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AGRASTAT® 250 µg/ml

tirofiban

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution à diluer pour perfusion IV (limpide, incolore) : Flacon de 50 ml.

COMPOSITION

	p ml
Tirofiban (DCI)	250 µg
(sous forme de chlorhydrate monohydraté : 281 µg/ml)

Excipients : chlorure de sodium, citrate de sodium dihydraté, acide citrique anhydre, eau ppi, acide chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH).

INDICATIONS

Prévention d'un infarctus du myocarde précoce chez les patients souffrant d'angor instable ou d'infarctus du myocarde sans onde Q, dont le dernier épisode de douleur thoracique est survenu au cours des 12 heures précédentes et s'accompagne de modifications électrocardiographiques et/ou d'une élévation des enzymes cardiaques.
Les patients les plus susceptibles de bénéficier du traitement par Agrastat sont ceux qui ont un risque élevé de développer un infarctus du myocarde dans les 3 à 4 jours après le début des symptômes de l'épisode angineux aigu, par exemple ceux susceptibles de subir une angioplastie coronaire précoce (cf Posologie/Mode d'administration et Pharmacodynamie).
L'utilisation d'Agrastat est préconisée en association avec l'aspirine et l'héparine non fractionnée.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

Ce médicament est réservé à l'usage hospitalier, aux médecins spécialistes ayant une expérience de la prise en charge des syndromes coronaires aigus.

Agrastat solution à diluer pour perfusion doit être dilué avant utilisation.

Agrastat est administré par voie intraveineuse à une vitesse de perfusion initiale de 0,4 µg/kg/min pendant 30 minutes. A la fin de la perfusion initiale, l'administration d'Agrastat doit être poursuivie à une vitesse d'entretien de 0,1 µg/kg/min. Agrastat doit être administré simultanément avec l'héparine non fractionnée (généralement en bolus intraveineux de 5000 unités [U] au début du traitement par Agrastat, puis à raison de 1000 U par heure environ, en ajustant en fonction du temps de céphaline activé [TCA] qui doit être environ le double de la valeur témoin), et en association avec l'aspirine (cf Pharmacodynamie : Étude Prism Plus), en l'absence de contre-indication.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Patient présentant une insuffisance rénale sévère :

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la posologie d'Agrastat doit être réduite de 50 % (cf Mises en garde/Précautions d'emploi et Pharmacocinétique).

Le tableau ci-dessous est fourni à titre d'indication pour l'ajustement de la posologie en fonction du poids.

Agrastat solution à diluer pour perfusion doit d'abord être dilué à la même concentration qu'Agrastat solution pour perfusion, comme indiqué en Mode d'administration :

Poids du patient (kg)	La plupart des patients		Insuffisance rénale sévère
Poids du patient (kg)	Vitesse de perfusion initiale pendant 30 min (ml/h)	Vitesse de perfusion d'entretien (ml/h)	Vitesse de perfusion initiale pendant 30 min (ml/h)	Vitesse de perfusion d'entretien (ml/h)
30-37	16	4	8	2
38-45	20	5	10	3
46-54	24	6	12	3
55-62	28	7	14	4
63-70	32	8	16	4
71-79	36	9	18	5
80-87	40	10	20	5
88-95	44	11	22	6
96-104	48	12	24	6
105-112	52	13	26	7
113-120	56	14	28	7
121-128	60	15	30	8
129-137	64	16	32	8
138-145	68	17	34	9
146-153	72	18	36	9

Début et durée du traitement avec Agrastat :: De façon optimale, l'administration d'Agrastat doit débuter dans les 12 heures après le dernier épisode de douleur angineuse. La durée recommandée du traitement est d'au moins 48 heures. La perfusion d'Agrastat et d'héparine non fractionnée peut être poursuivie au cours d'une coronarographie, et doit être maintenue pendant au moins 12 heures, sans dépasser 24 heures après une angioplastie ou une athérectomie. La perfusion doit être arrêtée lorsque le patient est cliniquement stable et qu'aucune intervention coronaire n'est prévue par le médecin traitant. La durée totale du traitement ne doit pas dépasser 108 heures.

Traitements concomitants (héparine non fractionnée, aspirine) :: Le traitement par l'héparine non fractionnée doit être débuté avec un bolus intraveineux de 5000 U, relayé par une perfusion d'entretien à un débit de 1000 U par heure. La posologie d'héparine est ajustée afin de maintenir le TCA à deux fois environ la valeur témoin.; En l'absence de contre-indication, tous les patients doivent recevoir de l'aspirine par voie orale avant le début du traitement par Agrastat (cf Pharmacodynamie : Étude Prism Plus). L'aspirine doit être poursuivie au moins pendant la durée de la perfusion d'Agrastat.; Si une angioplastie coronaire est nécessaire, l'héparine doit être arrêtée après l'angioplastie, et la gaine protectrice du cathéter doit être retirée lorsque la coagulation est redevenue normale, par exemple lorsque le temps de coagulation activé (ACT) est inférieur à 180 secondes (habituellement 2 à 6 heures après l'arrêt de l'héparine).

Mode d'administration :
Le concentré d'Agrastat doit être dilué avant utilisation :

Prélever 50 ml d'un flacon de 250 ml contenant une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucosé à 5 % et les remplacer par 50 ml d'Agrastat (provenant d'un flacon perforable de 50 ml) afin d'obtenir une concentration de 50 µg/ml. Bien mélanger avant utilisation.
Administrer selon la posologie indiquée dans le tableau ci-dessus.

Dans la mesure où la nature du conditionnement et de la solution le permet, les médicaments à usage parentéral doivent être examinés avant utilisation afin de rechercher la présence de particules visibles ou d'une décoloration.

Agrastat doit être administré uniquement par voie intraveineuse et peut être injecté par la même tubulure de perfusion que l'héparine non fractionnée.

Il est recommandé d'administrer Agrastat avec un système de perfusion à débit contrôlé, en utilisant du matériel stérile.

Il convient de s'assurer que la perfusion de la dose de charge ne soit pas poursuivie au-delà de la durée recommandée, et d'éviter toute erreur dans le calcul du débit de la perfusion d'entretien en fonction du poids du patient.

CONTRE-INDICATIONS

Patients ayant une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients de la préparation, ou qui ont développé une thrombopénie lors de l'administration antérieure d'un antagoniste des récepteurs GP IIb/IIIa.
Comme l'inhibition de l'agrégation plaquettaire augmente le risque hémorragique, Agrastat est contre-indiqué chez les patients avec :
- Antécédent d'accident vasculaire cérébral datant de moins de 30 jours, ou tout antécédent d'accident vasculaire cérébral hémorragique.
- Antécédents connus de pathologie intracrânienne (par exemple tumeur, malformation artérioveineuse, anévrisme).
- Saignement en cours ou récent (dans les 30 jours précédant le traitement), cliniquement significatif (par exemple saignement digestif).
- Hypertension artérielle maligne.
- Traumatisme important ou intervention chirurgicale majeure dans les 6 dernières semaines.
- Thrombopénie (numération plaquettaire < 100 000/mm³), troubles de la fonction plaquettaire.
- Troubles de la coagulation (par exemple Temps de Quick > 1,3 fois la normale ou INR [International Normalized Ratio] > 1,5).
- Insuffisance hépatique sévère.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

L'administration d'Agrastat seul, sans héparine non fractionnée, n'est pas recommandée.
On dispose de données limitées concernant l'administration concomitante d'Agrastat et d'énoxaparine (cf Pharmacodynamie et Pharmacocinétique). La coadministration d'Agrastat et d'énoxaparine est associée à une fréquence plus élevée de saignements cutanés et oraux, mais pas d'après les critères TIMI des saignements^*, comparé à la coadministration d'Agrastat et d'héparine non fractionnée. Un risque accru de saignements graves associé à la coadministration d'Agrastat et d'énoxaparine ne peut être exclu, en particulier chez les patients recevant en plus de l'héparine non fractionnée combinée à une angiographie et/ou une intervention coronarienne percutanée. L'efficacité d'Agrastat en association avec l'énoxaparine n'a pas été établie. La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Agrastat en association avec d'autres héparines de bas poids moléculaire n'ont pas été étudiées. ^* Les saignements majeurs d'après les critères TIMI sont définis par une chute de l'hémoglobine de plus de 50 g/l avec ou sans site de saignement identifié, une hémorragie intracrânienne ou une tamponnade cardiaque. Les saignements mineurs d'après les critères sont définis par une chute de l'hémoglobine de plus de 30 g/l mais <= 50 g/l avec site de saignement identifié, une hématurie spontanée macroscopique, une hématémèse ou une hémoptysie. Les saignements sans site identifié d'après les critères TIMI sont définis par une chute de l'hémoglobine de plus de 40 g/l mais < 50 g/l.
On ne dispose pas d'un recul suffisant concernant l'utilisation du chlorhydrate de tirofiban dans les pathologies et circonstances suivantes, où une majoration du risque de saignement est néanmoins suspectée. En conséquence, le chlorhydrate de tirofiban n'est pas recommandé dans les situations suivantes :

Réanimation cardiorespiratoire post-traumatique ou prolongée, biopsie d'organe ou lithotripsie dans les 2 dernières semaines.
Traumatisme sévère ou chirurgie majeure datant de plus de 6 semaines mais de moins de 3 mois.
Ulcère gastroduodénal évolutif dans les 3 derniers mois.
Hypertension artérielle non contrôlée (> 180/110 mm Hg).
Péricardite aiguë.
Vascularite évolutive ou antécédents connus de vascularite.
Suspicion de dissection aortique.
Rétinopathie hémorragique.
Saignement occulte dans les selles ou hématurie.
Traitement thrombolytique (cf Interactions).
Utilisation concomitante de médicaments majorant de façon substantielle le risque hémorragique (cf Interactions).

On ne dispose pas d'expérience thérapeutique avec le chlorhydrate de tirofiban chez les patients pour lesquels un traitement thrombolytique est indiqué (par exemple infarctus du myocarde transmural avec apparition d'ondes Q pathologiques, d'un sus-décalage du segment ST ou d'un bloc de branche gauche à l'ECG). En conséquence, l'utilisation de chlorhydrate de tirofiban n'est pas recommandée dans ces situations.
La perfusion d'Agrastat doit être interrompue immédiatement en cas de survenue d'un événement imposant un traitement thrombolytique (y compris une occlusion aiguë lors d'une angioplastie coronaire) ou si le patient doit bénéficier d'un pontage aortocoronarien en urgence ou d'une contre-pulsion par ballonnet intra-aortique.
Les données d'efficacité sont limitées chez les patients bénéficiant immédiatement d'une angioplastie coronaire.
Il n'existe pas d'expérience avec Agrastat chez l'enfant. Par conséquent, l'utilisation d'Agrastat n'est pas recommandée chez ces patients.

Autres remarques et mesures de précaution :

On ne dispose pas de données suffisantes concernant la réadministration d'Agrastat.

Les patients traités par Agrastat doivent faire l'objet d'une surveillance étroite à la recherche d'un saignement. En cas d'hémorragie nécessitant un traitement, l'arrêt d'Agrastat doit être envisagé (cf Surdosage). En cas de saignement majeur ou incontrôlable, le chlorhydrate de tirofiban doit être arrêté immédiatement.

Le traitement par Agrastat impose une prudence particulière dans les situations et les groupes de patients suivants :

Saignement récent (moins d'un an) cliniquement significatif.
Ponction d'un vaisseau ne pouvant pas être comprimé, dans les 24 heures avant l'administration d'Agrastat.
Acte invasif au niveau rachidien (y compris ponction lombaire, rachianesthésie et anesthésie péridurale).
Insuffisance cardiaque aiguë ou chronique sévère.
Choc cardiogénique.
Insuffisance hépatique légère à modérée.
Numération plaquettaire < 150 000/mm³, antécédents connus de coagulopathie ou de troubles de la fonction plaquettaire ou de thrombopénie.
Taux d'hémoglobine < 11 g/dl ou hématocrite < 34 %.

Une attention particulière s'impose en cas d'administration concomitante de ticlopidine, de clopidogrel, d'adénosine, de dipyridamole, de sulfinpyrazone et de prostacycline.

Patient âgé, femme et patient de faible poids corporel :: Le taux des complications à type de saignement est plus élevé chez les patients âgés et/ou les femmes que, respectivement, chez les patients plus jeunes et/ou les hommes. Le taux de saignement est plus élevé chez les patients de faible poids corporel que chez les patients dont le poids corporel est plus important. Pour ces raisons, Agrastat doit être utilisé avec précaution chez ces patients et l'effet de l'héparine sera étroitement surveillé.

Insuffisance rénale :: Des études cliniques ont indiqué que la diminution de la clairance de la créatinine et, de ce fait, la diminution de la clairance plasmatique du tirofiban se sont accompagnées d'une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, la survenue d'un saignement doit être recherchée avec soin chez les patients ayant une diminution de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/min) et traités avec Agrastat ; les effets de l'héparine doivent également être étroitement contrôlés. En cas d'insuffisance rénale sévère, la posologie d'Agrastat doit être réduite (cf Posologie/Mode d'administration).

Voie d'abord fémorale :: Au cours du traitement par Agrastat, il existe une augmentation significative de la fréquence des saignements, en particulier au niveau de l'artère fémorale où la gaine protectrice du cathéter est introduite. On doit s'assurer que seule la paroi antérieure de l'artère fémorale est ponctionnée. La gaine protectrice du cathéter peut être retirée lorsque la coagulation est redevenue normale, par exemple lorsque le temps de coagulation activée (ACT) est inférieur à 180 secondes (habituellement 2 à 6 heures après l'arrêt de l'héparine).; Après le retrait de la gaine protectrice, l'hémostase doit être étroitement surveillée.

Mesures thérapeutiques générales :: Le nombre des ponctions vasculaires et des injections intramusculaires doit être réduit au minimum pendant le traitement avec Agrastat. Les voies d'abord intraveineuses doivent être installées uniquement à des sites compressibles. Les sites de ponction vasculaire doivent être vérifiés et étroitement surveillés. L'utilisation de sondes urinaires, d'intubation nasotrachéale et de sondes nasogastriques doit être envisagée avec prudence.

Surveillance biologique :: La numération plaquettaire, le taux d'hémoglobine et l'hématocrite doivent être déterminés avant le traitement par Agrastat, dans les 2 à 6 heures après le début du traitement par Agrastat, et ensuite au moins une fois par jour au cours du traitement (ou plus souvent en cas de diminution importante manifeste). Chez des patients ayant reçu précédemment des antagonistes des récepteurs GP IIb/IIIa (une réaction croisée peut survenir), la numération plaquettaire sera immédiatement contrôlée, par exemple dans la première heure d'administration après réexposition (cf Effets indésirables). Si la numération plaquettaire est inférieure à 90 000/mm³, des numérations supplémentaires doivent être effectuées afin d'éliminer une pseudothrombopénie. Si la thrombopénie est confirmée, Agrastat et l'héparine doivent être interrompus. Les patients devront être surveillés, à la recherche d'un éventuel saignement et traités si nécessaire (cf Surdosage).; De plus, le temps de céphaline activée (TCA) sera déterminé avant le traitement, les effets anticoagulants de l'héparine seront surveillés étroitement par des contrôles répétés du TCA, et la dose sera ajustée en conséquence (cf Posologie/Mode d'administration). Un saignement mettant potentiellement en jeu le pronostic vital peut survenir, en particulier lorsque l'héparine est administrée avec d'autres médicaments agissant sur l'hémostase, tels que les antagonistes des récepteurs GP IIb/IIIa.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
L'utilisation de plusieurs inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire augmente le risque de saignement, de même que leur association à l'héparine, à la warfarine et aux thrombolytiques. Les paramètres cliniques et biologiques de l'hémostase doivent être surveillés régulièrement.
Par rapport à l'aspirine seule, l'administration concomitante d'Agrastat et d'ASA (acide acétylsalicylique ou aspirine) majore de manière importante l'inhibition de l'agrégation plaquettaire, mesurée par le test ex vivo de l'agrégation plaquettaire induite par l'adénosine diphosphate (ADP). Par rapport à l'héparine non fractionnée seule, l'administration concomitante d'Agrastat et d'héparine non fractionnée allonge de manière plus importante le temps de saignement.
L'administration simultanée d'Agrastat, d'héparine non fractionnée et d'aspirine augmente l'incidence des saignements par rapport à ce qui est observé avec l'association héparine non fractionnée et aspirine (cf Mises en garde/Précautions d'emploi et Effets indésirables).
Agrastat allonge le temps de saignement mais cet allongement n'est pas majoré par l'association d'Agrastat et de ticlopidine.
L'administration simultanée de warfarine et d'Agrastat + héparine non fractionnée a été associée à un risque accru de saignement.
Agrastat n'est pas recommandé dans le traitement thrombolytique - concomitant ou dans les 48 heures précédant l'administration de chlorhydrate de tirofiban ou lors de l'utilisation concomitante de médicaments majorant de façon substantielle le risque hémorragique (par exemple anticoagulants oraux, autres inhibiteurs GP llb/llla par voie parentérale, solutions de dextran). L'expérience n'est pas suffisante quant à l'utilisation du chlorhydrate de tirofiban dans ces conditions ; cependant, un risque accru de saignement est suspecté.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n'existe pas de données cliniques concernant des grossesses exposées au chlorhydrate de tirofiban. Les données chez l'animal donnent des informations limitées quant aux effets sur la grossesse, le développement embryonnaire/foetal, la mise bas et le développement post-natal. Agrastat ne doit être utilisé pendant la grossesse que si vraiment nécessaire.

Allaitement :

Il n'existe pas de données concernant le passage d'Agrastat dans le lait maternel mais on sait qu'il passe dans le lait chez le rat. La possibilité d'effets secondaires chez le nourrisson nourri au sein impose de faire un choix entre l'interruption de l'allaitement ou du traitement, en fonction de l'importance du médicament pour la mère.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Il n'y a pas de données montrant qu'Agrastat modifie la capacité à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Saignements :: Les saignements constituent l'événement indésirable lié au traitement le plus fréquemment signalé lors de l'utilisation d'Agrastat (en association avec l'héparine non fractionnée et l'aspirine). Ils ont été généralement modérés.; Dans l'étude Prism Plus, l'incidence globale des saignements majeurs d'après les critères TIMI (définis par une chute de l'hémoglobine de plus de 50 g/l avec ou sans site de saignement identifié, une hémorragie intracrânienne ou une tamponnade cardiaque) chez les patients traités par Agrastat en association à l'héparine n'a pas été significativement plus élevée que dans le groupe contrôle. L'incidence des saignements majeurs d'après les critères TIMI a été de 1,4 % avec Agrastat en association à l'héparine et de 0,8 % dans le groupe contrôle (qui a reçu l'héparine). L'incidence des saignements mineurs d'après les critères TIMI (définis par une chute de l'hémoglobine de plus de 30 g/l avec site de saignement identifié, une hématurie spontanée macroscopique, une hématémèse ou une hémoptysie) a été de 10,5 % avec Agrastat en association à l'héparine et de 8,0 % dans le groupe contrôle. Il n'y a eu aucune observation de saignement intracrânien avec Agrastat en association à l'héparine ou dans le groupe contrôle. L'incidence des saignements rétropéritonéaux rapportée avec Agrastat en association à l'héparine a été de 0,0 % et de 0,1 % dans le groupe contrôle. Le pourcentage de patients qui ont reçu une transfusion (incluant les concentrés de globules rouges, le plasma frais congelé, le sang total et le concentré de plaquettes) a été de 4,0 % avec Agrastat et de 2,8 % dans le groupe contrôle.; L'administration d'Agrastat avec l'héparine non fractionnée et l'aspirine a été associée à des saignements digestifs, hémorroïdaires et postopératoires, des épistaxis, des gingivorragies et des saignements cutanés superficiels, ainsi qu'à des suintements hémorragiques (hématomes) aux sites de ponction vasculaire (par exemple lors de cathétérisme cardiaque) de manière significativement plus fréquente que sous la bithérapie par l'héparine non fractionnée et l'aspirine.

Effets indésirables autres que les saignements :

Avec l'association d'Agrastat et d'héparine, les effets indésirables liés au traitement (autres que les saignements) le plus fréquemment observés (incidence supérieure à 1 %) ont été : nausées (1,7 %), fièvre (1,5 %) et céphalées (1,1 %) ; les nausées, la fièvre et les céphalées sont survenues avec des incidences de 1,4 %, 1,1 % et 1,2 %, respectivement, dans le groupe contrôle.

L'incidence des effets indésirables non hémorragiques était plus élevée chez les femmes (par rapport aux hommes) et chez les patients âgés (par rapport aux patients plus jeunes). Cependant, l'incidence des effets indésirables non hémorragiques était comparable dans le groupe traité avec Agrastat + héparine et dans le groupe avec héparine seule.

Troubles du système nerveux et troubles psychiatriques :

Fréquent^* : céphalées.

Troubles gastro-intestinaux :

Fréquent^* : nausées.

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration :

Fréquent^* : fièvre.

^* (> 1/100, < 1/10)

Investigations :: Les modifications biologiques le plus fréquemment observées sous Agrastat étaient liées aux saignements : diminution du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite, et augmentation des cas de saignements occultes dans les urines et les fèces.; Une chute brutale de la numération plaquettaire ou une thrombopénie est apparue de façon occasionnelle au cours du traitement par Agrastat. Le pourcentage des patients chez lesquels la numération plaquettaire est descendue en dessous de 90 000/mm³ était de 1,5 %. Le pourcentage des patients chez lesquels la numération plaquettaire est descendue en dessous de 50 000/mm³ était de 0,3 %. Ces diminutions ont été réversibles après l'arrêt d'Agrastat. Des diminutions aiguës et sévères des plaquettes ont été observées chez des patients sans antécédent préalable de thrombopénie lors de réadministration des antagonistes des récepteurs GP IIb/IIIa.

Autres effets indésirables exceptionnellement rapportés depuis la mise sur le marché du médicament :

Ils proviennent de cas spontanés pour lesquels des incidences précises ne peuvent être déterminées.

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique :
- Saignement intracrânien, saignement rétropéritonéal, hémopéricarde, hémorragie pulmonaire (alvéolaire), et hématome intrarachidien épidural. Des saignements fatals ont été rarement rapportés.
- Diminution aiguë et/ou sévère (< 20 000/mm³) de la numération plaquettaire, qui peut être accompagnée de frissons, d'une fièvre peu élevée ou de complications de type saignement (cf Investigations ci-dessus).
Troubles du système immunitaire : réactions sévères allergiques (par exemple bronchospasme, urticaire), y compris réactions anaphylactiques. Les cas rapportés sont survenus lors du traitement initial (également le premier jour) et lors de la réadministration du tirofiban. Certains cas ont été associés à une thrombopénie sévère (numération plaquettaire < 10 000/mm³).

SURDOSAGE

Des cas de surdosage accidentel au chlorhydrate de tirofiban ont été observés au cours des études cliniques jusqu'à 50 µg/kg en bolus de 3 minutes ou 1,2 µg/kg/min en perfusion initiale. Un surdosage allant jusqu'à 1,47 µg/kg/min au cours d'une perfusion d'entretien a également été observé.

Symptômes : les symptômes de surdosage le plus fréquemment signalés étaient des saignements, généralement des saignements des muqueuses et des saignements localisés aux sites de ponction du cathétérisme cardiaque. Mais il a également été observé des cas isolés d'hémorragie intracrânienne et de saignements rétropéritonéaux (cf Mises en garde/Précautions d'emploi et Pharmacodynamie : Étude Prism Plus).
Prise en charge : le surdosage par le chlorhydrate de tirofiban doit être traité en fonction de l'état du patient et de l'évaluation du médecin traitant. Si le traitement de l'hémorragie est nécessaire, la perfusion d'Agrastat doit être arrêtée. Des transfusions de sang et/ou de plaquettes doivent également être envisagées. Agrastat peut être éliminé par hémodialyse.

PHARMACODYNAMIE

Code ATC : B01AC17 (B : sang et organes hématopoïétiques).

Le chlorhydrate de tirofiban est un antagoniste non peptidique du récepteur GP IIb/IIIa, un important récepteur de surface plaquettaire, essentiel dans l'agrégation plaquettaire. Le chlorhydrate de tirofiban empêche la liaison du fibrinogène au récepteur GP IIb/IIIa, inhibant ainsi l'agrégation plaquettaire.

Le chlorhydrate de tirofiban entraîne une inhibition de la fonction plaquettaire, mise en évidence par sa capacité à inhiber ex vivo l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP et à prolonger le temps de saignement. La fonction plaquettaire revient à son niveau initial dans les 8 heures après l'arrêt.

Le degré de cette inhibition évolue en parallèle à la concentration plasmatique de chlorhydrate de tirofiban.

Dans la population étudiée, la posologie recommandée d'Agrastat, en association avec l'héparine non fractionnée et l'aspirine, a entraîné une inhibition de plus de 70 % (médiane 89 %) de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP ex vivo chez 93 % des patients, et un allongement du temps de saignement d'un facteur de 2,9 au cours de la perfusion. L'inhibition est obtenue rapidement avec la dose de charge en perfusion de 30 minutes et elle se maintient pendant toute la durée de la perfusion.

Étude Prism Plus :

L'étude Prism Plus multicentrique, contrôlée et en double insu, a comparé l'efficacité du tirofiban et de l'héparine non fractionnée (n = 773) à l'héparine non fractionnée (n = 797) chez des patients ayant un angor instable ou un infarctus aigu du myocarde sans onde Q.

Les patients devaient avoir une douleur angineuse prolongée, répétée, ou un angor post-infarctus dans les 12 heures précédant la randomisation, accompagnée de nouvelles modifications transitoires ou persistantes de ST-T (sous-décalage ou sus-décalage du segment ST >= 0,1 mV ; inversion de l'onde T >= 0,3 mV) ou des enzymes cardiaques élevées (CPK >= 2 fois la limite supérieure de la normale, ou une fraction CK-MB élevée au moment de l'inclusion [> 5 % ou supérieure à la limite supérieure de la normale]).

Dans cette étude, les patients ont été randomisés et ont reçu :

soit Agrastat (perfusion d'une dose de charge initiale de 0,4 µg/kg/min pendant 30 minutes suivie par une perfusion d'une dose d'entretien de 0,1 µg/kg/min) et de l'héparine (bolus de 5000 U suivi par une perfusion de 1000 U/h avec ajustement pour maintenir un TCA à environ deux fois celui du témoin) ;
soit héparine seule (bolus de 5000 U suivi par une perfusion de 1000 U/h avec ajustement pour maintenir un TCA à environ deux fois celui du témoin).

Tous les patients ont reçu de l'aspirine, en l'absence de contre-indication : 300 à 325 mg/jour par voie orale étaient recommandés pendant les premières 48 heures et ensuite 80 à 325 mg/jour par voie orale (déterminé par le médecin). L'administration du médicament étudié a débuté dans les 12 heures après le dernier épisode de douleur angineuse. Les patients ont été traités pendant 48 heures, après quoi ils ont bénéficié d'une coronarographie et, éventuellement, d'une angioplastie ou d'une athérectomie si l'indication était retenue, l'administration du chlorhydrate de tirofiban étant poursuivie pendant l'intervention. La durée moyenne de perfusion du chlorhydrate de tirofiban était de 71,3 heures.

Le critère composite d'évaluation principal de l'étude était la survenue d'une ischémie réfractaire, d'un infarctus du myocarde ou d'un décès, 7 jours après le début de l'administration de chlorhydrate de tirofiban.

L'âge moyen de la population était de 63 ans ; 32 % des patients étaient des femmes. A l'inclusion, environ 58 % des patients avaient un sous-décalage du segment ST ; 53 % avaient une inversion de l'onde T ; 46 % avaient des enzymes cardiaques élevées. Pendant l'étude, environ 90 % des patients ont eu une angiographie coronaire, 30 % une angioplastie précoce et 23 % un pontage coronarien précoce.

Concernant l'évaluation du critère principal, la réduction du risque (RR) était de 32 % (12,9 % versus 17,9 %) dans le groupe chlorhydrate de tirofiban pour le critère composite (p = 0,004) : cela représente environ 50 événements évités pour 1000 patients traités. Les résultats du critère principal sont essentiellement liés à l'incidence des infarctus du myocarde et des manifestations d'ischémie réfractaire.

A 30 jours, la réduction du risque pour le critère composite (décès/infarctus du myocarde/manifestations d'ischémie réfractaire/réadmissions pour angor instable) était de 22 % (18,5 % versus 22,3 % ; p = 0,029).

A 6 mois, le risque du critère composite (décès/infarctus du myocarde/manifestations d'ischémie réfractaire/réadmissions pour angor instable) était réduit de 19 % (27,7 % versus 32,1 % ; p = 0,024).

Concernant le critère double d'évaluation le plus couramment utilisé, décès ou infarctus du myocarde, les résultats à 7 jours, 30 jours et 6 mois étaient les suivants : à 7 jours pour le groupe tirofiban, la réduction du risque était de 43 % (4,9 % versus 8,3 % ; p = 0,006) ; à 30 jours, la réduction du risque était de 30 % (8,7 % versus 11,9 % ; p = 0,027) ; et à 6 mois, la réduction du risque était de 23 % (12,3 % versus 15,3 % ; p = 0,063).

La réduction de l'incidence des infarctus du myocarde chez les patients recevant Agrastat est apparue précocement pendant le traitement (dans les premières 48 heures) et cette réduction a été maintenue pendant 6 mois, sans effet significatif sur la mortalité.

Chez les 30 % de patients ayant bénéficié d'une angioplastie ou d'une athérectomie lors de l'hospitalisation initiale, la réduction du risque pour le critère composite d'évaluation principal était de 46 % (8,8 % versus 15,2 %) à 30 jours, et de 43 % (5,9 % versus 10,2 %) pour le critère « infarctus du myocarde ou décès ».

L'administration concomitante d'Agrastat et d'énoxaparine (n = 315) a été comparée à l'administration concomitante d'Agrastat et d'héparine non fractionnée (n = 210) chez des patients souffrant d'un angor instable et d'un infarctus du myocarde sans onde Q, dans une étude de sécurité d'emploi. Une dose de charge de tirofiban (0,4 µg/kg/min) pendant 30 minutes est suivie d'une perfusion d'entretien à 0,1 µg/kg/min jusqu'à 108 heures. Les patients randomisés dans le groupe énoxaparine ont reçu une injection sous-cutanée à 1,0 mg/kg d'énoxaparine toutes les 12 heures pendant au moins une période de 24 heures et une durée maximale de 96 heures. Les patients randomisés dans le groupe héparine non fractionnée ont reçu un bolus intraveineux de 5000 U d'héparine non fractionnée suivi d'une perfusion d'entretien de 1000 U par heure pendant au moins 24 heures et une durée maximale de 108 heures. L'incidence globale des saignements d'après les critères TIMI a été de 3,5 % pour le groupe tirofiban/énoxaparine et de 4,8 % pour le groupe tirofiban/héparine non fractionnée. Les saignements cutanés et oraux sont survenus plus fréquemment chez les patients randomisés dans le groupe énoxaparine versus héparine non fractionnée. Les saignements au site du cathéter ont été plus fréquents dans le groupe énoxaparine comparé à ceux du groupe héparine non fractionnée. Les patients randomisés dans le groupe énoxaparine qui nécessitaient par la suite une intervention coronarienne percutanée ont été mis sous héparine non fractionnée à la dose nécessaire pour maintenir un TCA de 250 secondes ou plus. Bien qu'il y ait une différence significative dans les taux de saignements cutanés entre les deux groupes (29,2 % dans le groupe énoxaparine remplacée par de l'héparine non fractionnée et 15,2 % dans le groupe héparine non fractionnée), il n'y avait pas de saignements majeurs d'après les critères TIMI (cf Mises en garde/Précautions d'emploi) dans chacun des groupes. L'efficacité d'Agrastat en association à l'énoxaparine n'a pas été établie.

Les patients les plus susceptibles de bénéficier du traitement par Agrastat sont ceux qui ont un risque élevé de développer un infarctus du myocarde dans les 3 à 4 jours après le début des symptômes de l'épisode angineux aigu. D'après les données épidémiologiques, une incidence plus élevée d'événements cardiovasculaires a été associée à certains paramètres, par exemple : âge, fréquence cardiaque ou pression artérielle élevées, douleur cardiaque ischémique persistante ou récidivante, modifications importantes à l'ECG (en particulier anomalies du segment ST), élévation des enzymes cardiaques ou des marqueurs (par exemple CK-MB, troponines) et insuffisance cardiaque.

PHARMACOCINÉTIQUE

Distribution :: Le tirofiban n'est pas fortement lié aux protéines plasmatiques, et cette liaison est indépendante de la concentration dans les limites de 0,01 à 25 µg/ml. Chez l'homme, la fraction non liée dans le plasma est de 35 %.; Le volume de distribution du tirofiban à l'état d'équilibre est d'environ 30 litres.

Biotransformation :: Les études avec le tirofiban marqué au C14 ont montré que la radioactivité dans les urines et dans les selles est principalement émise sous forme de tirofiban inchangé. La radioactivité dans le compartiment plasmatique provient essentiellement du tirofiban sous forme inchangée (jusqu'à 10 heures après administration). Ces données suggèrent un métabolisme limité du tirofiban.

Élimination :: Après administration intraveineuse de tirofiban marqué au C14 chez des sujets sains, 66 % de la radioactivité sont retrouvés dans les urines et 23 % dans les fèces. La récupération totale de la radioactivité est d'environ 91 %. L'excrétion rénale et biliaire contribue de manière significative à l'élimination du tirofiban.; Chez les sujets sains, la clairance plasmatique du tirofiban est d'environ 250 ml/min. La clairance rénale représente 39 à 69 % de la clairance plasmatique. La demi-vie est d'environ 1,5 heure.

Sexe :: La clairance plasmatique du tirofiban chez les patients ayant une coronaropathie est similaire chez l'homme et chez la femme.

Patient âgé :: La clairance plasmatique du tirofiban chez les patients âgés (> 65 ans) ayant une coronaropathie est d'environ 25 % inférieure aux valeurs observées chez les patients plus jeunes (<= 65 ans).

Groupes ethniques :: Aucune variabilité de la clairance plasmatique n'a été observée entre les patients de groupes ethniques différents.

Maladie coronarienne :: Chez les patients ayant un angor instable ou un IDM sans onde Q, la clairance plasmatique est d'environ 200 ml/min, et la clairance rénale représente 39 % de la clairance plasmatique. La demi-vie est d'environ 2 heures.

Insuffisance rénale :: Dans les études cliniques, il a été constaté que, en cas de diminution de la fonction rénale, la diminution de la clairance plasmatique du tirofiban est fonction du degré d'altération de la clairance de la créatinine. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, y compris les patients sous hémodialyse, la clairance plasmatique du tirofiban est diminuée de façon cliniquement significative (plus de 50 %) : cf Posologie/Mode d'administration. Le tirofiban est éliminé par hémodialyse.

Insuffisance hépatique :: Il n'existe pas d'élément en faveur d'une réduction cliniquement significative de la clairance plasmatique du tirofiban en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée. On ne dispose pas de données chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

Effets d'autres médicaments :: La clairance plasmatique du tirofiban chez les patients recevant l'un des médicaments suivants a été comparée à celle des patients qui n'ont pas reçu ce médicament dans un sous-groupe de patients (n = 762) de l'étude Prism. Aucun effet notable (> 15 %) des médicaments suivants sur la clairance plasmatique du tirofiban n'a été observé : acébutolol, paracétamol, alprazolam, amlodipine, préparations à base d'aspirine, aténolol, bromazépam, captopril, diazépam, digoxine, diltiazem, docusate sodique, énalapril, furosémide, glibenclamide, héparine non fractionnée, insuline, isosorbide, lorazépam, lovastatine, métoclopramide, métoprolol, morphine, nifédipine, dérivés nitrés, oxazépam, chlorure de potassium, propranolol, ranitidine, simvastatine, sucralfate et témazépam.; On a étudié les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques d'Agrastat lors de son administration concomitante à l'énoxaparine (1 mg/kg par voie sous-cutanée toutes les 12 heures) et en les comparant à celles d'Agrastat et de l'héparine non fractionnée. On n'a noté aucune différence dans la clairance d'Agrastat entre les deux groupes.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données précliniques ne montrent pas de risque particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicité à doses répétées et de génotoxicité.

Le tirofiban traverse le placenta chez le rat et le lapin.

INCOMPATIBILITÉS

Aucune incompatibilité n'a été trouvée avec Agrastat et les médicaments suivants administrés par voie intraveineuse : sulfate d'atropine, dobutamine, dopamine, chlorhydrate d'épinéphrine, furosémide, héparine, lidocaïne, chlorhydrate de midazolam, sulfate morphinique, nitroglycérine, chlorure de potassium, chlorhydrate de propranolol et famotidine injectable.

On a trouvé une incompatibilité avec le diazépam. Par conséquent, Agrastat et le diazépam ne doivent pas être administrés dans la même voie de perfusion intraveineuse.

CONDITIONS DE CONSERVATION

D'un point de vue microbiologique, la solution diluée pour perfusion doit être utilisée immédiatement. Si elle ne l'est pas, les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas normalement excéder 24 heures entre 2 et 8 °C, sauf si la reconstitution a eu lieu dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.

Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Toute solution inutilisée doit être jetée.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Agrastat solution à diluer pour perfusion doit être dilué avant utilisation (cf Posologie/Mode d'administration).

Toute solution inutilisée doit être jetée.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament réservé à l'usage hospitalier et à l'usage en situation d'urgence selon l'article R. 5121-96 du code de la Santé publique.
AMM	3400956216758 (1999 rév 22.03.2006).

Collect.

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Péricentre IV. 8, av de la Côte-de-Nacre. 14000 Caen
Tél : 02 31 47 92 46. Fax : 02 31 47 92 75 E-mail : info@hacpharma.com
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