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ALDARATM

imiquimod

FORMES et PRÉSENTATIONS

Crème (blanche à légèrement jaune) à 5 % : Sachets de 250 mg à usage unique, boîte de 12.

COMPOSITION

	p sachet
Imiquimod (DCI)	12,5 mg

Excipients : acide isostéarique, alcool benzylique, alcool cétylique, alcool stéarylique, paraffine, polysorbate 60, stéarate de sorbitan, glycérol, hydroxybenzoate de méthyle (E 218), hydroxybenzoate de propyle (E 216), gomme xanthane, eau purifiée.

100 mg de crème contiennent 5 mg d'imiquimod.

INDICATIONS

Traitement topique des :

verrues génitales et périanales externes (condylomes acuminés) de l'adulte ;
petits carcinomes basocellulaires superficiels (CBCs) de l'adulte ;
kératoses actiniques cliniquement typiques, non hypertrophiques, non hyperkératosiques du visage ou du cuir chevelu, chez l'adulte immunocompétent lorsque la taille ou le nombre des lésions limite l'efficacité et/ou la tolérance de la cryothérapie et si les autres traitements topiques sont contre-indiqués ou moins appropriés.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

La fréquence des applications et la durée du traitement par la crème à l'imiquimod sont différentes pour chaque indication.

Verrues génitales externes de l'adulte :: La crème à l'imiquimod doit être appliquée 3 fois par semaine (par exemple : le lundi, le mercredi et le vendredi ; ou bien le mardi, le jeudi et le samedi) avant l'heure normale du coucher et doit rester au contact de la peau pendant 6 à 10 heures. Le traitement par la crème à l'imiquimod doit être poursuivi jusqu'à disparition des verrues génitales ou périanales visibles ou pendant une durée maximale de 16 semaines par épisode de verrues.; Pour la quantité à appliquer, cf Mode d'administration infra.; Coût du traitement journalier : 2,36 euro(s).

Carcinome basocellulaire superficiel de l'adulte :: Appliquer la crème à l'imiquimod pendant 6 semaines, 5 fois par semaine (par exemple, du lundi au vendredi), avant l'heure normale du coucher, et la laisser au contact de la peau pendant une huitaine d'heures.; Pour la quantité à appliquer, cf Mode d'administration infra.; Coût du traitement journalier : 3,93 euro(s).

Kératose actinique de l'adulte :: Le traitement doit être initié et suivi par un médecin. La crème Imiquimod doit être appliquée 3 fois par semaine (par exemple : lundi, mercredi et vendredi) pendant 4 semaines avant l'heure du coucher et rester en contact pendant une huitaine d'heures. Il convient d'appliquer une quantité suffisante de crème pour recouvrir toute la zone à traiter. La disparition de la kératose doit être évaluée 4 semaines après la période de traitement.; La dose maximale recommandée est de 1 sachet. La durée de traitement maximale recommandée est de 8 semaines. Une interruption du traitement doit être envisagée si les réactions inflammatoires locales se développent (cf Mises en garde et Précautions d'emploi) ou si une infection est observée au site d'application. Dans ce dernier cas, il est nécessaire de prendre des mesures appropriées.; Même en cas d'oubli ou de périodes de repos, le traitement ne doit pas être prolongé au-delà de 4 semaines.; Si la réponse des lésions traitées est incomplète lors de l'examen de suivi à 4-8 semaines consécutif à la deuxième période de traitement, un autre traitement doit être envisagé (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).; Coût du traitement journalier : 2,36 euro(s).

Informations applicables à toutes les indications :: En cas d'oubli d'une administration, le patient devra appliquer la crème dès que possible puis continuer le rythme habituel d'applications. Cependant, il convient de ne pas appliquer la crème plus d'une fois par jour.

Enfant :: L'utilisation chez l'enfant n'est pas recommandée. Aucune donnée sur l'utilisation de l'imiquimod chez l'enfant et l'adolescent n'est disponible dans les indications approuvées. Aldara ne doit pas être utilisé chez les enfants présentant un Molluscum contagiosum en raison de l'absence d'efficacité dans cette indication (cf Pharmacodynamie).

Mode d'administration :

Verrues génitales externes :: La crème à l'imiquimod doit être appliquée en couche mince sur la zone atteinte, en massant jusqu'à pénétration de la crème. Limiter l'application aux régions atteintes en évitant toute application sur les surfaces internes. La crème à l'imiquimod doit être appliquée avant l'heure normale du coucher. Durant les 6 à 10 heures de traitement, les bains et douches doivent être évités. Après cette période, il est indispensable d'enlever la crème à l'imiquimod avec de l'eau et un savon doux. L'application d'une quantité excessive de crème ou un contact prolongé avec la peau peut provoquer une réaction locale sévère au site d'application (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables, Surdosage). Un sachet à usage unique suffit à recouvrir une zone de verrues de 20 cm². Les sachets ne doivent pas être réutilisés une fois ouverts.; Il est nécessaire de se laver soigneusement les mains avant et après l'application de la crème.; Les hommes non circoncis traités pour des verrues sous-préputiales doivent décalotter le gland et laver la région concernée quotidiennement (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Carcinome basocellulaire superficiel :: Avant d'appliquer la crème à l'imiquimod, les patients doivent nettoyer la zone à traiter avec de l'eau et un savon doux et la sécher soigneusement. Il convient d'appliquer une quantité suffisante de crème pour recouvrir toute la zone à traiter plus une marge de peau de 1 cm tout autour de la tumeur. Masser pour faire pénétrer la crème dans la zone à traiter. La crème doit être appliquée avant l'heure normale du coucher et rester en contact avec la peau pendant une huitaine d'heures. Il convient d'éviter les douches et les bains pendant cette période. Il est indispensable ensuite d'enlever la crème à l'imiquimod avec de l'eau et un savon doux.; Les sachets ne doivent pas être réutilisés une fois ouverts. Il est nécessaire de bien se laver les mains avant et après l'application de la crème.; La réponse de la tumeur traitée à la crème à l'imiquimod doit être évaluée 12 semaines après la fin du traitement. Si la réponse de la tumeur traitée est incomplète, un autre traitement doit être essayé (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).; Une période de repos de plusieurs jours peut être décidée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi) si la réaction cutanée locale à la crème à l'imiquimod cause une gêne excessive au patient ou en cas d'une infection au site d'application. Dans ce dernier cas, il est nécessaire de prendre des mesures appropriées.

Kératose actinique :: Avant d'appliquer la crème à l'imiquimod, les patients doivent nettoyer la zone à traiter avec de l'eau et un savon doux et la sécher soigneusement. Il convient d'appliquer une quantité suffisante de crème pour recouvrir toute la zone à traiter. Masser pour faire pénétrer la crème dans la zone à traiter. La crème doit être appliquée avant l'heure normale du coucher et rester en contact avec la peau pendant une huitaine d'heures. Il convient d'éviter les douches et les bains pendant cette période. Il est indispensable ensuite d'enlever la crème à l'imiquimod avec de l'eau et un savon doux. Les sachets ne doivent pas être réutilisés une fois ouverts. Il est nécessaire de bien se laver les mains avant et après l'application de la crème.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients de la crème.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Verrues génitales externes, carcinome basocellulaire superficiel et kératose actinique :

Éviter tout contact avec les yeux, les lèvres et les narines.
La crème à l'imiquimod est susceptible d'exacerber les affections cutanées inflammatoires.
La crème à l'imiquimod doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une maladie auto-immune (cf Interactions). Le rapport bénéfice/risque du traitement par imiquimod doit être évalué chez ces patients au regard du risque d'aggravation de leur condition auto-immunitaire.
La crème à l'imiquimod doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une transplantation d'organe (cf Interactions). Le rapport bénéfice/risque du traitement par imiquimod doit être évalué chez ces patients au regard de la possibilité de risque de rejet de greffe ou d'une réaction du greffon contre l'hôte.
L'emploi de la crème à l'imiquimod est déconseillé tant que la peau n'a pas cicatrisé après un traitement médicamenteux ou chirurgical antérieur. L'application sur peau lésée pourrait entraîner une augmentation de l'absorption systémique avec un risque accru d'effets indésirables (cf Effets indésirables, Surdosage).
L'utilisation d'un pansement occlusif est déconseillée avec le traitement par la crème à l'imiquimod.
Les excipients suivants : méthylhydroxybenzoate (E 218), propylhydroxybenzoate (E 216), alcool cétylique et alcool stéarylique peuvent entraîner des réactions allergiques.
Rarement, des réactions locales inflammatoires intenses, tel qu'un exsudat ou une érosion, peuvent apparaître après quelques applications seulement de la crème à l'imiquimod. Ces réactions inflammatoires locales peuvent être accompagnées ou précédées de signes pseudogrippaux et de symptômes tels que malaise, fièvre, nausée, myalgie et frissons. L'interruption du traitement doit être envisagée.
L'imiquimod doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une réserve hématologique réduite (cf Effets indésirables : Événements indésirables applicables à toutes les indications).

Verrues génitales externes :

L'expérience de l'utilisation de la crème à l'imiquimod est limitée dans le traitement des verrues situées au niveau du prépuce chez l'homme. Les données de sécurité, chez les hommes non circoncis recevant la crème à l'imiquimod trois fois par semaine et procédant quotidiennement à des soins d'hygiène du prépuce, portent sur moins de 100 patients. Dans d'autres études, réalisées en l'absence de soins d'hygiène quotidiens du prépuce, sont survenus deux cas de phimosis serrés et un cas de sténose de l'anneau préputial ayant nécessité une circoncision. Dans cette population de patients, le traitement n'est recommandé que pour les hommes capables ou volontaires pour procéder à des soins d'hygiène quotidiens du prépuce. Des signes précoces de sténose peuvent inclure des réactions cutanées locales (par exemple érosion, ulcération, oedème, induration) ou une difficulté croissante de rétractation du prépuce. En cas de survenue de ces symptômes, le traitement devra être immédiatement interrompu.
En l'état des connaissances actuelles, il n'est pas recommandé de traiter les condylomes urétraux, intravaginaux, cervicaux, rectaux ou intra-anaux. Le traitement par la crème à l'imiquimod ne doit pas être entrepris sur des tissus présentant des plaies ou des lésions ouvertes avant leur cicatrisation.
Les réactions cutanées locales telles qu'érythème, érosion, excoriation, desquamation et oedème sont fréquentes. D'autres réactions locales telles qu'induration, ulcération, apparition de croûtes ou de vésicules ont également été rapportées. En cas de survenue d'une réaction cutanée intolérable, la crème doit être enlevée par lavage avec de l'eau et un savon doux. Le traitement par la crème à l'imiquimod pourra être repris après atténuation de la réaction cutanée.
Le risque de réaction cutanée locale sévère peut être augmenté lors de l'utilisation d'imiquimod à des doses supérieures à celles recommandées (cf Posologie et Mode d'administration). Dans de rares cas cependant, des réactions locales sévères qui ont nécessité un traitement et/ou entraîné une incapacité temporaire ont été observées chez des patients ayant utilisé l'imiquimod conformément aux instructions. En cas de réaction siégeant au niveau du méat urétral, certaines femmes ont présenté des difficultés pour uriner, nécessitant parfois un sondage en urgence et le traitement de la région atteinte.
Aucune donnée clinique n'est disponible concernant l'utilisation de la crème à l'imiquimod immédiatement après traitement des verrues génitales et périanales externes par d'autres médicaments topiques. La crème à l'imiquimod doit être éliminée par lavage de la peau avant toute activité sexuelle. La crème à l'imiquimod peut fragiliser les préservatifs et diaphragmes ; par conséquent, leur utilisation concomitante avec la crème à l'imiquimod est déconseillée. D'autres méthodes de contraception doivent être envisagées.
Chez les patients immunodéprimés, la répétition du traitement par la crème à l'imiquimod n'est pas recommandée.
La crème à l'imiquimod n'est pas aussi efficace en terme d'élimination des verrues chez les patients VIH-positifs bien que des données limitées aient montré un taux accru de réduction des verrues dans cette population.

Carcinome basocellulaire superficiel :

L'imiquimod n'a pas été évalué pour le traitement des carcinomes basocellulaires superficiels situés à moins de 1 cm des paupières, du nez, des lèvres ou de la lisière des cheveux.
Pendant le traitement et jusqu'à la cicatrisation, la peau peut avoir un aspect très différent de celui de la peau saine. Les réactions cutanées locales sont fréquentes, mais leur intensité diminue généralement en cours de traitement ou elles cessent après l'arrêt de l'application de la crème à l'imiquimod. Une relation a été établie entre le taux d'élimination complète et l'intensité des réactions cutanées locales (un érythème par exemple). Ces réactions cutanées locales peuvent être liées à la stimulation de la réponse immunitaire locale. Si la gêne occasionnée ou l'intensité de la réaction cutanée locale le requièrent, une période de repos de plusieurs jours peut être prescrite. Le traitement par la crème à l'imiquimod peut être repris après atténuation de la réaction cutanée.
Le résultat clinique du traitement peut être déterminé après la régénération de la peau traitée, une douzaine de semaines après la fin du traitement.
Il n'y a aucune expérience clinique de l'utilisation de la crème à l'imiquimod chez les patients immunodéprimés.
Il n'y a aucune expérience clinique de l'emploi de la crème à l'imiquimod chez les patients présentant des carcinomes basocellulaires superficiels récidivants et déjà traités ; par conséquent, son utilisation sur les tumeurs déjà traitées n'est donc pas recommandée.
Les données d'un essai clinique réalisé en ouvert suggèrent que les tumeurs de grande taille (> 7,25 cm²) ont moins de chance de répondre au traitement par imiquimod.
La zone traitée doit être protégée de l'exposition solaire.

Kératose actinique :: Les lésions cliniquement atypiques de KA ou évoquant un cancer doivent être biopsiées pour établir le traitement le plus approprié.; L'imiquimod n'a pas été évalué pour le traitement des kératoses actiniques des paupières, de l'intérieur des narines ou des oreilles, ou de la zone des lèvres à l'intérieur du vermillon.; Il existe très peu de données disponibles sur l'utilisation de l'imiquimod dans le traitement des kératoses actiniques situées ailleurs que sur le visage et le cuir chevelu. Les résultats obtenus dans le traitement des avant-bras et des mains ne confirmant pas son efficacité dans cette indication, son utilisation dans ce cadre n'est pas recommandée.; L'imiquimod n'est pas recommandé pour le traitement des lésions de KA avec hyperkératose ou hypertrophie marquée comme dans le cas des cornes cutanées.; Pendant le traitement et jusqu'à la cicatrisation, la peau peut avoir un aspect très différent de celui de la peau saine. Les réactions cutanées locales sont fréquentes, mais leur intensité diminue généralement en cours de traitement ou elles cessent après l'arrêt de l'application de la crème à l'imiquimod. Une relation a été établie entre le taux d 'élimination complète et l'intensité des réactions cutanées locales (un érythème par exemple). Ces réactions cutanées locales peuvent être liées à la stimulation de la réponse immunitaire locale. Si la gêne occasionnée ou l'intensité de la réaction cutanée locale le requièrent, une période de repos de plusieurs jours peut être prescrite. Le traitement par la crème à l'imiquimod peut être repris après atténuation de la réaction cutanée.; Chaque période de traitement ne doit pas être prolongée au-delà de 4 semaines, même en cas d'oublis de doses et de périodes de repos.; Le résultat clinique du traitement peut être déterminé après la régénération de la peau traitée, environ 4 à 8 semaines après la fin du traitement.; Il n'y a aucune expérience clinique de l'utilisation de la crème à l'imiquimod chez les patients immunodéprimés.; Il n'existe aucune donnée sur le retraitement des kératoses actiniques ayant disparu après une ou deux cures de traitement et qui récidivent ensuite ; le traitement par la crème à l'imiquimod n'est donc pas recommandé dans cette indication.; Les données d'un essai clinique réalisé en ouvert suggèrent que la présence de plus de 8 lésions de KA a moins de chance de répondre au traitement par imiquimod.; La zone traitée doit être protégée de l'exposition solaire.

INTERACTIONS

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec les immunosuppresseurs. De telles interactions avec des médicaments administrés par voie générale seraient limitées du fait de l'absorption percutanée minime de la crème à l'imiquimod.
Du fait de ses propriétés immunostimulantes, la crème à l'imiquimod doit être utilisée avec précaution chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'imiquimod chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation et/ou le développement embryonnaire ou foetal et/ou l'accouchement et/ou le développement post-natal (cf Sécurité préclinique).
Aldara 5 % crème ne sera prescrit qu'avec prudence chez la femme enceinte.
Dans la mesure où aucune concentration quantifiable d'imiquimod (> 5 ng/ml) ne peut être détectée dans le sérum après administration locale unique ou réitérée, aucun conseil spécifique ne peut être donné pour une utilisation éventuelle chez les femmes allaitantes.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Selon les effets indésirables décrits dans la rubrique Effets indésirables, il est peu probable que le traitement ait un effet sur la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Description générale :

Verrues génitales externes :: Dans les études pivot utilisant une application trois fois par semaine, les réactions indésirables le plus fréquemment rapportées et jugées probablement ou possiblement imputables au traitement par la crème à l'imiquimod ont été des réactions locales au site de traitement des verrues (33,7 % des patients traités avec imiquimod). Quelques réactions indésirables systémiques, à type de céphalées (3,7 %), de syndrome pseudogrippal (1,1 %) et de myalgies (1,5 %), ont également été rapportées.; Les réactions indésirables rapportées chez les 2292 patients traités par la crème à l'imiquimod dans des études cliniques contrôlées contre placebo ou ouvertes sont présentées ci-après. L'imputabilité de ces événements indésirables au traitement par imiquimod est jugée au moins possible.

Carcinome basocellulaire superficiel :: Dans des essais utilisant une application cinq fois par semaine, 58 % des patients ont présenté au moins un événement indésirable. Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés et jugés possiblement ou probablement imputables à la crème à l'imiquimod sont des anomalies au site d'application, avec une fréquence de 28,1 %. Quelques réactions systémiques, incluant des lombalgies (1,1 %) et des symptômes pseudogrippaux (0,5 %) par exemple, ont été rapportées par des patients utilisant la crème à l'imiquimod.; Les réactions indésirables rapportées par 185 patients traités avec la crème à l'imiquimod pour un carcinome basocellulaire superficiel dans des études cliniques en phase III, contrôlées contre placebo, sont présentées ci-après. L'imputabilité de ces événements indésirables au traitement par imiquimod est jugée au moins possible.

Kératose actinique :: Dans les études pivot utilisant une application de crème à l'imiquimod 3 fois par semaine pendant 2 cures de 4 semaines chacune, 56 % des patients ont rapporté au moins un événement indésirable. Les réactions indésirables le plus fréquemment rapportées et jugées probablement ou possiblement imputables au traitement par la crème à l'imiquimod ont été des réactions locales au site d'application (22 % des patients traités avec imiquimod). Quelques réactions indésirables systémiques, à type de myalgies (2 %), ont également été rapportées.; Les réactions indésirables rapportées chez les 252 patients traités par la crème à l'imiquimod pour une kératose actinique dans des études cliniques de phase III contrôlées contre placebo sont présentées ci-après. L'imputabilité de ces événements indésirables au traitement par imiquimod est jugée au moins possible.

Tableau des événements indésirables :

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 à < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100). Les fréquences moindres observées dans les essais cliniques ne sont pas rapportées ici.

	Verrues génitales externes (× 3/sem, 16 sem) N = 2292	Carcinome basocellulaire superficiel (× 5/sem, 6 sem) N = 185	Kératose actinique (× 3/sem, 4 ou 8 sem) N = 252
Infections et infestations :
Infection	Fréquent	Fréquent	Peu fréquent
Pustules	-	Fréquent	Peu fréquent
Herpes simplex	Peu fréquent	-	-
Candidose génitale	Peu fréquent	-	-
Vaginite	Peu fréquent	-	-
Infection bactérienne	Peu fréquent	-	-
Mycose	Peu fréquent	-	-
Infection des voies respiratoires supérieures	Peu fréquent	-	-
Vulvite	Peu fréquent	-	-
Rhinite	-	-	Peu fréquent
Grippe	-	-	Peu fréquent
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Lymphadénopathie	Peu fréquent	Fréquent	Peu fréquent
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Anorexie	Peu fréquent	-	Fréquent
Affections psychiatriques :
Insomnie	Peu fréquent	-	-
Dépression	Peu fréquent	-	Peu fréquent
Irritabilité	-	Peu fréquent	-
Affections du système nerveux :
Céphalées	Fréquent	-	Fréquent
Paresthésies	Peu fréquent	-	-
Vertiges	Peu fréquent	-	-
Migraine	Peu fréquent	-	-
Somnolence	Peu fréquent	-	-
Affections oculaires :
Irritation conjonctivale	-	-	Peu fréquent
OEdème des paupières	-	-	Peu fréquent
Affections de l'oreille et du labyrinthe :
Acouphènes	Peu fréquent	-	-
Affections vasculaires :
Bouffées vasomotrices	Peu fréquent	-	-
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Pharyngite	Peu fréquent	-	-
Rhinite	Peu fréquent	-	-
Congestion nasale	-	-	Peu fréquent
Douleur pharyngolaryngée	-	-	Peu fréquent
Affections gastro-intestinales :
Nausées	Fréquent	Peu fréquent	Fréquent
Douleurs abdominales	Peu fréquent	-	-
Diarrhée	Peu fréquent	-	Peu fréquent
Vomissements	Peu fréquent	-	-
Troubles rectaux	Peu fréquent	-	-
Ténesme rectal	Peu fréquent	-	-
Sécheresse buccale	-	Peu fréquent	-
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Prurit	Peu fréquent	-	-
Dermatite	Peu fréquent	Peu fréquent	-
Folliculite	Peu fréquent	-	-
Éruption érythémateuse	Peu fréquent	-	-
Eczéma	Peu fréquent	-	-
Éruption cutanée	Peu fréquent	-	-
Hypersudation	Peu fréquent	-	-
Urticaire	Peu fréquent	-	-
Kératose actinique	-	-	Peu fréquent
Érythème	-	-	Peu fréquent
OEdème du visage	-	-	Peu fréquent
Ulcère cutané	-	-	Peu fréquent
Affections musculosquelettiques et systémiques :
Myalgies	Fréquent	-	Fréquent
Arthralgies	Peu fréquent	-	Fréquent
Lombalgies	Peu fréquent	Fréquent	-
Douleur des extrémités	-	-	Peu fréquent
Affections du rein et des voies urinaires :
Dysurie	Peu fréquent	-	-
Affections des organes de reproduction et du sein :
Douleurs génitales chez l'homme	Peu fréquent	-	-
Troubles péniens	Peu fréquent	-	-
Dyspareunie	Peu fréquent	-	-
Troubles de l'érection	Peu fréquent	-	-
Prolapsus utéro-vaginal	Peu fréquent	-	-
Douleurs vaginales	Peu fréquent	-	-
Vaginite atrophique	Peu fréquent	-	-
Troubles vulvaires	Peu fréquent	-	-
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Prurit au s.a^*	Très fréquent	Très fréquent	Très fréquent
Douleurs au s.a^*	Très fréquent	Fréquent	Fréquent
Brûlure au s.a^*	Fréquent	Fréquent	Fréquent
Irritation au s.a^*	Fréquent	Fréquent	Fréquent
Érythème au s.a^*	-	Fréquent	Fréquent
Réaction au s.a^*	-	-	Fréquent
Saignement au s.a^*	-	Fréquent	Peu fréquent
Papules au s.a^*	-	Fréquent	Peu fréquent
Paresthésies au s.a^*	-	Fréquent	Peu fréquent
Éruption au s.a^*	-	Fréquent	-
Fatigue	Fréquent	-	Fréquent
Fièvre	Peu fréquent	-	Peu fréquent
Syndrome pseudogrippal	Peu fréquent	Peu fréquent	-
Douleur	Peu fréquent	-	-
Asthénie	Peu fréquent	-	Peu fréquent
Malaise	Peu fréquent	-	-
Frissons	Peu fréquent	-	Peu fréquent
Dermatite au s.a^*	-	-	Peu fréquent
Écoulement au s.a^*	-	Peu fréquent	Peu fréquent
Hyperesthésie au s.a^*	-	-	Peu fréquent
Inflammation au s.a^*	-	Peu fréquent	-
OEdème au s.a^*	-	Peu fréquent	Peu fréquent
Desquamation au s.a^*	-	Peu fréquent	Peu fréquent
Cicatrice au s.a^*	-	-	Peu fréquent
Effraction cutanée au s.a^*	-	Peu fréquent	-
Tuméfaction au s.a^*	-	Peu fréquent	Peu fréquent
Ulcération au s.a^*	-	-	Peu fréquent
Vésicules au s.a^*	-	Peu fréquent	Peu fréquent
Chaleur au s.a^*	-	-	Peu fréquent
Léthargie	-	Peu fréquent	-
Gêne	-	-	Peu fréquent
Inflammation	-	-	Peu fréquent

^* au site d'application.

Événements indésirables fréquents :

Verrues génitales externes :: Il était demandé aux investigateurs des essais contrôlés versus placebo d'évaluer les signes cliniques mentionnés par le protocole (réactions cutanées). Ces évaluations montrent que les réactions cutanées locales incluant les érythèmes (61 %), les érosions (30 %), l'excoriation/la desquamation (23 %) et les oedèmes (14 %) ont été fréquentes dans ces essais cliniques contrôlés versus placebo avec la crème à l'imiquimod appliquée trois fois par semaine (pour plus de détails, cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Les réactions cutanées locales, l'érythème par exemple, sont probablement une conséquence des effets pharmacologiques de la crème à l'imiquimod.; Des réactions cutanées à distance, essentiellement un érythème (44 %), ont également été rapportées dans les essais contrôlés contre placebo. Ces réactions ont affecté des zones dépourvues de verrues qui pourraient avoir été en contact avec la crème à l'imiquimod. La plupart des réactions cutanées ont été d'intensité légère à modérée et ont disparu dans les 2 semaines qui ont suivi l'arrêt du traitement. Dans certains cas cependant, ces réactions ont été sévères et ont nécessité un traitement et/ou ont entraîné une incapacité. Dans de très rares cas, des réactions sévères au niveau du méat urétral ont provoqué une dysurie chez des femmes (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Carcinome basocellulaire superficiel :: Il était demandé aux investigateurs des essais cliniques contrôlés versus placebo d'évaluer les signes cliniques mentionnés par le protocole (réactions cutanées). Ces évaluations montrent qu'un érythème sévère (31 %), des érosions sévères (13 %) et une desquamation/formation de croûtes sévères (19 %) ont été très fréquents dans ces essais avec la crème à l'imiquimod appliquée 5 fois par semaine. Les réactions cutanées locales, l'érythème par exemple, sont probablement une conséquence des effets pharmacologiques de la crème à l'imiquimod.; Des infections cutanées ont été observées pendant le traitement par imiquimod. Bien qu'aucune séquelle grave n'en ait résulté, le risque d'une infection au niveau d'une effraction cutanée doit toujours être envisagé.

Kératose actinique :: Dans les essais cliniques avec application de la crème à l'imiquimod 3 fois par semaine pendant 4 ou 8 semaines, les réactions indésirables les plus fréquentes au site d'application étaient les démangeaisons (14 %) et les brûlures (5 %). Les érythèmes sévères (24 %) et l'excoriation/la desquamation sévères (20 %) ont été très fréquents. Les réactions cutanées locales, tel que l'érythème, sont probablement une conséquence des effets pharmacologiques de la crème à l'imiquimod. Cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi pour plus de détails sur les périodes de repos. Des infections cutanées ont été observées pendant le traitement par imiquimod. Bien qu'aucune séquelle grave n'ait été observée, la possibilité d'infection de la peau endommagée doit toujours être envisagée.

Événements indésirables applicables à toutes les indications :: Des cas d'hypopigmentation et d'hyperpigmentation localisées ont été rapportés après utilisation de la crème à l'imiquimod. Les données de suivi suggèrent que ces modifications de la coloration de la peau pourraient être définitives chez certains patients. Lors d'un suivi de 162 patients traités pour CBCs sur cinq ans, une hypopigmentation légère a été observée chez 37 % des patients et une hypopigmentation modérée chez 6 %. 56 % des patients n'avaient pas d'hypopigmentation, aucune hyperpigmentation n'a été rapportée.; Les études cliniques examinant l'utilisation de l'imiquimod dans le traitement de la kératose actinique ont détecté l'apparition d'une alopécie dans 0,4 % des cas (5/1214) au site d'application ou dans la zone environnante. Il existe en outre des rapports de pharmacovigilance concernant des suspicions d'alopécie pendant le traitement des carcinomes basocellulaires superficiels et les verrues génitales externes.; Des diminutions de l'hémoglobine, du nombre de leucocytes, du nombre absolu de granulocytes neutrophiles et du nombre de plaquettes ont été observées dans les essais cliniques. Ces diminutions ne sont pas jugées cliniquement significatives chez les patients ayant une réserve hématologique normale. Les patients présentant des réserves hématologiques réduites n'ont pas été étudiés dans les essais cliniques. Les rapports de pharmacovigilance ont fait état de diminutions des paramètres hématologiques nécessitant une intervention clinique. Des cas d'élévation des enzymes hépatiques ont été signalés après la mise sur le marché.; De rares cas de poussées de maladies auto-immunes ont été rapportés.; De rares cas de réactions dermatologiques éloignées du site d'application, incluant l'érythème multiforme, ont été reportés dans les essais cliniques. Depuis sa première mise sur le marché, l'imiquimod a fait l'objet de rapports de réactions cutanées graves, dont d'érythème multiforme, de syndrome de Stevens-Johnson ou de lupus érythémateux cutané.

Enfants :: L'imiquimod a été étudié dans des études cliniques contrôlées chez des enfants (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacodynamie). Il n'a pas été observé de réactions systémiques. Des réactions au site d'application sont apparues plus fréquemment avec l'imiquimod qu'avec l'excipient, néanmoins la fréquence et l'intensité de ces réactions n'ont pas été différentes de celles qui sont observées chez l'adulte dans les indications approuvées. Il n'a pas été constaté d'effets indésirables graves causés par l'imiquimod chez l'enfant.

SURDOSAGE

L'absorption percutanée étant minime, un surdosage systémique est peu probable après application locale de la crème à l'imiquimod. Les études réalisées chez le lapin ont mis en évidence une dose létale par voie cutanée supérieure à 5 g/kg. Un surdosage cutané persistant de crème à l'imiquimod pourrait conduire à des réactions cutanées locales sévères.
Après ingestion accidentelle, des nausées, des vomissements, des céphalées, des myalgies et de la fièvre pourraient survenir après une prise unique de 200 mg d'imiquimod, ce qui correspond au contenu d'environ 16 sachets. Les événements indésirables cliniques les plus graves, rapportés après prise orale réitérée de doses supérieures ou égales à 200 mg, ont été représentés par des hypotensions corrigées par administration orale ou intraveineuse de solutés.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Chimiothérapie à usage topique, antiviraux (code ATC : D06BB10).

L'imiquimod est un modificateur de la réponse immunitaire. Les études d'affinité évoquent l'existence d'un récepteur membranaire de l'imiquimod à la surface des cellules immunitaires répondeuses. L'imiquimod n'a pas d'activité antivirale directe. Dans des modèles animaux, l'imiquimod est efficace contre les infections virales et se comporte comme un agent antitumoral, principalement par induction de l'interféron alpha et d'autres cytokines. L'induction d'interféron alpha et d'autres cytokines après application de la crème à l'imiquimod sur les verrues génitales a également été démontrée dans des études cliniques. Des augmentations de la concentration systémique de l'interféron alpha et d'autres cytokines après application topique d'imiquimod ont été observées dans une étude pharmacocinétique.

Verrues génitales externes :: Efficacité clinique :; Les résultats de trois études cliniques pivot d'efficacité de phase III ont montré qu'un traitement par imiquimod jusqu'à 16 semaines était significativement plus efficace qu'un traitement par placebo sur la disparition totale des verrues.; Chez 119 patients de sexe féminin, traitées par imiquimod, le taux de disparition totale des verrues était de 60 % en comparaison avec un taux de 20 % chez 105 patientes ayant reçu le placebo (IC 95 % de la différence : [20 % - 61 %] ; p < 0,001). Chez les patientes traitées par imiquimod et dont les verrues ont totalement disparu, la durée médiane de disparition des verrues était de 8 semaines.; Chez 157 patients de sexe masculin, traités par imiquimod, le taux de disparition totale des verrues était de 23 % en comparaison avec un taux de 5 % chez 161 patients ayant reçu le placebo (IC 95 % de la différence : [3 % - 36 %] ; p < 0,001). Chez les patients traités par imiquimod et dont les verrues ont totalement disparu, la durée médiane de disparition des verrues était de 12 semaines.

Carcinome basocellulaire superficiel :: Efficacité clinique :; L'efficacité de l'imiquimod administré 5 fois par semaine pendant 6 semaines a été étudiée dans deux essais cliniques en double insu, contrôlés versus placebo. Les tumeurs cibles étaient des carcinomes basocellulaires superficiels primitifs uniques, confirmés par l'examen histologique, ayant une taille minimale de 0,5 cm² et un diamètre maximal de 2 cm. Les tumeurs situées à moins de 1 cm des yeux, du nez, de la bouche, des oreilles ou de la lisière des cheveux étaient exclues.; Dans une méta-analyse de ces deux études, une disparition histologique a été constatée chez 82 % (152/185) des patients. En prenant en compte l'évaluation clinique, une disparition des lésions, jugée par ce critère de jugement composite, a été notée chez 75 % (139/185) des patients. Ces résultats sont statistiquement significatifs (p < 0,001) par rapport au groupe placebo (3 % [6/179] et 2 % [3/179] respectivement). On a établi une relation significative entre l'intensité des réactions cutanées locales (un érythème par exemple) au cours de la période de traitement et la disparition complète des carcinomes basocellulaires superficiels.; Les données à cinq ans d'une étude à long terme, ouverte et non contrôlée, estiment à 77,9 % (IC à 95 % [71,9 %, 83,8 %]) le taux de disparition clinique se prolongeant jusqu'à 60 mois chez les sujets initialement traités.

Kératose actinique :: Efficacité clinique :; L'efficacité de l'imiquimod appliqué 3 fois par semaine pendant une ou 2 cures, séparé par une période de repos de 4 semaines, a été étudiée dans deux études cliniques menées en double aveugle contre excipient. Les patients avaient des kératoses actiniques visibles, cliniquement typiques, non confluentes, non hypertrophiques, non hyperkératosiques, sur la calvitie ou sur la face sur une surface traitée contiguë de 25 cm². 4 à 8 lésions ont été traitées. La disparition complète (effet imiquimod moins effet excipient) dans les essais cumulés est de 46,1 % (IC 39,0 %, 53,1 %).; Les données à un an issues de deux études observationnelles indiquent un taux de récidive de 27 % (35/128) chez les patients ne présentant plus de lésions après une ou deux cures de traitement. Le taux de récidive des lésions individuelles était de 5,6 % (41/737). Le taux correspondant de récidive pour l'excipient était de 47 % (8/17 patients) et de 7,5 % (6/80 lésions). Le taux de progression en cancers spinocellulaires a été de 1,6 % (2/128 patients).; Il n'y a pas de données de récidive et de taux de progression au-delà de 1 an.

Enfants :: Les indications approuvées : verrues génitales, kératose actinique et carcinome basocellulaire superficiel ne sont généralement pas observées chez l'enfant et n'ont pas été étudiées. Aldara crème a été évalué dans 4 essais randomisés, contrôlés, en double aveugle chez des enfants de 2 à 15 ans atteints de Molluscum contagiosum (imiquimod n = 576, excipient n = 313). Ces études n'ont pas permis de démontrer l'efficacité de l'imiquimod, quelle que soit la posologie utilisée (3 fois/semaine pendant <= 16 semaines ou 7 fois/semaine pendant <= 8 semaines).

PHARMACOCINÉTIQUE

Verrues génitales externes, carcinome basocellulaire superficiel et kératose actinique :

Moins de 0,9 % d'une dose unique d'imiquimod radiomarqué appliquée localement a été absorbée à travers la peau des volontaires sains. La faible quantité de principe actif retrouvé dans la circulation générale a été rapidement excrétée par voies rénale et digestive dans un rapport moyen d'environ 3 à 1. Aucune concentration quantifiable (> 5 ng/ml) de principe actif n'a été détectée dans le sérum après application locale unique ou réitérée.

L'exposition systémique (pénétration percutanée) a été calculée à partir de l'élimination dans les urines et les fèces de l'imiquimod marqué au carbone 14.

Une faible absorption systémique de la crème à l'imiquimod à 5 % à travers la peau de 58 patients présentant une kératose actinique a été observée avec l'administration trois fois par semaine pendant 16 semaines. Le taux d'absorption percutanée n'a pas varié significativement entre la première et la dernière dose de cette étude. Le pic de concentration sérique à la fin de la 16^e semaine a été observé entre 9 à 12 heures et a été de 0,1, 0,2 et 1,6 ng/ml respectivement pour les applications sur le visage (12,5 mg, 1 sachet à usage unique), sur le cuir chevelu (25 mg, 2 sachets) et sur les mains/bras (75 mg, 6 sachets). La surface de la zone d'application n'était pas contrôlée dans les groupes d'application sur le cuir chevelu et les mains/bras. Aucune proportionnalité avec la dose n'a été observée. Une demi-vie apparente a été calculée, qui a été 10 fois supérieure environ à la demi-vie de deux heures observée après administration sous-cutanée dans une étude précédente, ce qui suggère une rétention prolongée du médicament dans la peau. L'élimination urinaire a été inférieure à 0,6 % de la dose appliquée à la semaine 16 chez ces patients.

Enfants :: Les propriétés pharmacocinétiques de l'imiquimod ont été étudiées après application locale unique ou répétée chez l'enfant atteint de Molluscum contagiosum (MC). Les données d'exposition systémique démontrent que l'absorption de l'imiquimod après application locale sur des lésions de MC chez l'enfant de 6 à 12 ans est faible et comparable à celle qui est observée chez le volontaire sain et l'adulte atteint de kératose actinique ou de carcinome basocellulaire superficiel. Chez des patients plus jeunes de 2 à 5 ans, l'absorption, évaluée par les valeurs de Cmax, est supérieure par rapport à celle de l'adulte.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques, obtenues dans des études classiques de la pharmacologie, de la tolérance et du potentiel mutagène et carcinogène, n'ont révélé aucun risque particulier chez l'homme.

Dans une étude de quatre mois de la toxicité dermique chez le rat, on a observé une diminution significative du poids corporel et une augmentation du poids de la rate avec les doses de 0,5 et 2,5 mg/kg ; aucun effet comparable n'a été constaté dans une étude de quatre mois de la toxicité dermique chez la souris. Une irritation dermique locale a été observée dans ces deux espèces, en particulier avec les doses élevées.

Lors d'une étude de carcinogénicité de deux ans réalisée chez la souris, l'application cutanée 3 jours par semaine n'a pas entraîné l'apparition de tumeurs dans la zone d'application. Chez les animaux traités, cependant, la fréquence des tumeurs hépatocellulaires a été plus élevée que chez les témoins. Le mécanisme n'est pas connu, mais l'absorption systémique de l'imiquimod à partir de la peau humaine étant minime et l'imiquimod n'étant pas mutagène, le risque pour l'homme résultant d'une exposition systémique apparaît faible. De plus, aucune tumeur n'a été décelée en quelque endroit que ce soit dans une étude de carcinogénicité par voie orale pendant deux ans chez le rat.

La crème à l'imiquimod a été évaluée dans un test biologique de la photocarcinogénicité réalisé sur des souris albinos nues exposées à des rayons ultraviolets artificiels. Les animaux ont reçu la crème à l'imiquimod 3 fois par semaine et ont été irradiés 5 jours par semaine pendant 40 semaines. Les souris ont été conservées pendant 12 semaines de plus, soit un total de 52 semaines. Des tumeurs sont apparues plus précocement et en plus grand nombre dans le groupe des souris recevant la crème placebo que dans le groupe témoin exposé à un faible rayonnement UV. La signification de cette observation pour l'homme n'est pas connue. L'administration locale de la crème à l'imiquimod n'a pas entraîné d'augmentation des tumeurs, à quelque dose que ce soit, par rapport au groupe recevant la crème placebo.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 2 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Ne pas réutiliser les sachets déjà ouverts.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	EU/1/98/080/001 ; CIP 3400934920448 (RCP rév 27.04.2010).


Prix :	65.98 euros (12 sachets).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.
Dans l'indication « Petits carcinomes basocellulaires superficiels de l'adulte », remb Séc soc à 65 % lorsque la chirurgie est contre-indiquée.

MEDA PHARMA
25, bd Amiral-Bruix. 75116 Paris
Tél : 01 56 64 10 70. Fax : 01 56 64 10 80

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