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INNOHEP® traitement préventif

tinzaparine sodique

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution injectable SC à 2500 UI anti-Xa/0,25 ml, 3500 UI anti-Xa/0,35 ml, 4500 UI anti-Xa/0,45 ml : Seringues préremplies, boîtes de 2 et de 6.

COMPOSITION

	p ml
Tinzaparine sodique (DCI)	10 000 UI anti-Xa
- seringue de 0,25 ml : 2500 UI anti-Xa,
- seringue de 0,35 ml : 3500 UI anti-Xa,
- seringue de 0,45 ml : 4500 UI anti-Xa.

Excipients (communs) : hydroxyde de sodium, acétate de sodium trihydraté, eau ppi qs.

INDICATIONS

Cette héparine est une héparine de bas poids moléculaire (HBPM).
Ses indications sont les suivantes :

Traitement prophylactique de la maladie thromboembolique veineuse en chirurgie dans les situations à risque modéré ou élevé.
Prévention de la coagulation du circuit de circulation extra-corporelle au cours de l'hémodialyse (séance en général d'une durée <= 4 heures).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Voie sous-cutanée (en dehors de l'indication en hémodialyse).
Cette présentation est adaptée à l'adulte.
Ne pas injecter par voie IM.
1 ml d'Innohep contient 10 000 UI anti-Xa de tinzaparine.

Technique de l'injection sous-cutanée :: L'injection sous-cutanée de la tinzaparine doit être réalisée de préférence chez le patient en décubitus, dans le tissu cellulaire sous-cutané de la ceinture abdominale antérolatérale et postérolatérale, alternativement du côté droit et du côté gauche. L'aiguille doit être introduite perpendiculairement, et non tangentiellement, sur toute sa longueur, dans l'épaisseur d'un pli cutané réalisé entre le pouce et l'index de l'opérateur. Ce pli cutané doit être maintenu pendant toute la durée de l'injection.

Recommandation générale :: La surveillance régulière de la numération plaquettaire est impérative pendant toute la durée du traitement en raison du risque de thrombopénie induite par l'héparine (TIH) : cf Mises en garde/Précautions d'emploi.

Traitement prophylactique de la maladie thromboembolique veineuse en chirurgie :

Ces recommandations s'appliquent en règle générale aux interventions chirurgicales effectuées sous anesthésie générale.

Pour les techniques de rachianesthésie et d'anesthésie péridurale, l'intérêt de l'injection préopératoire doit être évalué en raison du risque théorique accru d'hématome intrarachidien (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Fréquence d'administration :: Une injection par jour.

Dose administrée :: Elle doit être fonction du niveau de risque individuel, lié au patient et au type de chirurgie.

Situation à risque thrombogène modéré :: Dans le cas d'une chirurgie à risque thrombogène modéré et lorsque les patients ne présentent pas de risque thromboembolique élevé, la prévention efficace de la maladie thromboembolique est obtenue par une injection quotidienne d'une dose de 2500 UI anti-Xa. Le schéma thérapeutique étudié comporte une première injection effectuée 2 heures avant l'intervention.

Situation à risque thrombogène élevé :

Chirurgie de la hanche et du genou :: La posologie est de 4500 UI anti-Xa, à raison d'une injection quotidienne.; Le schéma thérapeutique comporte une première injection de 4500 UI anti-Xa effectuée 12 heures avant l'intervention.

Autres situations :: Lorsque le risque thromboembolique lié au type de chirurgie (notamment cancérologique) et/ou au patient (notamment antécédents de maladie thromboembolique) paraît majoré, une posologie de tinzaparine de 3500 UI anti-Xa semble nécessaire.

Durée du traitement :: Le traitement par HBPM, accompagné des techniques habituelles de contention élastique des membres inférieurs, doit être maintenu jusqu'à déambulation active et complète du patient. En chirurgie générale, la durée du traitement par HBPM doit être inférieure à 10 jours en dehors d'un risque thromboembolique veineux particulier lié au patient (cf Mises en garde/Précautions d'emploi : Surveillance plaquettaire).; Si le risque thromboembolique veineux persiste au-delà de la période de traitement recommandée, il est nécessaire d'envisager la poursuite de la prophylaxie, notamment par les anticoagulants oraux.; Toutefois le bénéfice clinique d'un traitement à long terme par HBPM ou par antivitamine K n'est pas évalué à l'heure actuelle.

Coût du traitement journalier : Innohep 2500 UI anti-Xa/0,25 ml : 3,33 euro(s) (boîte de 2) à 3,14 euro(s) (boîte de 6).
Innohep 3500 UI anti-Xa/0,35 ml : 4,86 euro(s) (boîte de 2) à 4,67 euro(s) (boîte de 6).
Innohep 4500 UI anti-Xa/0,45 ml : 6,38 euro(s) (boîte de 2) à 6,08 euro(s) (boîte de 6).

Prévention de la coagulation du circuit de circulation extracorporelle/hémodialyse :: Injection par voie intravasculaire (dans la ligne artérielle du circuit de dialyse).; Chez les patients bénéficiant de séances d'hémodialyse itératives, la prévention de la coagulation dans le circuit d'épuration extrarénale est obtenue en injectant une dose initiale de 4500 UI anti-Xa dans la ligne artérielle du circuit de dialyse en début de séance.; Cette dose, administrée en bolus intravasculaire unique, n'est adaptée que pour les séances de dialyse de 4 heures ou moins. Elle est susceptible d'être modifiée ultérieurement, par paliers de 500 à 1000 UI anti-Xa en raison de l'importante variabilité intra et interindividuelle.; Chez les patients < 45 kg ou > 90 kg, préférer une dose initiale de 75 UI anti-Xa/kg. Chez les patients présentant un risque hémorragique particulier, possibilité de réduire la posologie (2500 ou 3500 UI anti-Xa) à condition qu'il n'y ait pas de dépôt de fibrine important ou de coagulation du circuit d'épuration extra-rénale.

CONTRE-INDICATIONS

Absolues :

Hypersensibilité à la tinzaparine.
Antécédents de thrombopénie induite par l'héparine (ou TIH) grave de type II, induite sous héparine non fractionnée ou sous HBPM (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Manifestations ou tendances hémorragiques liées à des troubles de l'hémostase (les coagulations intravasculaires disséminées peuvent être une exception à cette règle, lorsqu'elles ne sont pas liées à un traitement par l'héparine : cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Lésion organique susceptible de saigner.

Relatives :

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de l'ordre de 30 ml/min selon l'estimation de la formule de Cockcroft, cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Dans les 24 premières heures qui suivent une hémorragie intracérébrale.
Chez le sujet âgé de plus de 65 ans, en association avec : acide acétylsalicylique aux doses antalgiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires ; AINS (voie générale) ; dextran 40 (voie parentérale) : cf Interactions.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Bien que les différentes spécialités de HBPM aient toutes des concentrations exprimées en unités internationales anti-Xa, leur efficacité ne se limite pas qu'à cette activité anti-Xa. Il serait dangereux de substituer le schéma posologique d'une HBPM par celui d'une autre, chaque schéma ayant été validé par des études cliniques spécifiques. Il y a donc lieu d'être particulièrement vigilant et de respecter le mode d'emploi spécifique de chacune des spécialités. Mises en garde :

Risque hémorragique :

Il est impératif de respecter les schémas thérapeutiques recommandés (posologies et durées de traitement). Dans le cas contraire, des accidents hémorragiques peuvent s'observer, surtout chez les sujets à risque (sujets âgés, insuffisants rénaux...).

Les accidents hémorragiques graves ont notamment été observés :

chez le sujet âgé, notamment du fait de la détérioration de la fonction rénale liée à l'âge ;
en cas d'insuffisance rénale ;
en cas de poids inférieur à 40 kg ;
en cas de traitement prolongé au-delà de la durée moyenne préconisée de 10 jours ;
en cas de non-respect des modalités thérapeutiques conseillées (notamment durées de traitement et adaptation de la dose en fonction du poids pour les traitements curatifs) ;
en cas d'association à des médicaments majorant le risque hémorragique (cf Interactions).

Dans tous les cas, une surveillance particulière est indispensable chez les patients âgés et/ou insuffisants rénaux, ainsi qu'en cas de traitement prolongé au-delà de 10 jours.

Pour détecter une accumulation, une mesure de l'activité anti-Xa peut être utile dans certains cas (cf Précautions d'emploi : Surveillance biologique).

Risque de thrombopénie induite par l'héparine (TIH) :: Devant un patient traité par HBPM (à dose curative ou préventive) qui présente un événement thrombotique, tel qu'une aggravation de la thrombose pour laquelle il est traité, une phlébite, une embolie pulmonaire, une ischémie aiguë des membres inférieurs, voire un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral ischémique, il faut systématiquement penser à une TIH et faire pratiquer en urgence une numération des plaquettes (cf Précautions d'emploi).

Utilisation chez l'enfant :: En l'absence de données, l'utilisation des HBPM chez l'enfant n'est pas recommandée.

Précautions d'emploi :

Fonction rénale :: Avant d'instaurer un traitement par HBPM, il est indispensable d'évaluer la fonction rénale, et plus particulièrement chez le sujet âgé à partir de 75 ans, en calculant la clairance de la créatinine (Clcr) à l'aide de la formule de Cockcroft en disposant d'un poids récent du patient :; Chez l'homme : Clcr = [ (140 - âge) × poids ] / [ 0,814 × créatininémie ]; avec l'âge exprimé en années, le poids en kg, la créatininémie en µmol/l.; Cette formule doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.; Lorsque la créatinine est exprimée en mg/ml, multiplier par un facteur 8,8.; La mise en évidence d'une insuffisance rénale sévère (Clcr de l'ordre de 30 ml/min) contre-indique la prescription d'HBPM dans les indications curatives (cf Contre-indications).

Surveillance biologique :

Surveillance plaquettaire/Thrombopénie induite par héparine (TIH) :

Il existe un risque de thrombopénie grave, parfois thrombosante, induite par l'héparine (héparine non fractionnée et moins fréquemment HBPM), d'origine immunologique dite de type II (cf Effets indésirables).

En raison du risque de TIH, une surveillance de la numération plaquettaire est nécessaire, quelles que soient l'indication du traitement et la posologie administrée.

Pratiquer une numération plaquettaire avant traitement ou au plus tard dans les 24 heures après l'instauration du traitement puis deux fois par semaine pendant la durée usuelle du traitement.

Une TIH doit être suspectée devant un nombre de plaquettes < 100 000/mm³ et/ou une chute relative des plaquettes de 30 à 50 % sur deux numérations successives. Elle apparaît essentiellement entre le 5^e et le 21^e jour suivant l'instauration du traitement héparinique (avec un pic de fréquence aux environs du 10^e jour).

Mais elle peut survenir beaucoup plus précocement, lorsque des antécédents de thrombopénie sous héparine existent et des cas isolés ont été rapportés au-delà de 21 jours. De tels antécédents seront donc systématiquement recherchés au cours d'un interrogatoire approfondi avant le début du traitement. En outre, le risque de récidive en cas de réintroduction de l'héparine pourrait persister plusieurs années, voire indéfiniment (cf Contre-indications).

Dans tous les cas, l'apparition d'une TIH constitue une situation d'urgence et nécessite un avis spécialisé.

Toute baisse significative (30 à 50 % de la valeur initiale) de la numération plaquettaire doit donner l'alerte, avant même que cette valeur n'atteigne un seuil critique. La constatation d'une diminution du nombre de plaquettes impose dans tous les cas :

Un contrôle immédiat de la numération.
La suspension du traitement héparinique, si la baisse est confirmée, voire accentuée lors de ce contrôle, en l'absence d'une autre étiologie évidente.
Un prélèvement doit être réalisé sur tube citraté pour réaliser des tests d'agrégation plaquettaire in vitro et des tests immunologiques. Mais, dans ces conditions, la conduite à tenir immédiate ne repose pas sur le résultat de ces tests d'agrégation plaquettaire in vitro ou immunologiques, car seuls quelques laboratoires spécialisés les pratiquent en routine et le résultat n'est obtenu, dans le meilleur des cas, qu'au bout de plusieurs heures. Ces tests doivent cependant être réalisés pour aider au diagnostic de cette complication, car en cas de poursuite du traitement héparinique, le risque de thrombose est majeur.
La prévention ou le traitement des complications thrombotiques de la TIH.

Si la poursuite de l'anticoagulation semble indispensable, l'héparine doit être relayée par une autre classe d'antithrombotiques : danaparoïde sodique ou hirudine, prescrits suivant les cas, à dose préventive ou curative.

Le relais par les AVK ne sera pris qu'après normalisation de la numération plaquettaire, en raison du risque d'aggravation du phénomène thrombotique par les AVK.

Relais de l'héparine par les AVK :: Renforcer alors la surveillance clinique et biologique (temps de Quick exprimé en INR) pour contrôler l'effet des AVK.; En raison du temps de latence précédant le plein effet de l'antivitamine K utilisé, l'héparine doit être maintenue à dose équivalente pendant toute la durée nécessaire pour que l'INR soit dans la zone thérapeutique souhaitable de l'indication lors des deux contrôles successifs.

Contrôle de l'activité anti-Xa :

La majorité des études cliniques qui ont démontré l'efficacité des HBPM ayant été conduites avec une dose adaptée au poids et sans surveillance biologique particulière, l'utilité d'une surveillance biologique n'a pas été établie pour apprécier l'efficacité d'un traitement par HBPM. Toutefois, la surveillance biologique par détermination de l'activité anti-Xa peut être utile pour gérer le risque hémorragique, dans certaines situations cliniques fréquemment associées à un risque de surdosage.

Ces situations concernent essentiellement les indications curatives des HBPM, en raison des doses administrées, quand existent :

une insuffisance rénale légère à modérée (clairance estimée selon la formule de Cockcroft de l'ordre de 30 ml/min à 60 ml/min) : en effet, contrairement à l'héparine standard non fractionnée, les HBPM s'éliminent en grande partie par le rein et toute insuffisance rénale peut conduire à un surdosage relatif. L'insuffisance rénale sévère constitue, quant à elle, une contre-indication à l'utilisation des HBPM aux doses curatives (cf Contre-indications) ;
un poids extrême (maigreur voire cachexie, obésité) ;
une hémorragie inexpliquée.

A l'inverse, la surveillance biologique n'est pas recommandée aux doses prophylactiques si le traitement par HBPM est conforme aux modalités thérapeutiques conseillées (en particulier pour la durée du traitement) ainsi qu'au cours de l'hémodialyse.

Afin de détecter une possible accumulation après plusieurs administrations, il est, le cas échéant, recommandé de prélever le sang du patient au pic maximal d'activité (selon les données disponibles), c'est-à-dire environ 4 heures après la 2^e administration, lorsque le médicament est délivré en 1 injection SC par jour.

La répétition du dosage de l'activité anti-Xa pour mesurer l'héparinémie, par exemple tous les 2 à 3 jours, sera discutée au cas par cas, en fonction des résultats du dosage précédent, et une éventuelle modification de la dose d'HBPM sera envisagée.

Pour chaque HBPM et chaque schéma thérapeutique, l'activité anti-Xa générée est différente.

A titre indicatif, d'après les données disponibles, la moyenne observée (± écart-type) à la 4^e heure pour la tinzaparine, délivrée à la dose de 175 UI/kg/injection, en 1 injection par 24 h, a été de 0,87 ± 0,15 UI. Cette valeur moyenne a été observée au cours des essais cliniques pour les dosages d'activité anti-Xa effectués par méthode chromogénique (amidolytique).

Temps de céphaline avec activateur (TCA) :: Certaines HBPM allongent modérément le TCA. En l'absence de pertinence clinique établie, toute surveillance du traitement fondée sur ce test est inutile.

Réalisation d'une rachianesthésie/anesthésie péridurale en cas de traitement préventif par HBPM :

Comme avec les autres anticoagulants, de rares cas d'hématomes intrarachidiens entraînant une paralysie prolongée ou permanente ont été rapportés lors de l'administration de HBPM au décours d'une rachianesthésie ou d'une anesthésie péridurale.
Le risque d'hématome intrarachidien paraît plus important avec la péridurale avec cathéter qu'avec la rachianesthésie.
Le risque de ces événements rares peut être augmenté par l'utilisation post-opératoire prolongée de cathéters périduraux.
Si un traitement pré-opératoire par HBPM est nécessaire (alitement prolongé, traumatisme) et que le bénéfice d'une anesthésie locorégionale rachidienne a été soigneusement évalué, cette technique pourra être utilisée chez un patient ayant reçu une injection pré-opératoire de HBPM, à condition de respecter un délai d'au moins 12 heures entre l'injection d'héparine et la réalisation de l'anesthésie rachidienne. Une surveillance neurologique attentive est recommandée, en raison du risque d'hématome intrarachidien.
Dans la quasi-totalité des cas, le traitement prophylactique par HBPM pourra être débuté dans les 6 à 8 heures qui suivent la réalisation de la technique ou l'ablation du cathéter, sous couvert d'une surveillance neurologique.
Une attention particulière sera portée en cas d'association avec d'autres médicaments interférant avec l'hémostase (notamment anti-inflammatoires non stéroïdiens, aspirine).

Situations à risque :

La surveillance du traitement sera renforcée dans les cas suivants :

insuffisance hépatique,
antécédents d'ulcères digestifs ou de toute autre lésion organique susceptible de saigner,
maladies vasculaires de la choriorétine,
en période post-opératoire après chirurgie du cerveau et de la moelle épinière,
la réalisation d'une ponction lombaire devra être discutée en tenant compte du risque de saignement intrarachidien. Elle devra être différée chaque fois que possible.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les inhibiteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.
La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs de risque associés. Ce risque est majoré en cas d'association des médicaments sus-cités. Chez le sujet âgé de plus de 65 ans :
Déconseillées :

Acide acétylsalicylique aux doses antalgiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires (et, par extrapolation, autres salicylés) : augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale par les salicylés). Utiliser un analgésique antipyrétique non salicylé (type paracétamol).
AINS (voie générale) : augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens). Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.
Dextran 40 (voie parentérale) : augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire par le dextran 40).

Nécessitant des précautions d'emploi :

Anticoagulants oraux : potentialisation de l'action anticoagulante. Lors du relais de l'héparine par l'anticoagulant oral, renforcer la surveillance clinique.

A prendre en compte :

Antiagrégants plaquettaires (autres que acide acétylsalicylique à doses antalgiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires ; AINS) : abciximab, acide acétylsalicylique aux doses antiagrégantes dans les indications cardiologiques et neurologiques, béraprost, clopidogrel, eptifibatide, iloprost, ticlopidine, tirofiban : augmentation du risque hémorragique.

Chez le sujet de moins de 65 ans :
A prendre en compte :
L'utilisation conjointe de médicaments, agissant à divers niveaux de l'hémostase, majore le risque de saignement. Ainsi, quel que soit l'âge, l'association des HBPM à doses préventives aux anticoagulants oraux, aux antiagrégants plaquettaires (abciximab, AINS, acide acétylsalicylique quelle que soit la dose, clopidogrel, eptifibatide, iloprost, ticlopidine, tirofiban) et aux thrombolytiques doit être prise en compte en maintenant une surveillance clinique et éventuellement biologique.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de la tinzaparine. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de la tinzaparine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser la tinzaparine pendant la grossesse. Si une anesthésie péridurale est envisagée, il convient, dans la mesure du possible, de suspendre le traitement héparinique, au plus tard dans les 12 heures qui précèdent l'anesthésie, pour un traitement préventif.

Allaitement :

La résorption digestive chez le nouveau-né étant a priori improbable, le traitement par la tinzaparine n'est pas contre-indiqué chez la femme qui allaite.

EFFETS INDÉSIRABLES

Manifestations hémorragiques ; elles surviennent essentiellement en présence de :
- facteurs de risque associés : lésions organiques susceptibles de saigner, certaines associations médicamenteuses (cf Contre-indications, Interactions), âge, insuffisance rénale, faible poids ;
- non-respect des modalités thérapeutiques, notamment durée de traitement et adaptation de la dose en fonction du poids (cf Mises en garde/Précautions d'emploi : Risque hémorragique).
De rares cas d'hématomes intrarachidiens ont été rapportés lors de l'administration de HBPM au cours d'une rachianesthésie, d'une analgésie ou d'une anesthésie péridurale.
Ces événements ont entraîné des lésions neurologiques de gravité variable dont des paralysies prolongées ou permanentes (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
L'administration par voie sous-cutanée peut entraîner la survenue d'hématomes au point d'injection. Ils sont majorés par le non-respect de la technique d'injection ou l'utilisation d'un matériel d'injection inadéquat. Des nodules fermes disparaissant en quelques jours traduisent un processus inflammatoire et ne sont pas un motif d'arrêt du traitement.
Des thrombopénies ont été rapportées, elles sont de deux types :
- les plus fréquentes, de type I, sont habituellement modérées (> 100 000/mm³), précoces (avant le 5^e jour) et ne nécessitent pas l'arrêt du traitement ;
- rarement, des thrombopénies immunoallergiques graves de type II (TIH). Leur prévalence est encore mal évaluée (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Possibilité d'élévation asymptomatique et réversible des plaquettes.
De rares nécroses cutanées au point d'injection ont été signalées avec les héparines. Ces réactions peuvent être précédées d'un purpura ou de placards érythémateux, infiltrés et douloureux. La suspension du traitement doit être immédiate.
Rares manifestations allergiques cutanées ou générales, susceptibles, dans certains cas, de conduire à l'arrêt du médicament.
De très rares cas de priapisme ont été rapportés sous tinzaparine.
Le risque d'ostéoporose ne peut être exclu, comme avec les héparines non fractionnées en cas de traitement prolongé.
Élévation transitoire des transaminases.
Quelques cas d'hyperkaliémie.

SURDOSAGE

Le surdosage accidentel après administration sous-cutanée de doses massives de HBPM pourrait entraîner des complications hémorragiques.
En cas d'hémorragie, un traitement par sulfate de protamine peut être indiqué dans certains cas, en tenant compte des faits suivants :

son efficacité est nettement inférieure à celle rapportée lors d'un surdosage par l'héparine non fractionnée ;
en raison de ses effets indésirables (notamment choc anaphylactique), le rapport bénéfice/risque du sulfate de protamine sera soigneusement évalué avant prescription.

La neutralisation est dans ce cas effectuée par l'injection intraveineuse lente de protamine (sulfate ou chlorhydrate).
La dose de protamine utile est fonction :

de la dose d'héparine injectée (on peut utiliser 100 UAH de protamine pour neutraliser l'activité de 100 UI anti-Xa de tinzaparine) ;
du temps écoulé depuis l'injection de l'héparine, avec éventuellement une réduction des doses de l'antidote.

Néanmoins, il n'est pas possible de neutraliser totalement l'activité anti-Xa.
Par ailleurs, la cinétique de résorption de HBPM peut rendre cette neutralisation transitoire et nécessiter de fragmenter la dose totale calculée de protamine en plusieurs injections (2 à 4), sur 24 heures.
En cas d'ingestion même massive de HBPM (aucun cas rapporté), aucune conséquence grave n'est, a priori, à redouter, compte tenu de la très faible résorption du produit aux niveaux gastrique et intestinal.

PHARMACODYNAMIE

Antithrombotiques (B01AB10).

La tinzaparine est une héparine de bas poids moléculaire dans laquelle les activités antithrombotique et anticoagulante de l'héparine standard ont été dissociées.

Elle est caractérisée par une activité anti-Xa plus élevée (90 UI/ml) que l'activité anti-IIa ou antithrombinique (50 UI/ml). Le rapport entre ces deux activités est proche de 2.

Aux doses prophylactiques, la tinzaparine n'entraîne pas de modification notable du TCA.

PHARMACOCINÉTIQUE

Les paramètres pharmacocinétiques sont étudiés à partir de l'évolution des activités anti-Xa plasmatiques.

Biodisponibilité :: Après injection par voie sous-cutanée, la résorption du produit est rapide et proche de 100 % ; l'activité plasmatique maximale est observée vers la 4^e heure.

Métabolisme :: Il s'effectue essentiellement au niveau hépatique (désulfatation, dépolymérisation).

Distribution :: Après injection par voie sous-cutanée, la demi-vie d'élimination de l'activité anti-Xa est supérieure pour les HBPM, comparativement aux héparines non fractionnées. Cette demi-vie est de l'ordre de 3 à 4 heures.; Quant à l'activité anti-IIa, elle disparaît plus rapidement du plasma que l'activité anti-Xa avec les HBPM.

Élimination :: Elle s'effectue principalement par voie rénale sous forme peu ou pas métabolisée.

Populations à risque :

Sujet âgé :
La fonction rénale étant physiologiquement diminuée, l'élimination est ralentie. Cette modification n'a pas d'influence sur les doses et le rythme des injections en traitement préventif tant que la fonction rénale de ces patients reste dans des limites acceptables, c'est à dire faiblement altérée.
Il est indispensable d'évaluer systématiquement la fonction rénale des sujets âgés de plus de 75 ans par la formule de Cockcroft, avant l'instauration d'un traitement par HBPM (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Hémodialyse :
L'HBPM est injectée dans la ligne artérielle du circuit de dialyse, à des doses suffisantes pour éviter la coagulation du circuit.
Les paramètres pharmacocinétiques ne sont en principe pas modifiés, sauf en cas de surdosage où le passage dans la circulation générale peut donner lieu à une activité anti-Xa élevée, en rapport avec l'insuffisance rénale terminale.

CONDITIONS DE CONSERVATION

Conserver à une température inférieure à 30 °C et dans son emballage jusqu'à l'utilisation.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400933433093 (1991 rév 23.10.2008) 2 ser de 0,25 ml.
	3400933582456 (1991 rév 23.10.2008) 6 ser de 0,25 ml.
	3400933433215 (1991 rév 23.10.2008) 2 ser de 0,35 ml.
	3400933582166 (1991 rév 23.10.2008) 6 ser de 0,35 ml.
	3400934216992 (1996 rév 23.10.2008) 2 ser de 0,45 ml.
	3400934217074 (1996 rév 23.10.2008) 6 ser de 0,45 ml.


Prix :	6.65 euros (2 seringues 2500 UI/0,25 ml).
	18.86 euros (6 seringues 2500 UI/0,25 ml).
	9.71 euros (2 seringues 3500 UI/0,35 ml).
	28.04 euros (6 seringues 3500 UI/0,35 ml).
	12.76 euros (2 seringues 4500 UI/0,45 ml).
	36.48 euros (6 seringues 4500 UI/0,45 ml).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

LEO Pharma
2, rue René-Caudron. 78960 Voisins-le-Bretonneux
Tél : 01 30 14 40 00

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