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LODOZ®

bisoprolol, hydrochlorothiazide

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 2,5 mg/6,25 mg (rond, biconvexe, avec un coeur en relief sur une face, et le chiffre « 2,5 » en relief sur l'autre ; jaune) : Boîtes de 30 et de 90, sous plaquettes thermoformées.
Comprimé pelliculé à 5 mg/6,25 mg (rond, biconvexe, avec un coeur en relief sur une face, et le chiffre « 5 » en relief sur l'autre ; rose pastel) : Boîtes de 30 et de 90, sous plaquettes thermoformées.
Comprimé pelliculé à 10 mg/6,25 mg (rond, biconvexe, avec un coeur en relief sur une face, et le chiffre « 10 » en relief sur l'autre ; blanc) : Boîtes de 30 et de 90, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

	p cp
Bisoprolol (DCI) hémifumarate	2,5 mg
ou	5 mg
ou	10 mg
Hydrochlorothiazide (DCI)	6,25 mg

Excipients (communs) : Noyau : hydrogénophosphate de calcium anhydre, cellulose microcristalline, amidon de maïs, stéarate de magnésium ; silice colloïdale anhydre (cp 5 mg et 10 mg) ; amidon de maïs prégélatinisé, crospovidone (cp 2,5 mg). Pelliculage : hypromellose, polysorbate 80, macrogol 400, dioxyde de titane E 171 ; oxyde de fer jaune E 172 (cp 2,5 mg et cp 5 mg) ; oxyde de fer rouge E 172 (cp 5 mg).

INDICATIONS

Hypertension artérielle légère à modérée.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Pour adapter individuellement la posologie, Lodoz est disponible sous différents dosages.
La posologie initiale est de 1 comprimé à 2,5 mg de bisoprolol/6,25 mg d'hydrochlorothiazide une fois par jour.
En cas de réponse insuffisante au traitement, la posologie sera augmentée à 1 comprimé à 5 mg de bisoprolol/6,25 mg d'hydrochlorothiazide en une seule prise par jour. En cas d'efficacité insuffisante de cette dernière dose, la posologie pourra être augmentée à 1 comprimé à 10 mg de bisoprolol/6,25 mg d'hydrochlorothiazide une fois par jour.
S'il est nécessaire d'interrompre le traitement, une interruption progressive du traitement au bisoprolol est recommandée, un retrait soudain du bisoprolol peut en effet entraîner une grave détérioration de l'état du patient, en particulier chez les patients atteints d'une maladie cardiaque ischémique.
Lodoz doit être pris le matin, et peut l'être avec de la nourriture. Les comprimés pelliculés doivent être avalés avec un peu de liquide et ne doivent pas être mâchés.
Aucune modification de la posologie n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée ou d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine > 30 ml/min).
Sujet âgé : aucune adaptation posologique n'est habituellement nécessaire (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Enfant : aucune donnée n'étant disponible avec Lodoz en pédiatrie, son utilisation est déconseillée chez l'enfant.
Coût du traitement journalier : 0,33 euro(s) (boîte de 30 cp) ; 0,31 euro(s) (boîte de 90 cp).

CONTRE-INDICATIONS

Lodoz est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au bisoprolol, à l'hydrochlorothiazide, aux autres thiazides, aux sulfonamides ou à l'un des excipients (cf Composition).

Liées au bisoprolol :

Asthme et bronchopneumopathies chroniques obstructives dans leurs formes sévères.
Insuffisance cardiaque non compensée.
Choc cardiogénique.
Maladie du sinus (y compris bloc sino-auriculaire).
Bloc auriculoventriculaire du second ou du troisième degré non appareillé.
Bradycardie symptomatique.
Phéochromocytome (sauf après administration du traitement alphabloquant).
Phénomène de Raynaud et troubles occlusifs artériels périphériques dans leurs formes sévères.
Acidose métabolique.
Sultopride (cf Interactions).

Liées à l'hydrochlorothiazide :

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <= 30 ml/min).
Insuffisance hépatique sévère.
Hypokaliémie persistante.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Mises en garde :

Liées au bisoprolol :: Ne jamais interrompre brutalement le traitement chez les patients atteints d'une maladie des artères coronaires (angine de poitrine) ; l'arrêt brusque peut entraîner des troubles du rythme graves, un infarctus du myocarde ou une mort subite.

Liées à l'hydrochlorothiazide :: En cas d'atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, l'administration de diurétiques doit être immédiatement interrompue.; Ce traitement ne doit pas être pris pendant l'allaitement (cf Grossesse/Allaitement).

Précautions d'emploi :

Sportifs :: L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un agent pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

Liées au bisoprolol :

Asthme et bronchopneumopathies chroniques obstructives :: Les bêtabloquants ne peuvent être administrés qu'en cas de formes légères d'asthme ou de bronchopneumopathies chroniques obstructives en choisissant un bêta-1 sélectif à posologie initiale faible. Il est recommandé de faire pratiquer des épreuves fonctionnelles respiratoires avant la mise en route du traitement.; Un traitement bronchodilatateur concomitant est conseillé chez les patients symptomatiques. Une augmentation de la résistance aérienne peut parfois se produire chez les patients atteints d'asthme ou de bronchopneumopathie chronique obstructive, et il peut donc être nécessaire d'augmenter la dose de bêta-2 stimulants.

Insuffisance cardiaque :: Chez l'insuffisant cardiaque compensé et en cas de nécessité, le bisoprolol sera administré à très faibles doses progressivement croissantes et sous surveillance médicale stricte.

Bloc auriculoventriculaire du premier degré :: Étant donné leur effet dromotrope négatif, les bêtabloquants doivent être administrés avec prudence aux patients présentant un bloc auriculoventriculaire du premier degré.

Angor de Prinzmetal :: Les bêtabloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crises chez les patients souffrant d'un angor de Prinzmetal. L'utilisation d'un bêtabloquant bêta-1 sélectif est possible, dans leurs formes mineures et associées, à condition d'administrer conjointement un vasodilatateur.

Troubles occlusifs artériels périphériques :: Chez les patients souffrant de troubles occlusifs artériels périphériques (TOAP) ou du syndrome de Raynaud, les bêtabloquants peuvent entraîner une aggravation de ces troubles. Dans ces situations, il convient de privilégier un bêtabloquant bêta-1 sélectif.

Phéochromocytome :: Chez les patients présentant un phéochromocytome, Lodoz ne doit pas être administré avant le traitement alphabloquant.; La pression artérielle doit être étroitement surveillée.

Sujet âgé :: Aucune adaptation posologique n'est normalement nécessaire. Cependant, les patients âgés doivent faire l'objet d'une surveillance accrue (cf infra : Équilibre hydroélectrolytique).

Sujet diabétique :: Prévenir le malade des risques hypoglycémiques possibles et renforcer, en début de traitement, l'autosurveillance glycémique.; Les signes annonciateurs d'une hypoglycémie peuvent être masqués, en particulier tachycardie, palpitations et sueurs.

Psoriasis :: Des aggravations de la maladie ayant été rapportées sous bêtabloquants, le bisoprolol ne doit être prescrit qu'en cas de réelle nécessité.

Réactions allergiques :: Chez les patients susceptibles de faire une réaction anaphylactique sévère, quelle qu'en soit l'origine, en particulier lors de l'utilisation de produits de contraste iodés (cf Interactions) ou au cours de traitements d'immunothérapie spécifique (désensibilisation), le traitement bêtabloquant peut entraîner une aggravation de la réaction anaphylactique et une résistance à son traitement par l'adrénaline aux posologies habituelles.

Anesthésie générale :: Chez les patients sous anesthésie générale, les bêtabloquants réduisent l'incidence des arythmies et de l'ischémie myocardique pendant l'induction de l'anesthésie et l'intubation, et la période postopératoire. Il est actuellement recommandé de maintenir le traitement bêtabloquant pendant la période périopératoire. L'anesthésiste doit être prévenu de la prise du traitement bêtabloquant en raison des interactions potentielles avec d'autres médicaments, entraînant des bradyarythmies, une atténuation de la tachycardie réflexe et une diminution de la capacité réflexe de compensation en cas de perte sanguine. Si l'arrêt du traitement par bêtabloquant est jugé nécessaire avant l'intervention chirurgicale, l'arrêt doit être progressif et finalisé environ 48 heures avant l'anesthésie.

Thyrotoxicose :: Les bêtabloquants peuvent masquer les signes cardiovasculaires de l'hyperthyroïdie.

Jeûne strict :: Lodoz doit être utilisé avec précaution chez les patients observant un jeûne strict.

Association avec le vérapamil, le diltiazem ou le bépridil :: Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé et en début de traitement (cf Interactions).

Liées à l'hydrochlorothiazide :

Équilibre hydroélectrolytique :: Au cours d'un traitement de longue durée par Lodoz, un contrôle périodique des électrolytes sériques (particulièrement le potassium, le sodium, le calcium), de la créatinine et de l'urée, des lipides sériques (cholestérol et triglycérides), de l'acide urique ainsi que de la glycémie est recommandé.; L'administration continue sur une longue durée de l'hydrochlorothiazide peut induire des troubles hydroélectrolytiques, en particulier une hypokaliémie et une hyponatrémie, ainsi qu'une hypomagnésémie, une hypochlorémie, et une hypercalcémie.

Natrémie :: Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis à intervalles réguliers par la suite. Tout traitement diurétique peut en effet provoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves.; La baisse de la natrémie pouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier est donc indispensable et doit être encore plus fréquent dans les populations à risque représentées par les sujets âgés et les cirrhotiques.

Kaliémie :: La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur des diurétiques thiazidiques et apparentés.; Le risque de survenue d'une hypokaliémie (< 3,5 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populations à risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/ou polymédiqués, les coronariens, les insuffisants cardiaques. En effet, dans ce cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme.; Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, que l'origine soit congénitale ou iatrogénique. L'hypokaliémie (de même que la bradycardie) agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement fatales.; Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectué au cours de la semaine qui suit la mise en route du traitement.

Calcémie :: Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdie méconnue. Interrompre le traitement avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

Association avec le lithium :: Cette association doit être évitée du fait de la présence d'un diurétique (cf Interactions).

Glycémie :: Un contrôle de la glycémie chez les diabétiques est important, en particulier en présence d'hypokaliémie.

Acide urique :: Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peut être augmentée : la posologie sera adaptée en fonction des concentrations plasmatiques d'acide urique.

Fonction rénale et diurétiques :: Les diurétiques thiazidiques ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémie < 25 mg/l, soit 220 µmol/l pour un adulte).; La créatininémie doit être réajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon la formule de Cockcroft-Gault par exemple :; Clcr = [ (140 - âge) × poids ] / [ 0,814 × créatininémie ]; (avec l'âge exprimé en années, le poids en kg, la créatininémie en µmol/l).; Cette formule permet de calculer la Clcr (clairance de la créatinine) pour les sujets de sexe masculin, et doit être corrigée pour les sujets de sexe féminin en multipliant le résultat par 0,85.; L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium induite par le diurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et de la créatininémie.; Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquence chez le sujet à fonction rénale normale, mais peut aggraver une insuffisance rénale préexistante.

Associations antihypertensives :: Il est conseillé de réduire la posologie en cas d'association avec un autre antihypertenseur, au moins dans un premier temps.

Photosensibilité :: Des réactions de photosensibilité peuvent se produire avec les diurétiques thiazidiques dans de rares cas (cf Effets indésirables ). Si une réaction de photosensibilité se produit au cours du traitement, il est recommandé d'arrêter le traitement. Si une nouvelle administration du traitement est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Liées au bisoprolol :
Contre-indiquées :

Sultopride : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes (cf Contre-indications).

Déconseillées :

Vérapamil, diltiazem : risque de bradycardie, ainsi que d'effets négatifs sur la contractilité du coeur et la conduction auriculoventriculaire. Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et de l'ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé et en début de traitement (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Bépridil : risque de bradycardie, ainsi que d'effets négatifs sur la contractilité du coeur et la conduction auriculoventriculaire. De plus, risque accru d'arythmie ventriculaire, en particulier de torsades de pointes. Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et de l'ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé et en début de traitement (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Nécessitant des précautions d'emploi :

Antihypertenseurs à action centrale (par ex : clonidine, méthyldopa, moxonidine, rilmenidine) : l'utilisation simultanée d'antihypertenseurs à action centrale avec le bisoprolol peut diminuer le tonus sympathique central et ainsi induire une réduction additive de la fréquence et du débit cardiaque ainsi qu'une vasodilatation/hypotension.
Un arrêt brutal, particulièrement s'il est antérieur à l'arrêt du bêtabloquant, peut augmenter le risque d'« hypertension rebond ». Éviter toute interruption soudaine de l'antihypertenseur à action centrale.
Propafénone, cibenzoline, flécaïnide : risque de bradycardie, ainsi que d'effets négatifs sur la contractilité du coeur et la conduction auriculoventriculaire. Cette association doit se faire sous surveillance clinique et électrocardiographique (ECG), si nécessaire.
Lidocaïne : augmentation des taux plasmatiques de lidocaïne, avec majoration possible des effets indésirables neurologiques et cardiaques due à la diminution du flux sanguin hépatique entraînée par le bêtabloquant et en conséquence la diminution du métabolisme hépatique de la lidocaïne.
Cette association doit se faire sous surveillance clinique et électrocardiographique (ECG), un ajustement des taux plasmatiques de lidocaïne peut être nécessaire.
Antidiabétiques (insuline, sulfamides hypoglycémiants, glinides) : tous les bêtabloquants peuvent masquer certains symptômes de l'hypoglycémie, en particulier les palpitations et la tachycardie.
Prévenir le malade des risques d'épisodes hypoglycémiques et renforcer, surtout en début de traitement, l'autosurveillance de la glycémie.
Autres médicaments induisant une bradycardie (anticholinestérasiques, digitaliques, méfloquine...) : risque accru de bradycardie. Une surveillance clinique régulière doit être effectuée.
Antagonistes calciques de type dihydropyridine (par ex : nifédipine, amlodipine) : l'utilisation concomitante de ces substances avec le bisoprolol peut majorer le risque d'hypotension. Une augmentation du risque de détérioration de la fonction ventriculaire chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque ne peut être exclue.
Bêtabloquants topiques (par ex : gouttes oculaires pour le traitement du glaucome) : risque de potentialisation des effets systémiques du bisoprolol.

Liées à l'hydrochlorothiazide :
Déconseillées :

Lithium : augmentation de la lithémie avec signes de surdosage, comme lors d'un régime désodé dû à la diminution de l'excrétion urinaire du lithium. Si l'association ne peut être évitée, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de la posologie.

Nécessitant des précautions d'emploi :

AINS (voie générale), acide acétylsalicylique à posologie anti-inflammatoire : insuffisance rénale aiguë chez le patient déshydraté (les AINS diminuent la filtration glomérulaire par inhibition des prostaglandines vasodilatatrices). Le patient doit être réhydraté et la fonction rénale doit être surveillée en début de traitement.
Diurétiques épargnants potassiques (seuls ou en association) : une telle association, potentiellement utile, n'exclut pas la survenue d'une hypokaliémie ou d'une hyperkaliémie. L'hyperkaliémie étant plus fréquente en cas de diabète ou d'insuffisance rénale. Surveiller la kaliémie et si nécessaire effectuer un ECG. S'il y a lieu, reconsidérer le traitement.
Hypokaliémiants (amphotéricine intraveineuse, corticostéroïdes par voie générale, tétracosactide, laxatifs stimulants) : risque majoré d'hypokaliémie. Surveiller la kaliémie et, si besoin, la corriger. Ceci est notamment important en cas d'association avec des digitaliques. Utiliser plutôt des laxatifs non stimulants.
Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII) : risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion sodée préexistante (en particulier chez les sujets porteurs de sténose de l'artère rénale). Lorsqu'un traitement diurétique préalable peut avoir entraîné une déplétion sodée, il faut soit arrêter le diurétique 3 jours avant le début du traitement par l'IEC ou par l'ARAII et réintroduire le diurétique plus tard si nécessaire, soit administrer des doses initiales réduites de l'IEC ou de l'ARAII et les augmenter très progressivement.
Carbamazépine : risque d'hyponatrémie symptomatique. Il est nécessaire d'assurer une surveillance clinique et biologique. Une autre classe de diurétique peut être éventuellement utilisée.
Produits de contraste iodés : en cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré d'insuffisance rénale aiguë, en particulier avec des doses importantes de produit iodé. Les patients doivent être réhydratés avant administration.
Résines : réduction de l'absorption d'hydrochlorothiazide. Une période d'au moins deux heures doit séparer l'administration de la résine de l'administration de Lodoz.
Hypo-uricémiants : leurs effets peuvent être diminués par l'administration concomitante d'hydrochlorothiazide.
Sels de calcium : risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire.
Ciclosporine : risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des taux circulants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée.

Liées à l'association :
Nécessitant des précautions d'emploi :

Médicaments antiarythmiques donnant des torsades de pointes (antiarythmiques de classe Ia : quinidine, hydroquinidine, disopyramide, et de classe III : amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide) : risque accru d'arythmies ventriculaires, notamment de torsades de pointes, favorisées par la bradycardie et/ou l'hypokaliémie. Une surveillance clinique et de l'ECG est nécessaire.
Médicaments non antiarythmiques donnant des torsades de pointes (par ex : astémizole, bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine intraveineuse, halofantrine, luméfantrine, méthadone, moxifloxacine, pentamidine, sotalol, spiramycine intraveineuse, sparfloxacine, terfénadine, vincamine, certains antipsychotiques comme le pimozide, l'halopéridol, les benzamides) : risque accru d'arythmies ventriculaires, notamment de torsades de pointes, favorisées par la bradycardie et/ou l'hypokaliémie. Une surveillance clinique et de l'ECG est nécessaire.
Digitaliques : l'hydrochlorothiazide entraîne un risque d'hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques cardiaques. Le bisoprolol entraîne un risque de bradycardie et d'effet négatif sur la conduction auriculoventriculaire. Une surveillance clinique régulière est nécessaire. La kaliémie doit être surveillée et si nécessaire, l'ECG.

A prendre en compte :

Autres médicaments antihypertenseurs, tricycliques, phénothiazines, baclofène, amifostine : l'association avec ces médicaments dont l'effet attendu ou l'un des effets indésirables est la diminution de la pression artérielle, peut augmenter le risque d'hypotension.
AINS : réduction de l'effet antihypertenseur par inhibition des prostaglandines vasodilatatrices (les AINS pyrazolés induisent également une rétention sodée).
Corticoïdes, tétracosactide : diminution de l'effet antihypertenseur par rétention sodée.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

En raison de la présence d'un diurétique thiazidique, l'utilisation de cette association pendant la grossesse est déconseillée.

Liée au bisoprolol :: Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène.; A l'heure actuelle, les résultats d'études prospectives contre placebo avec certains bêtabloquants n'ont pas montré de malformations chez le nouveau-né.; Chez le nouveau-né de mère traitée par des bêtabloquants, l'action bêtabloquante persiste plusieurs jours après la naissance et peut induire une bradycardie, une détresse respiratoire ou une hypoglycémie. Le plus souvent, cette imprégnation est sans conséquence clinique. Néanmoins, une défaillance cardiaque peut survenir, nécessitant une hospitalisation en soins intensifs en évitant les solutés de remplissage (risque d'oedème aigu du poumon).

Liée à l'hydrochlorothiazide :: Les diurétiques peuvent entraîner une ischémie foetoplacentaire, avec un risque d'hypotrophie foetale. De rares cas de thrombocytopénie néonatale sévère ont été notifiés.

Allaitement :

On ne sait pas si le bisoprolol est excrété dans le lait maternel. Les diurétiques thiazidiques sont excrétés dans le lait maternel. Par conséquent, ce médicament ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Lié au bisoprolol :: Le risque de survenue d'hypoglycémie et de bradycardie chez l'enfant allaité n'a pas été évalué.

Lié à l'hydrochlorothiazide :

Les diurétiques thiazidiques peuvent induire les effets suivants :

diminution, ou même suppression, de la sécrétion lactée ;
effets biologiques indésirables (hypokaliémie) ;
hémolyse (en cas de déficit en G6PD) et hypersensibilité aux sulfamides.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Selon la réaction du patient au traitement avec Lodoz, l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être diminuée. Ceci doit être particulièrement pris en compte en début de traitement et en association avec l'alcool.

EFFETS INDÉSIRABLES

Fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000) y compris les cas isolés.
Affections hématologiques et du système lymphatique :

Rare : Leucopénie, thrombocytopénie.
Très rare : Agranulocytose.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Peu fréquent : Perte de l'appétit, hyperglycémie, hyperuricémie, troubles de l'équilibre hydroélectrolytique (en particulier hypokaliémie et hyponatrémie, également hypomagnésémie et hypochlorémie, ainsi qu'hypercalcémie).
Très rare : Alcalose métabolique.

Affections psychiatriques :

Peu fréquent : Dépression, troubles du sommeil.
Rare : Cauchemars, hallucinations.

Affections du système nerveux :

Fréquent : Sensations vertigineuses^*, céphalées^*.

Affections oculaires :

Rare : Sécheresse lacrymale (à prendre en compte chez les patients portant des lentilles), troubles de la vision.
Très rare : Conjonctivite.

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

Rare : Troubles de l'audition.

Affections cardiaques :

Peu fréquent : Bradycardie, troubles de la conduction auriculoventriculaire, aggravation d'une insuffisance cardiaque préexistante.

Affections vasculaires :

Fréquent : Sensation de froid ou d'engourdissement des extrémités.
Peu fréquent : Hypotension orthostatique.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent : Bronchospasme chez les patients ayant de l'asthme ou des antécédents de troubles obstructifs des voies aériennes.
Rare : Rhinite allergique.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : Troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhées, constipation.
Peu fréquent : Douleurs abdominales.
Très rare : Pancréatite.

Affections hépatobiliaires :

Rare : Hépatite, jaunisse.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Rare : Réactions d'hypersensibilité telles que prurit, flush, rash, photosensibilisation, purpura, urticaire.
Très rare : Alopécie, lupus érythémateux cutané. Les bêtabloquants peuvent provoquer ou aggraver un psoriasis ou induire un rash psoriasiforme, des réactions anaphylactiques, une nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell).

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Peu fréquent : Faiblesse musculaire, crampes.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Rare : Impuissance.

Troubles généraux :

Fréquent : Fatigue^*.
Peu fréquent : Asthénie.
Très rare : Douleurs thoraciques.

Investigations :

Peu fréquent : Augmentation des amylases, augmentation réversible de la créatinine sérique et de l'urée, augmentation des triglycérides et du cholestérol, glycosurie.
Rare : Élévation des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT).

^* Ces symptômes apparaissent surtout en début du traitement. Ils sont généralement légers et disparaissent la plupart du temps en une à deux semaines.

SURDOSAGE

Les signes les plus courants d'un surdosage d'un bêtabloquant sont la bradycardie, l'hypotension, le bronchospasme, l'insuffisance cardiaque aiguë et l'hypoglycémie. On observe de larges variations interindividuelles de la sensibilité à une seule dose élevée de bisoprolol et les patients présentant une insuffisance cardiaque sont probablement très sensibles.
Le tableau clinique en cas de surdosage aigu ou chronique d'hydrochlorothiazide est caractérisé par l'importance de la perte hydroélectrolytique.
Les signes les plus fréquents sont les sensations vertigineuses, les nausées, la somnolence, l'hypovolémie, l'hypotension, l'hypokaliémie.
Généralement, en cas de surdosage, l'arrêt de Lodoz et un traitement de soutien et symptomatique sont recommandés.

Bradycardie : administrer de l'atropine en intraveineuse. Si la réaction est inadéquate, de l'isoprénaline ou un autre agent ayant des propriétés chronotropes positives peut être donné avec prudence. Dans certains cas, l'insertion d'un stimulateur cardiaque transveineux peut être nécessaire.
Hypotension : un remplissage vasculaire et des substances vasopressives doivent être administrés en intraveineuse.
Bloc auriculoventriculaire (du deuxième ou du troisième degré) : les patients doivent être surveillés et traités avec une perfusion d'isoprénaline ou l'insertion d'un stimulateur cardiaque intraveineux.
Aggravation aiguë de l'insuffisance cardiaque : administrer des diurétiques, des agents inotropes, des agents vasodilatateurs en IV.
Bronchospasme : administrer un traitement bronchodilatateur tel que l'isoprénaline, des substances sympathomimétiques bêta-2 et/ou de l'aminophylline.
Hypoglycémie : administrer du glucose en IV.
Des données limitées suggèrent que le bisoprolol est difficilement dialysable. Le degré d'élimination de l'hydrochlorothiazide par hémodialyse n'a pas été établi.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Association d'un bêtabloquant (ß-1 sélectif) et d'un diurétique thiazidique (code ATC : C07BB07).

Les essais cliniques ont démontré l'effet additif des effets antihypertenseurs des deux principes actifs de l'association ; l'efficacité de la dose la plus faible, 2,5 mg/6,25 mg, dans le traitement de l'hypertension essentielle légère à modérée, a été démontrée.

Les effets pharmacodynamiques tels que l'hypokaliémie (hydrochlorothiazide) et la bradycardie, l'asthénie et les céphalées (bisoprolol) sont dose-dépendants.

L'association des deux principes actifs au quart ou à la moitié des doses utilisées en monothérapie (2,5 mg/6,25 mg) vise à réduire ces effets.

Le bisoprolol est un inhibiteur adrénergique puissant et ß-1 sélectif, dépourvu d'activité sympathomimétique intrinsèque et ne possédant pas d'effets stabilisants de membrane significatifs.

Comme pour les autres antagonistes des récepteurs ß-1, le mode d'action du bisoprolol dans l'hypertension est mal connu, mais il a été montré que ce produit diminue nettement le taux de rénine plasmatique et ralentit la fréquence cardiaque.

L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique qui possède une action antihypertensive. Son effet diurétique est dû à une inhibition du transport actif du Na⁺ des tubules rénaux vers le sang, empêchant la réabsorption du Na⁺.

PHARMACOCINÉTIQUE

Liée au bisoprolol :

Absorption : le Tmax varie de 1 à 4 heures. La biodisponibilité est élevée (88 %), avec un très faible effet de premier passage hépatique, et n'est pas modifiée par la prise alimentaire. La cinétique est linéaire pour des doses comprises entre 5 et 40 mg.
Distribution : le bisoprolol est lié à 30 % aux protéines plasmatiques et le volume de distribution est élevé (environ 3 l/kg).
Métabolisme : le bisoprolol est métabolisé pour 40 % dans le foie. Les métabolites formés sont inactifs.
Élimination : la demi-vie d'élimination plasmatique est de 11 heures.
Les clairances rénale et hépatique sont à peu près équivalentes et la moitié de la dose administrée est retrouvée inchangée dans les urines, ainsi que les métabolites. La clairance totale est d'environ 15 l/h.

Liée à l'hydrochlorothiazide :

Absorption : la biodisponibilité de l'hydrochlorothiazide varie, selon les sujets, entre 60 et 80 %. Le Tmax varie entre 1,5 et 5 heures, la moyenne se situant aux environs de 4 heures.
Distribution : la liaison aux protéines plasmatiques est de 40 %.
Élimination : l'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé, et il est excrété presque en totalité sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. La demi-vie d'élimination de l'hydrochlorothiazide est d'environ 8 heures.
Chez les insuffisants rénaux et cardiaques, la clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est diminuée, et la demi-vie d'élimination augmentée. Il en est de même chez les sujets âgés avec, en outre, une augmentation de la concentration plasmatique maximale (Cmax).
Il existe un passage dans le placenta et le lait maternel.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Le bisoprolol et l'hydrochlorothiazide ne se sont pas révélés nocifs chez l'homme au cours des tests standards de toxicité précliniques (toxicité à long terme, pouvoir mutagène, génotoxique ou cancérigène). Comme les autres bêtabloquants, le bisoprolol administré à des doses élevées au cours des études chez l'animal a présenté des effets toxiques chez la mère (diminution de la prise alimentaire et du gain pondéral), et chez l'embryon et/ou le foetus (augmentation du nombre d'avortements tardifs, réduction du poids à la naissance de la descendance, retard dans le développement physique jusqu'à la fin de la lactation). Cependant, le bisoprolol ainsi que l'hydrochlorothiazide n'ont montré aucun effet tératogène. Il n'a été observé aucune aggravation de la toxicité lorsque les deux principes actifs ont été administrés simultanément.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400938696325 (1998, RCP rév 05.08.2008) 30 cp à 2,5 mg/6,25 mg.
	3400938696615 (1998, RCP rév 05.08.2008) 90 cp à 2,5 mg/6,25 mg.
	3400938696844 (1998, RCP rév 05.08.2008) 30 cp à 5 mg/6,25 mg.
	3400938697155 (1998, RCP rév 05.08.2008) 90 cp à 5 mg/6,25 mg.
	3400938697384 (1998, RCP rév 05.08.2008) 30 cp à 10 mg/6,25 mg.
	3400938697674 (1998, RCP rév 05.08.2008) 90 cp à 10 mg/6,25 mg.


Prix :	10.00 euros (pour les 3 dosages en boîtes de 30).
	27.47 euros (pour les 3 dosages en boîtes de 90).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Titulaire de l'AMM : Merck Santé s.a.s.

MERCK SERONO
37, rue Saint-Romain. 69379 Lyon cdx 08
Tél : 04 72 78 25 25
Info médic/Pharmacovigilance :
Tél Vert : 08 00 88 80 24 E-mail : infoqualit@merck.fr
Site web : http://www.merckserono.fr

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