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ALDALIX®

spironolactone, furosémide

FORMES et PRÉSENTATIONS

Gélule à 50 mg/20 mg (jaune) : Boîtes de 30 et de 90, sous plaquette thermoformée.
Modèle hospitalier : Boîte de 100.

COMPOSITION

	p gélule
Spironolactone (DCI) micronisée	50 mg
Furosémide (DCI)	20 mg

Excipients : lactose, amidon de maïs, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium. Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane, oxyde de fer jaune. Calibrage : n° 1.

INDICATIONS

Insuffisance cardiaque congestive.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

1 à 2 gélules par jour après le repas du matin.
Coût du traitement journalier : 0,29 à 0,57 euro(s) (bte de 30) ; 0,26 à 0,52 euro(s) (bte de 90).

CONTRE-INDICATIONS

Absolues :

Insuffisance rénale sévère ou aiguë.
Hyperkaliémie.
Hypersensibilité à la spironolactone et aux sulfamides.
Encéphalopathie hépatique.
Hypovolémie ou déshydratation.
Hyponatrémie.
Autres diurétiques hyperkaliémiants, sels de potassium (cf Interactions).

Relatives :

Cirrhotique quand la natrémie est inférieure à 125 mmol/l.
Sujet susceptible de présenter une acidose.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Mises en garde :

L'effet hypotenseur des neuroleptiques peut majorer les risques d'hypotension orthostatique.
En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, le risque d'insuffisance rénale aiguë est majoré, en particulier lors de l'utilisation d'un produit de contraste iodé.
Une réhydratation est nécessaire et est majorée, avant administration d'un produit de contraste iodé.
En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.

Hyperkaliémie :

Toute prescription d'un médicament agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone est susceptible de provoquer une hyperkaliémie. Ce risque, potentiellement mortel, est majoré chez les sujets âgés, les insuffisants rénaux et les diabétiques, et/ou en cas d'association de plusieurs médicaments hyperkaliémiants, et/ou lors de la survenue d'événements intercurrents (cf Interactions).

Avant d'envisager une association de plusieurs médicaments bloquant le système rénine-angiotensine-aldostérone, il faut évaluer soigneusement le rapport bénéfice/risque et l'existence d'alternatives éventuelles.

Les principaux facteurs de risque d'hyperkaliémie à prendre en considération sont :

diabète, altération de la fonction rénale, âge (> 70 ans) ;
association avec un ou plusieurs autres médicaments bloquant le système rénine-angiotensine-aldostérone et/ou d'autres médicaments hyperkaliémiants et/ou de suppléments potassiques. Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont en effet susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : sels de potassium, diurétiques hyperkaliémiants, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), antagonistes de l'angiotensine II (ARA II), anti-inflammatoires non stéroïdiens (y compris inhibiteurs sélectifs de la Cox-2), héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime ;
événements intercurrents, en particulier : déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, altération de la fonction rénale, altération importante et soudaine de l'état général (par exemple lors de maladies infectieuses), souffrance et lyse cellulaire (par exemple : ischémie aiguë d'un membre, rhabdomyolyse, traumatismes étendus).

Le suivi des patients, et notamment des patients à risque, devra comporter un ionogramme sanguin, avec en particulier un contrôle de la kaliémie, de la natrémie, et de la fonction rénale :

avant l'instauration du traitement puis une semaine à 15 jours après,
de même (avant et après) chaque augmentation de dose ou modification de traitement, puis en traitement d'entretien, les contrôles devront être réalisés régulièrement ou lors de la survenue d'un événement intercurrent.

Un bilan hépatique est indispensable chez les malades graves.

Fonction rénale :: La valeur de la créatininémie peut être faussement rassurante quant à la fonction rénale ; celle-ci peut être mieux évaluée par un ionogramme ou une formule comme celle de Cockroft qui tient compte de l'âge, du poids et du sexe :; Clcr = (140 - âge) x poids/0,814 x créatininémie; avec l'âge exprimé en années, le poids en kg, la créatininémie en micromole/l.; Cette formule est valable pour les sujets de sexe masculin, et doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.

Précautions d'emploi :

L'attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialité contient des principes actifs pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Liées à la spironolactone :

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), les immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime. L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Ce risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium, tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est à moindre risque dès l'instant que sont mises en oeuvre les précautions recommandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte spécifiques aux médicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactions propres à chaque substance. Toutefois, certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l'objet d'interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ils peuvent agir comme facteurs favorisants lorsqu'ils sont associés à d'autres médicaments déjà mentionnés dans ce chapeau.

Contre-indiquées (sauf s'il existe une hypokaliémie) :

Autres diurétiques épargneurs de potassium, seuls ou associés (amiloride, canrénoate de potassium, triamtérène) : hyperkaliémie potentiellement létale notamment chez l'insuffisant rénal (addition des effets hyperkaliémiants).
Sels de potassium : hyperkaliémie potentiellement létale, en particulier chez l'insuffisant rénal (addition des effets hyperkaliémiants).

Déconseillées :

Ciclosporine, tacrolimus : hyperkaliémie potentiellement létale, notamment chez l'insuffisant rénal (addition des effets hyperkaliémiants).
Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), sauf s'il existe une hypokaliémie, sauf pour la spironolactone à des doses comprises entre 12,5 mg et 50 mg par jour dans le traitement de l'insuffisance cardiaque : risque d'hyperkaliémie (potentiellement létale), notamment chez l'insuffisant rénal (addition des effets hyperkaliémiants).
Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (sauf s'il existe une hypokaliémie) : hyperkaliémie potentiellement létale notamment chez l'insuffisant rénal (addition des effets hyperkaliémiants).

Nécessitant des précautions d'emploi :

Inhibiteurs de l'enzyme de conversion dans le cas de l'insuffisance cardiaque (traitée par l'association IEC à faibles doses + diurétique hypokaliémiant à faibles doses), avec la spironolactone à la posologie de 12,5 à 50 mg par jour, et avec des doses d'IEC < 75 mg en équivalent captopril ou < 10 mg en équivalent énalapril ou lisinopril.
Dans le cas du traitement de l'insuffisance cardiaque de classe III ou IV (NYHA) avec fraction d'éjection < 35 % et préalablement traitée par l'association inhibiteur de l'enzyme de conversion + diurétique de l'anse : risque d'hyperkaliémie, potentiellement létale, en cas de non-respect des conditions de prescription de cette association.
Vérifier au préalable l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale. Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie (1 fois par semaine pendant le premier mois, puis 1 fois par mois ensuite).

Liées au furosémide :
Déconseillées :

Médicaments donnant des torsades de pointes (astémizole, bépridil, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, pentamidine, sparfloxacine, sultopride, vincamine) : torsades de pointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant, de même que la bradycardie et un espace QT long préexistant). Utiliser des substances ne présentant pas l'inconvénient d'entraîner des torsades de pointes en cas d'hypokaliémie.

Nécessitant des précautions d'emploi :

Aminosides (voie parentérale) : augmentation des risques néphrotoxiques et ototoxiques des aminosides (insuffisance rénale fonctionnelle liée à la déshydratation entraînée par le diurétique).
Association possible sous surveillance de l'état d'hydratation et des fonctions rénales et cochléo-vestibulaires et éventuellement des concentrations plasmatiques de l'aminoside.
Autres hypokaliémiants : laxatifs stimulants, amphotéricine B (voie IV), gluco et minéralocorticoïdes (voie générale), tétracosactide.
Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif). Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction ; à prendre particulièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique. Utiliser des laxatifs non stimulants.
Digitaliques : hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques. Surveillance de la kaliémie et, éventuellement, ECG.
Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) : risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration d'un traitement par IEC, en cas de déplétion sodée préexistante (en particulier chez les sujets porteurs de sténose de l'artère rénale).
Dans l'insuffisance cardiaque congestive, commencer par une dose très faible d'IEC, éventuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémiant associé.
Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (dosage de la créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'IEC.
Médicaments donnant des torsades de pointes (amiodarone, disopyramide, quinidiniques, sotalol) : torsades de pointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant, de même qu'une bradycardie et un espace QT long préexistant).
Prévention de l'hypokaliémie et, si besoin, correction : surveillance de l'espace QT. En cas de torsades, ne pas administrer d'antiarythmique (entraînement électrosystolique).
Phénytoïne : diminution de l'effet diurétique pouvant atteindre 50 %. Utiliser éventuellement des doses plus élevées de diurétique.

Liées à l'association :
Déconseillées :

Lithium : augmentation de la lithémie avec signes de surdosage, comme lors d'un régime désodé (diminution de l'excrétion urinaire du lithium). Si l'association ne peut être évitée, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de la posologie du lithium.

Nécessitant des précautions d'emploi :

Anti-inflammatoires non stéroïdiens : insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices, due aux AINS). Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur. Hydrater le malade ; surveiller la fonction rénale en début de traitement.
Acétylsalicylique (acide), pour des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (= 1 g par prise et/ou = 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (= 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) : insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté, par diminution de la filtration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse des prostaglandines rénales. Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.
Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement.
Baclofène : majoration de l'effet antihypertenseur. Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique du diurétique si nécessaire.
Metformine : acidose lactique due à la metformine, déclenchée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et plus spécialement aux diurétiques de l'anse.
Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/l (135 µmol/l) chez l'homme et 12 mg/l (110 µmol/l) chez la femme.
Produits de contraste iodés : en cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors d'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés. Réhydratation avant administration du produit iodé.
Diurétiques hypokaliémiants : l'association rationnelle, utile pour certains patients, n'exclut pas la survenue d'hypokaliémie ou, en particulier chez l'insuffisant rénal et le diabétique, d'hyperkaliémie. Surveiller la kaliémie, éventuellement l'ECG et s'il y a lieu, reconsidérer le traitement.

A prendre en compte :

Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques : effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).
Corticoïdes : diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).
Alpha-bloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine) : majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.
Antihypertenseurs alpha-bloquants : majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.
Amifostine : majoration de l'hypotension par addition d'effets indésirables.
Autres hyperkaliémiants : risque de majoration de l'hyperkaliémie, potentiellement létale.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

L'administration de ce produit est déconseillée pendant la grossesse.

Les diurétiques peuvent entraîner une ischémie foetoplacentaire, avec un risque d'hypotrophie foetale.

Lié à la spironolactone :

Chez l'animal : les résultats des études réalisées n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène, toutefois, à fortes doses, il a été décrit une féminisation des foetus mâles lorsque la spironolactone était donnée en fin de gestation.
Dans l'espèce humaine : le risque de féminisation des foetus mâles n'est pas connu ; la spironolactone est toutefois déconseillée pendant toute la grossesse d'autant plus que son administration ne se justifie ni dans le traitement des oedèmes et rétention hydrosodée gravidiques, ni dans l'HTA gravidique.

Lié au furosémide :: En règle générale, l'administration des diurétiques doit être évitée chez la femme enceinte et ne jamais constituer le traitement des oedèmes physiologiques de la grossesse.

Allaitement :

L'allaitement est déconseillé en raison d'une excrétion dans le lait maternel.

EFFETS INDÉSIRABLES

Liés à la spironolactone :: Une gynécomastie peut apparaître lors de l'utilisation de la spironolactone ; son développement semble être en relation avec la posologie utilisée et la durée de la thérapeutique ; elle est habituellement réversible à l'arrêt de l'administration de la spironolactone mais peut persister dans de rares cas.; D'autres effets secondaires sont rares et généralement réversibles à l'arrêt de la spironolactone : impuissance chez l'homme, trouble des règles chez la femme, intolérances digestives, éruptions cutanées, somnolence, crampes des membres inférieurs.

Liés au furosémide :: Des perturbations hydroélectrolytiques peuvent être observées : déshydratation, hyperazotémie, hyponatrémie, hypokaliémie, hypovolémie, hypotension orthostatique. Ces troubles justifient l'arrêt du traitement ou la diminution de la posologie.; En cas d'insuffisance hépatocellulaire, possibilité de survenue d'encéphalopathie hépatique (cf Contre-indications).; Quelques rares cas de réactions cutanées, parfois bulleuses, de douleurs lombaires, de leucopénies et thrombopénies, ont été signalés.; Troubles gastro-intestinaux : anorexie, nausées, vomissements, douleurs ou ballonnements abdominaux, constipation et diarrhées. Manifestations en rapport avec la diurèse (exceptionnelles) : sécheresse de la bouche et soif, paresthésies, vertiges, faiblesse générale, fatigabilité, crampes musculaires et hypotension orthostatique. Une augmentation de l'uricémie peut apparaître au cours du traitement et exceptionnellement favoriser un accès de goutte.

SURDOSAGE

Un surdosage peut provoquer une somnolence, des nausées, des vomissements et des diarrhées.
Dans ce cas, procéder à un lavage gastrique et corriger les variations éventuelles des électrolytes.

PHARMACODYNAMIE

Diurétique épargneur potassique et diurétique de l'anse (C03EB01 : système cardiovasculaire).

Spironolactone (diurétique distal) :: Antagoniste compétitif de l'aldostérone, au niveau des récepteurs de l'hormone minéralocorticoïde.; En bloquant l'échange sodium-potassium au niveau du tube rénal, elle réduit la réabsorption des ions sodium et l'excrétion des ions potassium.

Furosémide (diurétique de l'anse) :: Salidiurétique caractérisé par son action au niveau de l'anse de Henlé où il inhibe la réabsorption du chlore et du sodium. Il augmente le flux sanguin rénal au profit de la zone corticale. Il n'altère pas la filtration glomérulaire.; Il entraîne une diurèse rapide, intense et brève.

Association spironolactone-furosémide :: Elle permet d'obtenir une natriurèse rapide, prolongée avec un effet d'épargne potassique qui s'oppose à la fuite du potassium et qui permet souvent d'éviter la supplémentation potassique. Toutefois, la surveillance de la kaliémie est indispensable. La spironolactone réduit la fuite du magnésium et l'hypersécrétion d'aldostérone induite par le furosémide.

PHARMACOCINÉTIQUE

Spironolactone :

La spironolactone est absorbée au niveau gastro-intestinal. Elle est rapidement transformée en métabolites sanguins, dont les principaux sont :

la canrénone (ou aldadiène),
le ß-OH-thiométhyl dérivé,

et plusieurs autres métabolites identifiés.

L'élimination de la spironolactone se fait par voie urinaire (31 % en 5 jours) et dans les fèces (22 % en moyenne en 5 jours).

Les principaux métabolites urinaires sont :

la canrénone (ou aldadiène),
l'ester glucuronide de canrénoate,
le 6 ß-OH sulfoxide,
le 6 ß-OH thiométhyl dérivé,
le 15 alpha-hydroxycanrénone.

L'effet maximal antiminéralocorticoïde de la spironolactone s'obtient à 24 heures ; son effet natriurétique se prolonge de 24 à 48 heures.

Passage dans le lait maternel et à travers le placenta.

Furosémide :: Après administration orale, le furosémide est absorbé rapidement. La concentration plasmatique maximale apparaît au bout d'une heure et demie. L'effet diurétique est apparent dès la 1^r^e heure et dure 6 à 8 heures. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est élevé (95 à 97 %). La fixation protéique est diminuée chez l'insuffisant hépatique. Le furosémide est éliminé non métabolisé par le rein (sécrétion tubulaire proximale : 60 %) et par voie digestive (40 %).; L'élimination digestive (biliaire) est accrue en cas d'insuffisance rénale sévère. Il n'y a pas, de ce fait, d'accumulation du produit. Le furosémide passe la barrière foetoplacentaire.; Il passe faiblement dans le lait maternel.; La biodisponibilité de la spironolactone et du furosémide contenus dans la préparation est la même que celle des produits considérés isolément.; Le furosémide n'intervient pas directement sur le métabolisme de la spironolactone, mais la forte diurèse provoquée par le furosémide majore la concentration plasmatique de la spironolactone, ce qui augmente son activité.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

La spironolactone est transformée partiellement dans l'organisme en canrénone ou aldadiène et en de nombreux métabolites, dont les plus actifs sont la spironolactone inchangée, le 7 alpha-thiospironolactone et le 7 alpha-thiométhylspironolactone.

Les tests de mutagenèse ont fourni des résultats divergents.

Certaines études de cancérogenèse réalisées avec la canrénone ont montré l'existence d'anomalies sans qu'il soit possible d'extrapoler les résultats à l'espèce humaine. Les études réalisées avec la spironolactone sont négatives.

CONDITIONS DE CONSERVATION

A température inférieure à 25 °C, à l'abri de l'humidité.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE II

AMM	3400933475208 (1992 rév 25.11.2008) 30 gél.
	3400937295819 (2006 rév 25.11.2008) 90 gél.
	3400955751717 (1992 rév 25.11.2008) 100 gél.

Mis sur le marché en 1993 (30 gélules), 2002 (100 gélules) et 2007 (90 gélules).


Prix :	8.56 euros (30 gélules).
	23.37 euros (90 gélules).
Remb Séc soc à 65 %.
Modèle hospitalier et boîte de 30 gélules : Collect.

PFIZER
23-25, av du Dr-Lannelongue. 75014 Paris
Tél : 01 58 07 30 00
Info médic : Tél : 01 58 07 34 40

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