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DI-HYDAN®

phénytoïne

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé sécable à 100 mg (blanc) : Boîte de 60, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

	p cp
Phénytoïne (DCI)	100 mg

Excipients : D-mannitol, amidon de blé, povidone, stéarate de magnésium.

INDICATIONS

Épilepsie :

Chez l'adulte :

Soit en monothérapie.
Soit en association à un autre traitement anti-épileptique.
Traitement des épilepsies généralisées : crises tonicocloniques.
Traitement des épilepsies partielles : crises partielles, avec ou sans généralisation secondaire.

Chez l'enfant :

Soit en monothérapie.
Soit en association à un autre traitement anti-épileptique.
Traitement des épilepsies généralisées : crises tonico-cloniques.
Traitement des épilepsies partielles : crises partielles, avec ou sans généralisation secondaire.

Traitement de la névralgie du trijumeau.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Il convient d'établir la posologie de Di-Hydan et de la modifier s'il y a lieu en tenant compte des effets observés, de la tolérance propre à chaque malade et si possible des taux sanguins.

Adulte : 2 à 6 mg/kg et par jour en 1 ou 2 prises.
La dose usuelle moyenne est de 3 comprimés par jour.
Coût du traitement journalier : 0,17 euro(s).La dose de 5 à 6 comprimés, parfois nécessaire, ne sera jamais dépassée.
Enfant : 3 à 8 mg/kg et par jour en 1 ou 2 prises.
De 5 à 10 ans, 1 à 2 comprimés en traitement d'attaque, puis il conviendra de déterminer la posologie appropriée.
Très jeunes enfants : la dose initiale sera d'un demi-comprimé deux fois par jour, puis adaptée en fonction de l'efficacité et de la tolérance. Le comprimé doit être écrasé avant administration.
Coût du traitement journalier : 0,06 euro(s) (1 cp).

CONTRE-INDICATIONS

Ce médicament ne doit jamais être prescrit dans les cas suivants :

Hypersensibilité à la phénytoïne, aux dérivés de l'hydantoïne, ou à l'un des constituants du produit.
Traitement par le saquinavir et certains cytotoxiques : doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate, busulfan, ifosfamide, étoposide, ténoposide (phénytoïne à visée prophylactique).
Hypersensibilité ou intolérance au gluten, en raison de la présence d'amidon de blé (gluten).
Millepertuis.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Mises en garde :

Éviter l'arrêt brutal du traitement : à doses anti-épileptiques efficaces, possibilité de crises convulsives et d'état de mal, surtout en cas d'éthylisme surajouté.

La phénytoïne n'est pas efficace dans les absences et les crises myocloniques, qui peuvent parfois être aggravées.

L'introduction d'un médicament anti-épileptique peut, rarement, être suivie d'une recrudescence des crises ou de l'apparition d'un nouveau type de crise chez le patient, et ce, indépendamment des fluctuations observées dans certaines maladies épileptiques. En ce qui concerne la phénytoïne, les causes de ces aggravations peuvent être : un choix de médicament mal approprié vis-à-vis des crises ou du syndrome épileptique du patient, une modification du traitement anti-épileptique concomitant ou une interaction pharmacocinétique avec celui-ci, une toxicité ou un surdosage. Il peut ne pas y avoir d'autre explication qu'une réaction paradoxale.

Risque suicidaire :: Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des AEs dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des AEs a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour la phénytoïne.; Par conséquent, les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées et de comportements suicidaires.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Contre-indiquées :

Saquinavir : risque de baisse de l'efficacité du saquinavir par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
Cytotoxiques (phénytoïne à visée prophylactique) :
Décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate : risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique.
Décrit pour busulfan, ifosfamide, étoposide, ténoposide : risque de majoration de la neurotoxicité (busulfan, ifosfamide) ou de perte d'efficacité du cytotoxique (étoposide, ténoposide) par augmentation du métabolisme hépatique du cytotoxique par la phénytoïne.
Millepertuis : risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'anticonvulsivant.

Déconseillées :

Azolés antifongiques : itraconazole ; risque d'inefficacité de l'itraconazole et de son métabolite par augmentation de son métabolisme hépatique.
Chloramphénicol (voie générale) : surdosage en phénytoïne avec augmentation de ses effets indésirables (diminution de son métabolisme). Si elle ne peut être évitée, surveillance clinique étroite, dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par le phénicolé et après son arrêt.
Cimétidine >= 800 mg/j : augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec possibilité d'apparition des signes habituels de surdosage. Si elle ne peut être évitée, surveillance clinique étroite, dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par la cimétidine et après son arrêt.
Disulfirame : augmentation importante et rapide des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes de surdosage, en particulier neurologiques (inhibition de son métabolisme). Si elle ne peut être évitée, contrôle clinique et contrôle des concentrations plasmatiques pendant le traitement par le disulfirame et après son arrêt.
Estroprogestatifs et progestatifs (contraceptifs) : diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation du métabolisme hépatique. Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique.
Phénylbutazone (voie générale) : augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes de surdosage (déplacement de ses liaisons aux protéines plasmatiques et inhibition de son métabolisme). Utiliser de préférence un autre anti-inflammatoire non stéroïdien moins interactif.
Sulfaméthoxazole, sulfafurazole et sulfaméthizol (voie générale) : augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne jusqu'à des valeurs toxiques (inhibition de son métabolisme). Utiliser de préférence une autre classe d'anti-infectieux ; sinon, surveillance clinique étroite, dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par les sulfamides anti-infectieux et après son arrêt.

Nécessitant des précautions d'emploi :

Acide valproïque, valpromide : variation des concentrations plasmatiques de phénytoïne. De plus, risque de diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne. Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de la posologie des deux anti-épileptiques.
Amiodarone : augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne avec signes de surdosage, en particulier neurologiques (diminution du métabolisme hépatique de la phénytoïne). Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie.
Anticoagulants oraux : diminution ou augmentation (plus rare) de l'effet anticoagulant (induction enzymatique ou déplacement des liaisons aux protéines plasmatiques selon l'anticoagulant). Contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et surveillance de l'INR. Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la phénytoïne et 8 jours après son arrêt.
Antidépresseurs imipraminiques : les antidépresseurs imipraminiques favorisent la survenue de crises convulsives généralisées. Surveillance clinique et augmentation éventuelle des doses d'anti-épileptiques.
Azolés antifongiques : fluconazole, miconazole ; augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne pouvant atteindre des valeurs toxiques (mécanisme invoqué : inhibition du métabolisme hépatique de la phénytoïne). Surveillance clinique étroite.
Bumétanide : diminution de l'effet diurétique pouvant atteindre 50 %. Utiliser éventuellement des doses plus élevées de bumétanide.
Ciclosporine, tacrolimus (par extrapolation à partir de la rifampicine) : diminution des concentrations plasmatiques de l'immunodépresseur et de son efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatique. Augmentation de la posologie de l'immunodépresseur sous contrôle des concentrations plasmatiques. Diminution de la posologie à l'arrêt de l'inducteur.
Clozapine : risque d'inefficacité du traitement antipsychotique (diminution des concentrations plasmatiques de clozapine par augmentation de son métabolisme hépatique). Surveillance clinique et augmentation éventuelle de la posologie de la clozapine durant le traitement par la phénytoïne.
Corticoïdes (gluco, minéralo ; voie générale), sauf hydrocortisone employée comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison : diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des corticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique : les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisoniens et en cas de transplantation. Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie des corticoïdes pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
Cytotoxiques (en cas de traitement antérieur à la chimiothérapie) :
Décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate : risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique. Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante.
Décrit pour busulfan, ifosfamide, étoposide, ténoposide : risque de majoration de la neurotoxicité (busulfan, ifosfamide) ou de perte d'efficacité du cytotoxique (étoposide, ténoposide), par augmentation du métabolisme hépatique du cytotoxique par la phénytoïne. Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l'anticancéreux. De plus, pour le busulfan (proconvulsivant) : associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante.
Diazépam : variations imprévisibles ; les concentrations plasmatiques de phénytoïne peuvent être augmentées avec signes toxiques mais peuvent aussi diminuer ou rester stables. Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne.
Dihydropyridines : diminution des concentrations plasmatiques de la dihydropyridine par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la dihydropyridine pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
Disopyramide : augmentation des effets anticholinergiques du disopyramide par augmentation des concentrations de son métabolite anticholinergique. Surveillance clinique, ECG et éventuellement contrôle des concentrations plasmatiques de disopyramide. Adaptation si besoin de la posologie du disopyramide pendant le traitement par la phénytoïne et après son arrêt.
Doxycycline : diminution des concentrations plasmatiques de la doxycycline par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle du schéma thérapeutique de la posologie de l'anti-infectieux.
Estrogènes et progestatifs (non contraceptifs) : diminution de l'efficacité de l'estrogène ou du progestatif par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'estrogène ou du progestatif pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
Fluoxétine, fluvoxamine : augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes de surdosage (inhibition du métabolisme de la phénytoïne). Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Adaptation si besoin de la posologie pendant le traitement par l'antidépresseur et après son arrêt.
Folates : diminution des concentrations plasmatiques de phénytoïne par augmentation de son métabolisme dont les folates représentent un des cofacteurs. Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Adaptation si besoin de la posologie de la phénytoïne pendant la supplémentation folique et après son arrêt.
Furosémide : diminution de l'effet diurétique pouvant atteindre 50 %. Utiliser éventuellement des doses plus élevées de furosémide.
Hormones thyroïdiennes : risque d'hypothyroïdie clinique chez les patients hypothyroïdiens, par augmentation du métabolisme de la T3 et de la T4. Surveillance des concentrations sériques de T3 et de T4 et adaptation, si besoin, de la posologie des hormones thyroïdiennes pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
Hydroquinidine, quinidine : diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des quinidiniques (augmentation du métabolisme hépatique). Surveillance clinique, ECG et contrôle des concentrations plasmatiques ; si besoin, adaptation de la posologie de l'antiarythmique pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
Isoniazide : surdosage en phénytoïne (diminution de son métabolisme). Surveillance clinique étroite, dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Adaptation, si besoin, de sa posologie pendant le traitement par l'isoniazide et après son arrêt.
Méthadone : diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec un risque d'apparition de syndrome de sevrage par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique régulière et adaptation de la posologie de la méthadone.
Mexilétine : diminution de l'activité antiarythmique, baisse des concentrations plasmatiques (50 %) de la mexilétine, et diminution de sa demi-vie (accélération du métabolisme de la mexilétine). Adapter la posologie de la mexilétine en fonction de la clinique et de l'ECG et, éventuellement, des concentrations plasmatiques de mexilétine au début et à l'arrêt du traitement par la phénytoïne.
Nifédipine : augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes de surdosage (en particulier neurologiques) par déplacement de la fixation protéique de la phénytoïne et inhibition de son métabolisme. Surveillance clinique et réduction des doses de phénytoïne dès l'apparition des signes de surdosage. Contrôler les concentrations plasmatiques de phénytoïne.
Progabide : augmentation possible des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes de surdosage (en particulier neurologiques). Surveillance clinique et réduction des doses de phénytoïne dès l'apparition des signes de surdosage ; contrôler les concentrations plasmatiques de phénytoïne.
Rifampicine : diminution des concentrations plasmatiques de phénytoïne par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique, dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.
Sucralfate : diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne. Prendre le sucralfate à distance de la phénytoïne (plus de 2 heures, si possible).
Théophylline (base et sels) et aminophylline : diminution des concentrations plasmatiques et de l'activité de la théophylline par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et, si besoin, de la théophyllinémie. Adaptation éventuelle de la posologie de la théophylline pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
Ticlopidine : augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes de surdosage (inhibition du métabolisme de la phénytoïne). Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne.
Viloxazine : baisse du seuil épileptogène par la viloxazine d'une part ; augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne d'autre part, avec risque de surdosage (inhibition du métabolisme de la phénytoïne). Surveillance clinique étroite et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Si besoin, adaptation posologique pendant le traitement par la viloxazine et après son arrêt.
Zidovudine (par extrapolation à partir de la rifampicine) : risque de diminution de l'efficacité de la zidovudine par accélération de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique régulière.

A prendre en compte :

Carbamazépine (en particulier pour l'interprétation des concentrations plasmatiques) : réduction réciproque des concentrations plasmatiques (augmentation du métabolisme sans modification apparente de l'efficacité anticomitiale).
Phénobarbital, primidone (en particulier pour l'interprétation des concentrations plasmatiques) :
1. En cas de traitement antérieur par la phénytoïne et adjonction de phénobarbital ou de primidone, variations imprévisibles :
  - les concentrations plasmatiques de phénytoïne sont le plus souvent diminuées (augmentation du métabolisme) sans que cette diminution affecte défavorablement l'activité anticonvulsivante. A l'arrêt du phénobarbital ou de la primidone, possibilité d'effets toxiques de la phénytoïne ;
  - quelquefois, les concentrations de phénytoïne peuvent être augmentées (inhibition du métabolisme par compétition).
2. En cas de traitement antérieur par le phénobarbital ou la primidone et adjonction de phénytoïne : augmentation des concentrations plasmatiques de phénobarbital ou de primidone pouvant entraîner des signes toxiques (inhibition du métabolisme par compétition).
Procarbazine : augmentation des réactions d'hypersensibilité (hyperéosinophilie, rash) par augmentation du métabolisme de la procarbazine.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène de la phénytoïne.

En clinique :

Risque lié à l'épilepsie et aux anti-épileptiques :: Tous anti-épileptiques confondus, il a été montré que dans la descendance des femmes épileptiques traitées, le taux global de malformations est de 2 à 3 fois supérieur (3 % environ) à celui de la population générale ; bien que l'on constate une augmentation du nombre d'enfants malformés avec la polythérapie, la part respective des traitements et de la maladie n'a pas été réellement établie.; Les malformations le plus souvent rencontrées sont des fentes labiales et des malformations cardiovasculaires.; Par ailleurs, l'interruption brutale du traitement anti-épileptique peut entraîner une aggravation de la maladie préjudiciable à la mère et au foetus.

Risque lié à la phénytoïne :: Dans l'espèce humaine : un syndrome particulier, dont ni la réalité ni la fréquence ne sont clairement établies à l'heure actuelle, a été évoqué pour la prise d'hydantoïnes au premier trimestre : anomalies craniofaciales, hypoplasie des phalanges distales, retard de croissance intra-utérin, retard psychomoteur.; En tout état de cause, le risque tératogène lors d'une exposition au 1^er trimestre, s'il existe, apparaît faible.

Chez le nouveau-né :

Les inducteurs enzymatiques ont pu provoquer :

parfois un syndrome hémorragique survenant dans les 24 premières heures de la vie chez le nouveau-né de mère traitée. Une prévention par la vitamine K1 per os chez la mère le mois précédant l'accouchement et un apport adapté au moment de la naissance chez le nouveau-né semblent efficaces ;
rarement, des perturbations du métabolisme phosphocalcique et de la minéralisation osseuse, qu'une supplémentation en vitamine D au cours du 3^e trimestre semble pouvoir prévenir.

Compte tenu de ces données :

Si la grossesse est envisagée :
- chez une femme épileptique traitée par la phénytoïne, il ne semble pas légitime de déconseiller une conception ;
- elle représente l'occasion de peser à nouveau l'indication du traitement anti-épileptique.
Pendant la grossesse, un traitement anti-épileptique efficace par la phénytoïne ne doit pas être interrompu, l'aggravation de la maladie étant préjudiciable à la fois pour la mère et le foetus. Si possible, elle sera prescrite en monothérapie, au moins pendant le début de la grossesse.

Allaitement :

Il n'existe pas de données concernant le passage dans le lait maternel. En conséquence, par mesure de précaution, il convient d'éviter d'administrer ce médicament chez la femme qui allaite.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et utilisateurs de machines, sur les risques de vertiges, troubles visuels, ataxie, confusion mentale, syndrome cérébellovestibulaire, pouvant être attachés à l'utilisation de la phénytoïne.

EFFETS INDÉSIRABLES

Hypersensibilité : un syndrome d'hypersensibilité peut survenir. L'existence de rares cas de réactions croisées entre la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital doit rendre prudent le remplacement de la phénytoïne par l'une ou l'autre de ces molécules.
Digestifs : nausées, vomissements.
Buccaux : hypertrophie gingivale, relativement fréquente (20 % des cas).
Nerveux : vertiges, troubles visuels, nausées, ataxie, confusion mentale, syndrome cérébellovestibulaire ; habituellement liés à un surdosage ou à un défaut de métabolisme hépatique avec des taux sériques anormalement élevés.
Hématologiques :
- complications rares et parfois fatales : thrombocytopénie, granulocytopénie, agranulocytose, pancytopénie ;
- anémie mégaloblastique : rare ; une correction thérapeutique est souvent souhaitable au cours de la grossesse ;
- adénopathies pseudolymphomateuses.
Cutanés : rash cutané, assez fréquemment ; hirsutisme, érythèmes polymorphes ; urticaires relativement rares.
Pigmentations brunes du visage et du cou.
Divers : ictères cholostatiques ; hyperglycémie.

SURDOSAGE

Symptômes :: Troubles digestifs, nystagmus, ataxie, dysarthrie, coma, hypotension et mort par défaillance respiratoire et apnée.

Traitement :: Évacuation du toxique si possible et traitement symptomatique.

PHARMACODYNAMIE

Anti-épileptique (code ATC : N03AB02).

Anticonvulsivant.
Diminue l'automatisme sans altérer la vitesse de conduction. Raccourcit les périodes réfractaires.

PHARMACOCINÉTIQUE

La phénytoïne est rapidement absorbée au niveau intestinal. Les concentrations plasmatiques efficaces sont généralement de 5 à 12 mg/l chez l'adulte et de 10 à 20 mg/l chez l'enfant.

La demi-vie est de 24 à 48 heures ; l'état stationnaire n'est atteint qu'après 8 à 20 jours.

Chez l'insuffisant rénal, du fait d'une liaison réduite aux protéines plasmatiques, les effets peuvent être obtenus pour des concentrations totales plus basses que chez le sujet normal.

Le produit est transformé au niveau du foie. Le métabolisme étant saturable, un accroissement modéré de la posologie peut entraîner une augmentation importante des concentrations circulantes, par réduction de la vitesse d'élimination.

Les métabolites excrétés dans la bile sont réabsorbés et éliminés par voie urinaire.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE II

AMM	3400930303030 (1952/88 rév 18.11.2008).


Prix :	3.32 euros (60 comprimés).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Laboratoires GENOPHARM
Parc de l'Esplanade. 2, rue Niels-Bohr
77400 Saint-Thibault-des-Vignes
Tél : 01 64 12 21 12. Fax : 01 64 12 37 14 E-mail : genopharm@aol.com

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