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INNOHEP® traitement curatif

tinzaparine sodique

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution injectable SC à 10 000 UI anti-Xa/0,5 ml, 14 000 UI anti-Xa/0,7 ml, 18 000 UI anti-Xa/0,9 ml : Seringues préremplies, boîtes de 2 et de 10.

COMPOSITION

	p ml
Tinzaparine sodique (DCI)	20 000 UI anti-Xa
- seringue de 0,5 ml : 10 000 UI anti-Xa,
- seringue de 0,7 ml : 14 000 UI anti-Xa,
- seringue de 0,9 ml : 18 000 UI anti-Xa.

Excipients (communs) : métabisulfite de sodium, hydroxyde de sodium, eau ppi qs.

INDICATIONS

Cette héparine est une héparine de bas poids moléculaire (HBPM).

Traitement curatif des thromboses veineuses profondes constituées.
Traitement curatif des embolies pulmonaires sans signes de gravité, en l'absence de pathologie cardiopulmonaire pré-existante et à l'exclusion de celles susceptibles de relever d'un traitement thrombolytique ou chirurgical.
Lorsque des signes d'instabilité hémodynamique sont présents, l'héparine non fractionnée et éventuellement la thrombolyse ou l'embolectomie chirurgicale doivent être préférées.
Ce traitement n'est pas indiqué chez les patients ayant subi une intervention chirurgicale récente.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Voie sous-cutanée.
Cette présentation est adaptée à l'adulte.
Ne pas injecter par voie IM.
1 ml de solution injectable correspond environ à 20 000 UI anti-Xa de tinzaparine.

Technique de l'injection sous-cutanée :: L'injection sous-cutanée de la tinzaparine doit être réalisée de préférence chez le patient en décubitus, dans le tissu cellulaire sous-cutané de la ceinture abdominale antérolatérale et postérolatérale, alternativement du côté droit et du côté gauche. L'aiguille doit être introduite perpendiculairement, et non tangentiellement, sur toute sa longueur, dans l'épaisseur d'un pli cutané réalisé entre le pouce et l'index de l'opérateur. Ce pli cutané doit être maintenu pendant toute la durée de l'injection.

Recommandation générale :: La surveillance régulière de la numération plaquettaire est impérative pendant toute la durée du traitement en raison du risque de thrombopénie induite par l'héparine (TIH) : cf Mises en garde/Précautions d'emploi.

Traitement curatif des TVP et de l'embolie pulmonaire non grave :: Toute suspicion de thrombose veineuse profonde doit être confirmée rapidement par des examens adaptés.

Fréquence d'administration :: 1 injection par jour.

Dose administrée :

La dose par injection est de 175 UI anti-Xa/kg.

La posologie des HBPM n'a pas été évaluée en fonction du poids corporel chez les patients d'un poids supérieur à 100 kg ou inférieur à 40 kg. Il peut apparaître chez ces patients une moindre efficacité des HBPM pour les patients de plus de 100 kg ou un risque hémorragique accru pour les patients de poids inférieur à 40 kg. Une surveillance clinique particulière s'impose. A titre d'exemple, et en fonction du poids du patient, les posologies à administrer sont les suivantes :

Poids corporel	Volume d'Innohep par injection (1 par jour) 1 ml de solution = 20 000 UI anti-Xa
45 kg	0,4 ml = 8000 UI anti-Xa
55 kg	0,5 ml = 10 000 UI anti-Xa
70 kg	0,6 ml = 12 000 UI anti-Xa
80 kg	0,7 ml = 14 000 UI anti-Xa
90 kg	0,8 ml = 16 000 UI anti-Xa
>= 100 kg	0,9 ml = 18 000 UI anti-Xa

Durée de traitement des TVP :: Le traitement par HBPM doit être relayé rapidement par les anticoagulants oraux, sauf contre-indications. La durée du traitement ne doit pas excéder 10 jours, délai d'équilibration par les AVK inclus, sauf en cas de difficultés d'équilibration (cf Mises en garde/Précautions d'emploi : Surveillance plaquettaire). Le traitement anticoagulant oral doit donc être débuté le plus tôt possible.

Durée de traitement dans l'embolie pulmonaire non grave :: La durée moyenne de traitement est de 7 jours.; Coût du traitement journalier : 10 000 UI anti-Xa/0,5 ml : 12,45 euro(s) (boîte de 2), 10,91 euro(s) (boîte de 10) ;
14 000 UI anti-Xa/0,7 ml : 15,41 euro(s) (boîte de 2), 13,43 euro(s) (boîte de 10) ;
18 000 UI anti-Xa/0,9 ml : 19,00 euro(s) (boîte de 2), 16,91 euro(s) (boîte de 10).

CONTRE-INDICATIONS

Absolues :

Hypersensibilité à la tinzaparine.
Antécédents de thrombopénie induite par l'héparine (ou TIH) grave de type II sous héparine non fractionnée ou sous HBPM (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Manifestations ou tendances hémorragiques liées à des troubles de l'hémostase (les coagulations intravasculaires disséminées peuvent être une exception à cette règle, lorsqu'elles ne sont pas liées à un traitement par l'héparine : cf Mises en garde/Précautions d'emploi : Surveillance plaquettaire).
Lésion organique susceptible de saigner.
Hémorragie intracérébrale.
En l'absence de données, insuffisance rénale sévère (définie par une clairance de la créatinine de l'ordre de 30 ml/min selon l'estimation de la formule de Cockcroft), en dehors de l'indication au cours de l'hémodialyse. Dans l'insuffisance rénale sévère, utiliser l'héparine non fractionnée. Pour le calcul de la formule de Cockcroft, il est nécessaire de disposer d'un poids récent du patient (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
De plus, une anesthésie péridurale ou une rachianesthésie ne doit jamais être effectuée lors d'un traitement curatif par HBPM.

Relatives :

Accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë, avec ou sans troubles de la conscience. Lorsque l'accident vasculaire cérébral est d'origine embolique, le délai à respecter est de 72 heures. La preuve de l'efficacité des HBPM à dose curative n'a cependant pas été établie à ce jour, quelles que soient la cause, l'étendue et la sévérité clinique de l'infarctus cérébral.
Endocardite infectieuse aiguë (en dehors de certaines cardiopathies emboligènes).
Insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine > 30 et < 60 ml/min).
En association avec : acide acétylsalicylique aux doses antalgiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires ; AINS (voie générale) ; dextran 40 (voie parentérale) : cf Interactions.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Bien que les différentes spécialités de HBPM aient toutes des concentrations exprimées en unités internationales anti-Xa, leur efficacité ne se limite pas à cette activité anti-Xa. Il serait dangereux de substituer le schéma posologique d'une HBPM par celui d'une autre, chaque schéma ayant été validé par des études cliniques spécifiques. Il y a donc lieu d'être particulièrement vigilant et de respecter le mode d'emploi spécifique de chacune des spécialités. Mises en garde :

Innohep 10 000 UI anti-Xa/0,5 ml, 14 000 UI anti-Xa/0,7 ml et 18 000 UI anti-Xa/0,9 ml sont réservées au traitement curatif des TVP et de l'embolie pulmonaire et s'administrent en une seule injection quotidienne.

Risque hémorragique :

Il est impératif de respecter les schémas thérapeutiques recommandés (posologies et durées de traitement). Dans le cas contraire, des accidents hémorragiques peuvent s'observer, surtout chez les sujets à risque (sujets âgés, insuffisants rénaux...).

Les accidents hémorragiques graves ont notamment été observés :

chez le sujet âgé, notamment du fait de la détérioration de la fonction rénale liée à l'âge ;
en cas d'insuffisance rénale ;
en cas de poids inférieur à 40 kg ;
en cas de traitement prolongé au-delà de la durée moyenne préconisée de 10 jours ;
en cas de non-respect des modalités thérapeutiques conseillées (notamment durées de traitement et adaptation de la dose en fonction du poids pour les traitements curatifs) ;
en cas d'association à des médicaments majorant le risque hémorragique (cf Interactions).

Dans tous les cas, une surveillance particulière est indispensable chez les patients âgés et/ou insuffisants rénaux, ainsi qu'en cas de traitement prolongé au-delà de 10 jours.

Pour détecter une accumulation, une mesure de l'activité anti-Xa peut être utile dans certains cas (cf Précautions d'emploi : Surveillance biologique).

Risque de thrombopénie induite par héparine (TIH) :: Devant un patient traité par HBPM (à dose curative ou préventive) qui présente un événement thrombotique, tel qu'aggravation de la thrombose pour laquelle il est traité, phlébite, embolie pulmonaire, ischémie aiguë des membres inférieurs, voire infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral ischémique, il faut systématiquement penser à une TIH et faire pratiquer en urgence une numération des plaquettes (cf Précautions d'emploi).

Utilisation chez l'enfant :: En l'absence de données, l'utilisation des HBPM chez l'enfant n'est pas recommandée.

Précautions d'emploi :

Fonction rénale :: Avant d'instaurer un traitement par HBPM, il est indispensable d'évaluer la fonction rénale, et plus particulièrement chez le sujet âgé à partir de 75 ans, à l'aide de la formule de Cockcroft en disposant d'un poids récent du patient :; Chez l'homme : Clcr = [ (140 - âge) × poids ] / [ 0,814 × créatininémie ]; avec l'âge exprimé en années, le poids en kg, la créatininémie en µmol/l.; Cette formule doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.; Lorsque la créatinine est exprimée en mg/ml, multiplier par un facteur 8,8.; La mise en évidence d'une insuffisance rénale sévère (Clcr de l'ordre de 30 ml/min) contre-indique la prescription de HBPM dans les indications curatives (cf Contre-indications).

Surveillance biologique :

Surveillance plaquettaire/Thrombopénie induite par héparine (TIH) :

Il existe un risque de thrombopénie grave, parfois thrombosante, induite par l'héparine (héparine non fractionnée et moins fréquemment HBPM), d'origine immunologique dite de type II (cf Effets indésirables).

En raison du risque de TIH, une surveillance de la numération plaquettaire est nécessaire, quelles que soient l'indication du traitement et la posologie administrée.

Pratiquer une numération plaquettaire avant traitement ou au plus tard dans les 24 heures puis deux fois par semaine pendant la durée usuelle du traitement.

Une TIH doit être suspectée devant un nombre de plaquettes < 100 000/mm³ et/ou une chute relative des plaquettes de 30 à 50 % sur deux numérations successives. Elle apparaît essentiellement entre le 5^e et le 21^e jour suivant l'instauration du traitement héparinique (avec un pic de fréquence aux environs du 10^e jour).

Mais elle peut survenir beaucoup plus précocement, lorsque des antécédents de thrombopénie sous héparine existent et des cas isolés ont été rapportés au-delà de 21 jours. De tels antécédents seront donc systématiquement recherchés au cours d'un interrogatoire approfondi avant le début du traitement. En outre, le risque de récidive en cas de réintroduction de l'héparine pourrait persister plusieurs années, voire indéfiniment (cf Contre-indications).

Dans tous les cas, l'apparition d'une TIH constitue une situation d'urgence et nécessite un avis spécialisé.

Toute baisse significative (30 à 50 % de la valeur initiale) de la numération plaquettaire doit donner l'alerte, avant même que cette valeur n'atteigne un seuil critique. La constatation d'une diminution du nombre de plaquettes impose dans tous les cas :

Un contrôle immédiat de cette numération.
La suspension du traitement héparinique, si la baisse est confirmée, voire accentuée lors de ce contrôle, en l'absence d'une autre étiologie évidente.
Un prélèvement doit être réalisé sur tube citraté pour réaliser des tests d'agrégation plaquettaire in vitro et des tests immunologiques. Mais, dans ces conditions, la conduite à tenir immédiate ne repose pas sur le résultat de ces tests d'agrégation plaquettaire in vitro ou immunologiques, car seuls quelques laboratoires spécialisés les pratiquent en routine et le résultat n'est obtenu, dans le meilleur des cas, qu'au bout de plusieurs heures. Ces tests doivent cependant être réalisés pour aider au diagnostic de cette complication, car en cas de poursuite du traitement héparinique, le risque de thrombose est majeur.
La prévention ou le traitement des complications thrombotiques de la TIH.
Si la poursuite de l'anticoagulation semble indispensable, l'héparine doit être relayée par une autre classe d'antithrombotiques : danaparoïde sodique ou hirudine, prescrits suivant les cas, à dose préventive ou curative.
Le relais par les AVK ne sera pris qu'après normalisation de la numération plaquettaire, en raison du risque d'aggravation du phénomène thrombotique par les AVK.

Relais de l'héparine par les AVK :: Renforcer alors la surveillance clinique et biologique (temps de Quick exprimé en INR) pour contrôler l'effet des AVK.; En raison du temps de latence précédant le plein effet de l'antivitamine K utilisé, l'héparine doit être maintenue à dose équivalente pendant toute la durée nécessaire pour que l'INR soit dans la zone thérapeutique souhaitable de l'indication lors des deux contrôles successifs.

Contrôle de l'activité anti-Xa :

La majorité des études cliniques qui ont démontré l'efficacité des HBPM ayant été conduites avec une dose adaptée au poids et sans surveillance biologique particulière, l'utilité d'une surveillance biologique n'a pas été établie pour apprécier l'efficacité d'un traitement par HBPM. Toutefois, la surveillance biologique par détermination de l'activité anti-Xa peut être utile pour gérer le risque hémorragique, dans certaines situations cliniques fréquemment associées à un risque de surdosage.

Ces situations concernent essentiellement les indications curatives des HBPM, en raison des doses administrées, quand existe :

une insuffisance rénale légère à modérée (clairance estimée selon la formule de Cockcroft de l'ordre de 30 à 60 ml/min ) : en effet, contrairement à l'héparine standard non fractionnée, les HBPM s'éliminent en grande partie par le rein et toute insuffisance rénale peut conduire à un surdosage relatif. L'insuffisance rénale sévère constitue, quant à elle, une contre-indication à l'utilisation des HBPM aux doses curatives (cf Contre-indications) ;
un poids extrême (maigreur voire cachexie, obésité) ;
une hémorragie inexpliquée.

Afin de détecter une possible accumulation après plusieurs administrations, il est, le cas échéant, recommandé de prélever le sang du patient au pic maximal d'activité (selon les données disponibles), c'est-à-dire environ 4 heures après la 2^e administration, lorsque le médicament est délivré en 1 injection SC par jour.

La répétition du dosage de l'activité anti-Xa pour mesurer l'héparinémie, par exemple tous les 2 à 3 jours, sera discutée au cas par cas, en fonction des résultats du dosage précédent, et une éventuelle modification de la dose de HBPM sera envisagée.

Pour chaque HBPM et chaque schéma thérapeutique, l'activité anti-Xa générée est différente.

A titre indicatif, d'après les données disponibles, la moyenne observée (± écart-type) à la 4^e heure pour Innohep délivré à la dose de 175 UI/kg en une injection par jour a été de 0,87 UI ± 0,15.

Cette valeur moyenne a été observée au cours des essais cliniques pour les dosages d'activité anti-Xa effectués par méthode chromogénique (amidolytique).

Temps de céphaline avec activateur (TCA) :: Certaines HBPM allongent modérément le TCA. En l'absence de pertinence clinique établie, toute surveillance du traitement fondée sur ce test est inutile.

Situations à risque :

La surveillance du traitement sera renforcée dans les cas suivants :

insuffisance hépatique,
antécédents d'ulcères digestifs ou de toute autre lésion organique susceptible de saigner,
maladie vasculaire de la choriorétine,
en période postopératoire après chirurgie du cerveau et de la moelle épinière,
la réalisation d'une ponction lombaire devra être discutée en tenant compte du risque de saignement intrarachidien. Elle devra être différée chaque fois que possible.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les inhibiteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.
La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs de risque associés. Ce risque est majoré en cas d'association des médicaments sus-cités. Déconseillées :

Acide acétylsalicylique aux doses antalgiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires (et, par extrapolation, autres salicylés) : augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale par les salicylés). Utiliser un analgésique antipyrétique non salicylé (type paracétamol).
AINS (voie générale) : augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens). Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.
Dextran 40 (voie parentérale) : augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire par le dextran 40).

Nécessitant des précautions d'emploi :

Anticoagulants oraux : potentialisation de l'action anticoagulante. Lors du relais de l'héparine par l'anticoagulant oral, renforcer la surveillance clinique.

A prendre en compte :

Antiagrégants plaquettaires (autres que acide acétylsalicylique à doses antalgiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires ; AINS) : abciximab, acide acétylsalicylique aux doses antiagrégantes dans les indications cardiologiques et neurologiques, béraprost, clopidogrel, eptifibatide, iloprost, ticlopidine, tirofiban : augmentation du risque hémorragique.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de la tinzaparine. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes sur un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de la tinzaparine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser la tinzaparine pendant la grossesse.

Une anesthésie péridurale ou une rachianesthésie ne doivent jamais être effectuées lors d'un traitement curatif par HBPM.

Allaitement :

La résorption digestive chez le nouveau-né étant a priori improbable, le traitement par une HBPM n'est pas contre-indiqué chez la femme qui allaite.

EFFETS INDÉSIRABLES

Manifestations hémorragiques ; elles surviennent essentiellement en présence de :
- facteurs de risque associés : lésions organiques susceptibles de saigner, certaines associations médicamenteuses (cf Contre-indications, Interactions), âge, insuffisance rénale, faible poids ;
- non-respect des modalités thérapeutiques, notamment durée de traitement et adaptation de la dose en fonction du poids (cf Mises en garde/Précautions d'emploi : Risque hémorragique).
De rares cas d'hématomes intrarachidiens ont été rapportés lors de l'administration de HBPM au cours d'une rachianesthésie, d'une analgésie ou d'une anesthésie péridurale.
Ces événements ont entraîné des lésions neurologiques de gravité variable dont des paralysies prolongées ou permanentes (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
L'administration par voie sous-cutanée peut entraîner la survenue d'hématomes au point d'injection. Ils sont majorés par le non-respect de la technique d'injection ou l'utilisation d'un matériel d'injection inadéquat. Des nodules fermes disparaissant en quelques jours traduisent un processus inflammatoire et ne sont pas un motif d'arrêt du traitement.
Des thrombopénies ont été rapportées, elles sont de deux types :
- les plus fréquentes, de type I, sont habituellement modérées (> 100 000/mm³), précoces (avant le 5^e jour) et ne nécessitent pas l'arrêt du traitement ;
- rarement, des thrombopénies immunoallergiques graves de type II (TIH). Leur prévalence est encore mal évaluée (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Possibilité d'élévation asymptomatique et réversible des plaquettes.
De rares nécroses cutanés au point d'injection ont été signalées avec les héparines. Ces réactions peuvent être précédées d'un purpura ou de placards érythémateux, infiltrés et douloureux. La suspension du traitement doit être immédiate.
Rares manifestations allergiques cutanées ou générales, susceptibles, dans certains cas, de conduire à l'arrêt du médicament.
De très rares cas de priapisme ont été rapportés sous tinzaparine.
Le risque d'ostéoporose ne peut être exclu, comme avec les héparines non fractionnées, en cas de traitement prolongé.
Élévation transitoire des transaminases.
Quelques cas d'hyperkaliémie.
En raison de la présence de métabisulfite de sodium, risque de réactions allergiques, y compris réactions anaphylactiques et bronchospasmes.

SURDOSAGE

Le surdosage accidentel après administration sous-cutanée de doses massives de HBPM pourrait entraîner des complications hémorragiques.
En cas d'hémorragie, un traitement par sulfate de protamine peut être indiqué dans certains cas, en tenant compte des faits suivants :

Son efficacité est nettement inférieure à celle rapportée lors d'un surdosage par l'héparine non fractionnée.
En raison de ses effets indésirables (notamment choc anaphylactique), le rapport bénéfice/risque du sulfate de protamine sera soigneusement évalué avant prescription.

La neutralisation est dans ce cas effectuée par l'injection intraveineuse lente de protamine (sulfate ou chlorhydrate).
La dose de protamine utile est fonction :

de la dose d'héparine injectée (on peut utiliser 100 UAH de protamine pour neutraliser l'activité de 100 UI anti-Xa de tinzaparine) ;
du temps écoulé depuis l'injection de l'héparine, avec éventuellement une réduction des doses de l'antidote.

Néanmoins, il n'est pas possible de neutraliser totalement l'activité anti-Xa.
Par ailleurs, la cinétique de résorption de HBPM peut rendre cette neutralisation transitoire et nécessiter de fragmenter la dose totale calculée de protamine en plusieurs injections (2 à 4), réparties sur 24 heures.
En cas d'ingestion même massive de HBPM (aucun cas rapporté), aucune conséquence grave n'est, a priori, à redouter, compte tenu de la très faible résorption du produit aux niveaux gastrique et intestinal.

PHARMACODYNAMIE

Antithrombotiques (B01AB10).

La tinzaparine est une héparine de bas poids moléculaire dans laquelle les activités antithrombotique et anticoagulante de l'héparine standard ont été dissociées. Elle est caractérisée par une activité anti-Xa plus élevée (90 UI/ml) que l'activité anti-IIa ou antithrombinique (50 UI/ml). Le rapport entre ces deux activités est proche de 2.

Aux doses prophylactiques, la tinzaparine n'entraîne pas de modification notable du TCA.

Aux doses curatives, au pic maximum d'activité, le TCA peut être allongé de 1,5 à 2 fois le temps du témoin. Cet allongement est le reflet de l'activité antithrombinique résiduelle de la tinzaparine.

Étude de HULL :: Une étude (de supériorité) multicentrique, randomisée, en double aveugle a comparé l'efficacité de la tinzaparine administrée à la dose de 175 UI/kg/j en une seule injection sous-cutanée par jour à l'héparine non fractionnée (HNF) en IV, chez des patients présentant un épisode aigu de thrombose veineuse profonde proximale (documentée par phlébographie).; L'HNF a été administrée sous forme de bolus de 5000 UI suivi d'une perfusion continue, la dose étant adaptée de façon à obtenir un TCA compris entre 2 et 3 fois la valeur du témoin. La durée de traitement a été de 6 jours en moyenne, avec un relais précoce par antivitamine K poursuivi au moins 3 mois.; 432 patients présentant une thrombose veineuse profonde proximale (TVP) ont été inclus dans l'étude. L'analyse principale a porté sur l'incidence des récidives cliniques thromboemboliques à 3 mois. Une réduction significative du taux de récidives a été observée sous tinzaparine, 9/213 (2,8 %) versus 15/219 (6,9 %) dans le groupe HNF (p = 0,049).; L'incidence des saignements majeurs a été la suivante : 1 hémorragie majeure dans le groupe tinzaparine versus 11, dans le groupe HNF (p = 0,006).; L'incidence des décès à 3 mois a été de 10 dans le groupe tinzaparine versus 21, dans le groupe HNF (p = 0,049).

Étude THESEE :

Une étude multicentrique, ouverte, randomisée avait pour objectif de démontrer la supériorité de la tinzaparine par rapport à l'HNF dans le traitement de patients présentant une suspicion d'embolie pulmonaire (EP) symptomatique non grave (exclusion des embolies pulmonaires graves nécessitant une thrombolyse ou un geste chirurgical).

Les patients inclus dans l'étude présentaient une suspicion d'embolie pulmonaire aiguë symptomatique dans les 2 semaines précédant l'inclusion. Le diagnostic de EP devait être confirmé par l'un des critères suivants :

haute probabilité de EP révélée par la scintigraphie pulmonaire (critère PIOPED) ;
probabilité moyenne ou faible de EP révélée par la scintigraphie pulmonaire, associée à une thrombose veineuse profonde proximale ou distale confirmée par phlébographie ou échographie ;
angiographie pulmonaire (dans ce cas, nécessité de confirmer le diagnostic par scintigraphie pulmonaire de perfusion dans les 48 heures).

La tinzaparine a été administrée à la dose de 175 UI anti-Xa/kg en une seule injection SC. L'HNF a été administrée en bolus IV de 50 UI/kg (5000 UI au maximum) suivi d'une perfusion à débit initial de 500 UI/kg/j ajustée en fonction des valeurs de TCA maintenues entre 2 et 3 fois la valeur témoin. La durée de traitement a été en moyenne de 7 jours dans les deux groupes, avec un relais précoce par antivitamine K poursuivi au moins 3 mois.

A l'inclusion, parmi les 612 patients randomisés (304 dans le groupe tinzaparine et 308 dans le groupe HNF), 423 patients (222 dans le groupe tinzaparine et 201 dans le groupe HNF) ont reçu de l'héparine standard à dose efficace pendant les 24 premières heures.

L'analyse principale a porté sur l'incidence d'au moins l'un des événements suivants à 8 jours : récidive thromboembolique (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire) symptomatique et documentée, saignement majeur et décès toute cause.

L'incidence observée à 8 jours a été de 9/304 (3,0 %) dans le groupe tinzaparine et 9/308 (2,9 %) dans le groupe HNF. Ces résultats n'ont pas permis de démontrer la supériorité de la tinzaparine par rapport à l'HNF.

La décision de transformer l'objectif de l'étude en démonstration de non-infériorité a été prise a posteriori, en évaluant le critère principal à 3 mois au lieu de 8 jours et en fixant une limite de non-infériorité à 3 % en valeur absolue.

L'incidence observée à 3 mois a alors été de 18/304 (5,9 %) dans le groupe tinzaparine et 22/308 (7,1 %) dans le groupe HNF, soit une différence de - 1,2 % (IC 95 % [- 5,1 %, + 2,7 %]). La non-infériorité a été admise après vérification de toutes les conditions requises par les recommandations européennes en vigueur.

PHARMACOCINÉTIQUE

Les paramètres pharmacocinétiques sont étudiés à partir de l'évolution des activités anti-Xa plasmatiques.

Biodisponibilité :: Après injection par voie sous-cutanée, la résorption du produit est rapide et proche de 100 % ; l'activité plasmatique maximale est observée vers la 4^e heure.

Métabolisme :: Il s'effectue essentiellement au niveau hépatique (désulfatation, dépolymérisation).

Distribution :: Après injection par voie sous-cutanée, la demi-vie d'élimination de l'activité anti-Xa est supérieure pour les HBPM, comparativement aux héparines non fractionnées. Cette demi-vie est de l'ordre de 3 à 4 heures.; Quant à l'activité anti-IIa, elle disparaît plus rapidement du plasma que l'activité anti-Xa avec les HBPM.

Élimination :: Elle s'effectue principalement par voie rénale sous forme peu ou pas métabolisée.

Populations à risque :

Sujet âgé :
La fonction rénale est physiologiquement diminuée dans cette population. Il est indispensable d'évaluer systématiquement la fonction rénale des sujets âgés de plus de 75 ans par la formule de Cockcroft, avant l'instauration d'un traitement par HBPM (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine > 30 ml/min) : Il peut être utile dans certains cas de contrôler l'activité anti-Xa circulante pour éliminer un surdosage (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

CONDITIONS DE CONSERVATION

Conserver à une température inférieure à 30 °C et dans son emballage jusqu'à l'utilisation.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400933972394 (1995 rév 23.10.2008) 2 ser de 0,5 ml.
	3400933972516 (1995 rév 23.10.2008) 10 ser de 0,5 ml.
	3400933972684 (1995 rév 21.10.2008) 2 ser de 0,7 ml.
	3400933972806 (1995 rév 21.10.2008) 10 ser de 0,7 ml.
	3400933972974 (1995 rév 21.10.2008) 2 ser de 0,9 ml.
	3400933973117 (1995 rév 21.10.2008) 10 ser de 0,9 ml.


Prix :	24.90 euros(2 seringues 10 000 UI/0,5 ml).
	109.07 euros (10 seringues 10 000 UI/0,5 ml).
	30.81 euros (2 seringues 14 000 UI/0,7 ml).
	134.29 euros (10 seringues 14 000 UI/0,7 ml).
	38.00 euros (2 seringues 18 000 UI/0,9 ml).
	169.07 euros (10 seringues 18 000 UI/0,9 ml).
Remb Séc soc à 65 %. Collect (boîtes de 10 seringues).

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2, rue René-Caudron. 78960 Voisins-le-Bretonneux
Tél : 01 30 14 40 00

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