régulière de l'insuffisance cardiaque et de l'état hémodynamique doit être effectuée, ainsi qu'un contrôle régulier de la fonction rénale, si nécessaire.
Si surviennent sous traitement au long cours :
- une hypotension : réduire la dose de carvédilol à la posologie immédiatement inférieure, voire arrêter le traitement ;
- une décompensation de l'insuffisance cardiaque : adapter les doses des autres thérapeutiques de l'insuffisance cardiaque, et éventuellement réduire également la dose de carvédilol, voire interrompre le traitement si nécessaire.

Surveillance de la fonction rénale :: Une altération réversible de la fonction rénale a été observée lors de l'administration de carvédilol à des patients présentant une insuffisance cardiaque congestive avec faible pression artérielle (PA systolique < 100 mm Hg), une cardiopathie ischémique, une atteinte vasculaire diffuse et/ou une insuffisance rénale sous-jacente.; Chez les patients présentant ces facteurs de risque, la fonction rénale doit être surveillée, particulièrement pendant la période d'augmentation de la dose de carvédilol. Le traitement doit être interrompu ou la dose réduite en cas d'aggravation de la fonction rénale.

Sujet diabétique :: Une attention particulière est nécessaire lors de l'administration de carvédilol à des patients présentant un diabète sucré, les signes et symptômes précoces d'une hypoglycémie aiguë risquant d'être masqués ou atténués.; Une surveillance régulière de la glycémie est donc recommandée chez les diabétiques au moment de l'initiation du traitement par le carvédilol ou à l'augmentation de posologie. Le traitement hypoglycémique doit être ajusté en conséquence (cf Interactions).

Anesthésie générale :: La prudence est recommandée en raison des effets inotropes négatifs synergiques du carvédilol et des produits anesthésiques (cf Interactions).; Chez les malades atteints d'insuffisance coronaire grave, tout comme chez les patients insuffisants cardiaques traités au long cours par carvédilol, il est souhaitable de poursuivre le traitement jusqu'à l'intervention, étant donné le risque lié à l'arrêt brutal des bêtabloquants.; Avant une intervention chirurgicale, informer l'anesthésiste que le patient reçoit un bêtabloquant.

Bradycardie :: Si le rythme cardiaque diminue au-dessous de 50 battements par minute, le traitement par carvédilol doit être arrêté.

Bloc auriculoventriculaire du premier degré :: Utiliser le carvédilol avec prudence chez les patients ayant un bloc auriculoventriculaire du premier degré.

Réactions allergiques :: Une attention particulière est nécessaire chez les patients ayant des antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères ou suivant un traitement de désensibilisation, car les bêtabloquants peuvent accroître la sensibilité envers les allergènes ainsi que la gravité des réactions anaphylactiques.

Psoriasis :: L'administration de carvédilol aux patients ayant des antécédents de psoriasis ne doit être décidée qu'après examen du rapport bénéfice/risque.

Phéochromocytome :: Chez les patients ayant un phéochromocytome, un traitement par alphabloquant devrait être initié préalablement à l'utilisation de tout bêtabloquant. Bien que le carvédilol possède une activité pharmacologique alpha et bêtabloquante, il n'y a pas d'expérience de son utilisation dans ces conditions. La prudence est donc recommandée chez les patients susceptibles d'avoir un phéochromocytome.

Angor de Prinzmetal :: Les bêtabloquants non sélectifs peuvent provoquer des douleurs thoraciques chez les patients ayant un angor de Prinzmetal. Bien que le carvédilol, du fait de son activité alphabloquante, puisse empêcher de tels symptômes, il n'existe pas d'expérience avec le carvédilol chez ces patients. La prudence est donc recommandée chez les patients susceptibles de présenter un angor de Prinzmetal.

Thrombocytopénie :: Le traitement par carvédilol est déconseillé chez les patients ayant des antécédents de thrombocytopénie (cf Effets indésirables).

Thyrotoxicose :: Les symptômes peuvent être masqués.

Port de lentilles de contact :: Les porteurs de lentilles de contact doivent être avertis d'un risque de réduction de la sécrétion lacrymale.

Sportifs :: L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Contre-indiquées :

Cimétidine : augmentation des concentrations du carvédilol pouvant être préjudiciables dans le cas du traitement de l'insuffisance cardiaque par diminution de son métabolisme hépatique par la cimétidine. Utiliser un autre anti-sécrétoire gastrique.
Floctafénine : en cas de choc ou d'hypotension dus à la floctafénine, réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par les bêtabloquants.
Sultopride : risque majoré de torsades de pointes, par effet bradycardisant du bêtabloquant.
Antiarythmiques de la classe I (sauf lidocaïne) : effet inotrope négatif avec risque de décompensation cardiaque (synergie des effets).

Déconseillées :

Antagonistes du calcium : diltiazem, vérapamil et bépridil : effet inotrope négatif avec risque de décompensation de l'insuffisance cardiaque, troubles de l'automatisme (bradycardie, arrêt sinusal) et troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire (synergie des effets).
Antihypertenseurs centraux : clonidine, méthyldopa, guanfacine, moxonidine, rilménidine : diminution centrale du tonus sympathique et effet vasodilatateur des antihypertenseurs centraux, préjudiciables en cas d'insuffisance cardiaque traitée par bêtabloquant et vasodilatateur.
Autres bêtabloquants utilisés sous forme de collyre : risque de majoration des effets indésirables des bêtabloquants avec, notamment, risque de bradycardie excessive.

Nécessitant des précautions d'emploi :

Amiodarone : troubles de l'automatisme et de la conduction cardiaque (synergie des effets) avec risque de bradycardie excessive. Surveillance clinique et ECG régulière.
Anesthésiques volatils halogénés : réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par les bêtabloquants. (L'inhibition bêta-adrénergique peut être levée durant l'intervention par les bêtastimulants.) En règle générale, ne pas arrêter le traitement bêtabloquant et, de toute façon, éviter un arrêt brutal. Informer l'anesthésiste de ce traitement.
Anticholinestérasiques (galantamine, donépézil, rivastigmine, tacrine, néostigmine, pyridostigmine, ambénonium...) : risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants). Surveillance clinique régulière.
Baclofène : majoration de l'effet antihypertenseur et risques d'hypotension majorés, notamment orthostatique. Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.
Insuline, sulfamides hypoglycémiants : tous les bêtabloquants peuvent masquer certains symptômes de l'hypoglycémie : palpitations et tachycardie. Prévenir le malade et renforcer, surtout au début du traitement, l'autosurveillance sanguine.
Médicaments donnant des torsades de pointes : antiarythmiques de classe III (dofétilide, ibutilide, sotalol), bépridil, cisapride, diphémanil, érythromicine IV, vincamine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, moxifloxacine ; certains neuroleptiques : phénothiaziniques (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, trifluopérazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, tiapride), butyrophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques (pimozide) : risque majoré de torsades de pointes, par effet bradycardisant du bêtabloquant. Surveillance clinique et électrocardiographique.
Rifampicine : diminution importante des concentrations plasmatiques du carvédilol, par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine. Surveillance clinique régulière et adaptation de la posologie du carvédilol pendant le traitement par rifampicine. A l'arrêt de la rifampicine, risque de remontée importante des concentrations plasmatiques de carvédilol imposant une réduction posologique et une surveillance clinique étroite.

A prendre en compte :

Dihydropyridines : hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro des dihydropyridines plus ou moins marqué et susceptible de s'additionner aux effets inotropes négatifs des bêtabloquants). La présence d'un traitement bêtabloquant peut, par ailleurs, minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.
Digitaliques : troubles de l'automatisme (bradycardie, arrêt sinusal) et troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire (synergie des effets).
Lidocaïne : effet inotrope négatif avec risque de décompensation cardiaque.
AINS : réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS et rétention hydrosodée avec les AINS pyrazolés).
Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques : effet vasodilatateur et risques d'hypotension, notamment orthostatique (effet additif).

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, aucun effet tératogène n'a été rapporté à ce jour et les résultats d'études prospectives contrôlées avec quelques bêtabloquants n'ont pas fait état de malformations à la naissance.

Chez le nouveau-né de mère traitée, l'action bêtabloquante persiste plusieurs jours après la naissance et peut se traduire par une bradycardie, une détresse respiratoire, une hypoglycémie, mais le plus souvent, cette rémanence est sans conséquence clinique. Il peut néanmoins survenir, par réduction des réactions cardiovasculaires de compensation, une défaillance cardiaque nécessitant une hospitalisation en soins intensifs (cf Surdosage), tout en évitant les solutés de remplissage (risque d'OAP).

En conséquence, ce médicament, dans les conditions normales d'utilisation, peut être prescrit pendant la grossesse si besoin. En cas de traitement jusqu'à l'accouchement, une surveillance attentive du nouveau-né (fréquence cardiaque et glycémie pendant les 3 à 5 premiers jours de vie) est recommandée.

Allaitement :

Les bêtabloquants sont excrétés dans le lait (cf Pharmacocinétique). Le risque de survenue d'hypoglycémie et de bradycardie n'a pas été évalué. En conséquence, par mesure de précaution, il convient d'éviter de l'administrer chez la femme qui allaite.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Comme il est de règle pour tous les médicaments modifiant la pression artérielle, on doit prévenir les patients de ne pas conduire de véhicules ou utiliser des machines, s'ils présentent des étourdissements ou symptômes analogues sous traitement. Ceci s'applique particulièrement au début du traitement ou lorsque celui-ci est modifié, ou encore en cas d'association avec l'alcool.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables le plus fréquemment observés sont les suivants :

Système nerveux central :: Étourdissements.

Cardiovasculaires :

Bradycardie, hypotension orthostatique, hypotension et, rarement, syncope.
OEdème (périphérique, génital, postural, des membres inférieurs, généralisé, hypervolémie, rétention hydrique).
Possibilité de survenue d'un bloc auriculoventriculaire.
Possibilité de décompensation de l'insuffisance cardiaque pendant la période d'augmentation de dose.

Gastro-intestinaux :: Nausées, diarrhée et vomissements.

Hématologiques :: Thrombocytopénie, nécessitant l'arrêt du traitement.

Métaboliques :: Hyperglycémie (cf Mises en garde/Précautions d'emploi), prise de poids.

Autres :

Anomalies de la vision.
Possibilité d'insuffisance rénale aiguë et anomalies de la fonction rénale chez les patients présentant une atteinte vasculaire diffuse et/ou une altération de la fonction rénale (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

La fréquence des effets indésirables ne dépend pas de la dose, à l'exception des étourdissements, des anomalies de la vision et de la bradycardie.

Expérience après commercialisation :: Des cas isolés d'incontinence urinaire chez des femmes ont été rapportés, ces cas étaient réversibles à l'arrêt du traitement.

SURDOSAGE

En cas de surdosage peuvent survenir : hypotension sévère, bradycardie, insuffisance cardiaque, choc cardiogénique et arrêt cardiaque. Des problèmes respiratoires, bronchospasmes, vomissements, troubles de la conscience et convulsions généralisées peuvent également être observés.
En plus des procédures générales, les paramètres vitaux doivent être surveillés et corrigés par des soins intensifs, si nécessaire. Les traitements suivants peuvent être employés :

atropine : 0,5 à 2 mg IV (en cas de bradycardie excessive),
glucagon : d'abord 1 à 10 mg IV, puis 2 à 5 mg/h en perfusion continue (pour assister la fonction cardiovasculaire),
sympathomimétiques, suivant le poids corporel et l'effet : dobutamine, isoprénaline, orciprénaline ou adrénaline.

Si le profil d'intoxication est dominé par la vasodilatation périphérique, la noradrénaline doit être administrée avec surveillance continue de l'état circulatoire.
En cas de bradycardie résistante au médicament, l'implantation d'un stimulateur cardiaque est nécessaire.
En cas de bronchospasme, des bêtasympathomimétiques (en aérosol ou, si cette forme d'administration est inefficace, en IV) ou de l'aminophylline IV doivent être donnés.
En cas de convulsion, une lente injection IV de diazépam ou de clonazépam est recommandée.
Remarque : en cas d'intoxication sévère avec symptômes de choc, le traitement de soutien avec antidotes doit être poursuivi suffisamment longtemps car, la demi-vie d'élimination du carvédilol étant assez longue, la redistribution du médicament depuis les compartiments profonds est possible. La durée du traitement antidote dépend de l'importance du surdosage ; le traitement d'assistance doit donc être poursuivi jusqu'au rétablissement du patient.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : alpha et bêtabloquant (code ATC : C07AG02 ; C : système cardiovasculaire).

Le carvédilol se caractérise par une composante bêtabloquante et une composante alphabloquante. Il ne possède pas d'activité sympathomimétique intrinsèque mais a, comme le propranolol, un effet stabilisant de membrane.

Le carvédilol est un mélange racémique de deux stéréo-isomères.

Le carvédilol possède expérimentalement des propriétés antioxydantes. La signification clinique de cette propriété dans le traitement de l'insuffisance cardiaque n'est pas établie.

Les études pharmacodynamiques dans l'insuffisance cardiaque congestive ont montré une diminution des pré et postcharges ventriculaires, une augmentation de la fraction d'éjection et une diminution de la taille du ventricule gauche.

Dans un programme d'études cliniques menées dans l'insuffisance cardiaque chronique symptomatique (classes II et III-NYHA) avec fonction systolique ventriculaire réduite (fraction d'éjection <= 35 %), d'étiologie ischémique ou non ischémique, le carvédilol associé au traitement conventionnel comportant inhibiteurs de l'enzyme de conversion, diurétiques et éventuellement digitaliques, a entraîné, par rapport au placebo, selon les résultats présentés après 6 mois de traitement :

une réduction de la mortalité toutes causes de 50 % à 6 mois, ce qui correspond à 45 décès évités pour 1000 patients traités pendant 6 mois.
A noter que la majorité des décès était d'origine cardiovasculaire et a concerné pour un tiers d'entre eux les patients âgés de plus de 70 ans ;
une diminution du nombre d'hospitalisations pour aggravation de l'insuffisance cardiaque.

Les résultats observés ont été les plus significatifs à la dose de 25 mg 2 fois par jour.

Une étude (Copernicus) multicentrique, randomisée en double insu versus placebo, a étudié une population présentant une insuffisance cardiaque sévère stable (fraction d'éjection < 25 %), d'origine ischémique ou non ischémique, définie par l'absence de signes d'inflation hydrique (oedèmes, ascite, râles pulmonaires de stase) et ne nécessitant pas de traitement inotrope ou vasodilatateur par voie veineuse. Le traitement conventionnel associé durant l'essai comportait dans la majorité des cas un inhibiteur de l'enzyme de conversion, un diurétique et un digitalique. De plus, 29 % des patients recevaient un traitement par spironolactone.

Le critère principal était la mortalité totale. 2289 patients (âge moyen 63 ans) ont été randomisés (1156 patients sous carvédilol, 1133 sous placebo). L'étude a été prématurément arrêtée au vu des résultats d'une analyse intermédiaire qui a mis en évidence un effet bénéfique du traitement par carvédilol après 2 ans et demi de suivi. 190 décès (16,8 %) ont été observés dans le groupe placebo et 130 (11,2 %) dans le groupe carvédilol (diminution du risque de 35 %, IC 95 % [19 % - 48 %] p = 0,00013). Cette différence s'explique essentiellement par une réduction significative de l'incidence des morts subites (4,2 % au lieu de 7,8 %, diminution du risque de 41 %). Une diminution significative de la mortalité ou des hospitalisations pour aggravation de l'insuffisance cardiaque, de la mortalité ou des hospitalisations pour causes cardiovasculaires et de la mortalité ou des hospitalisations toute cause a été également observée.

Durant l'initiation du traitement, il n'y avait pas de différence d'incidence de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque entre les 2 groupes de traitement.

Parmi les événements indésirables, les événements secondaires à une vasodilatation ont été plus fréquents dans le groupe carvédilol que dans le groupe placebo : vertiges : 19,3 % vs 12,3 %, hypotension : 9,7 % vs 5 % et syncopes : 4,5 % vs 2,3 % respectivement pendant les 3 premiers mois. Durant le reste de l'étude, l'incidence de ces événements a été similaire entre les deux groupes.

PHARMACOCINÉTIQUE

Caractéristiques générales :: La biodisponibilité absolue du carvédilol chez l'homme est d'environ 25 %.; La concentration maximale est observée environ 1 heure après administration orale.; Il existe une relation linéaire entre la dose et la concentration sérique.; La prise d'aliments n'affecte pas la biodisponibilité ou la concentration sérique maximale, bien que le temps nécessaire pour atteindre cette dernière soit allongé.; L'effet de premier passage hépatique est important après administration orale (60 à 75 %).; Le carvédilol est fortement lipophile ; environ 98 à 99 % sont liés à des protéines plasmatiques. Le volume de distribution est d'environ 2 l/kg.; Dans toutes les espèces animales étudiées, comme chez l'homme, le carvédilol subit un métabolisme très important aboutissant à un grand nombre de métabolites, éliminés principalement par la bile.; La glucuroconjugaison constitue l'une des réactions principales. La déméthylation et l'hydroxylation du groupement phénolique produisent trois métabolites actifs inhibiteurs des bêtarécepteurs. Comparés au carvédilol, les trois métabolites actifs possèdent une faible activité vasodilatatrice.; Leurs concentrations chez l'homme sont environ 10 fois plus faibles que celle de la substance mère.; La demi-vie d'élimination du carvédilol est de 6 à 10 heures. L'élimination est principalement biliaire. Les fèces constituent la principale voie d'excrétion, une faible proportion étant également éliminée par le rein sous forme de métabolites divers.

Caractéristiques chez les patients :: La pharmacocinétique du carvédilol varie en fonction de l'âge du patient ; les concentrations plasmatiques sont augmentées d'environ 50 % au-dessus de 65 ans, par rapport au sujet plus jeune (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).; La biodisponibilité du carvédilol est quatre fois plus importante et les concentrations plasmatiques maximales cinq fois plus élevées en cas de cirrhose hépatique (cf Contre-indications).

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :

Comprimé sécable à 6,25 mg : 3 ans.
Comprimé sécable à 12,5 mg : 4 ans.
Comprimé sécable à 25 mg : 5 ans.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à une surveillance particulière pendant le traitement.
Prescription initiale réservée aux spécialistes en cardiologie et aux spécialistes en médecine interne.
AMM	3400934234453 (1996 rév 27.08.2009) 6,25 mg.
	3400934234743 (1996 rév 27.08.2009) 12,5 mg.
	3400934263958 (1991 rév 27.08.2009) 25 mg.


Prix :	8.21 euros (boîtes de 28).
Remb Séc soc à 65 % sur la base du TFR : 8.21 euros . Collect.

ROCHE
52, bd du Parc. 92521 Neuilly-sur-Seine cdx
Info médic et pharma : Tél : 01 46 40 51 91
Pharmacovigilance : Tél : 01 46 40 53 08
Logistique produits :
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