Bienvenue Sur Medical Education

NOXAFIL®

posaconazole

FORMES et PRÉSENTATIONS

Suspension buvable à 40 mg/ml (blanche) : Flacon de 105 ml de suspension avec fermeture de sécurité enfant et une cuillère-mesure graduée à 2,5 ml et 5 ml.

COMPOSITION

	p ml
Posaconazole (DCI)	40 mg

Excipients : polysorbate 80, siméticone, benzoate de sodium (E 211), citrate de sodium dihydraté, acide citrique monohydraté, glycérol, gomme xanthane, glucose liquide, dioxyde de titane (E 171), arôme artificiel de cerise contenant de l'alcool benzylique et du propylèneglycol, eau purifiée.

Teneur en glucose : approximativement 1,75 g/5 ml.

INDICATIONS

Noxafil est indiqué dans le traitement des infections fongiques suivantes chez l'adulte (cf Pharmacodynamie) :

Aspergillose invasive chez les patients réfractaires à l'amphotéricine B ou à l'itraconazole ou chez les patients intolérants à ces médicaments.
Fusariose chez les patients réfractaires à l'amphotéricine B ou chez les patients intolérants à l'amphotéricine B.
Chromoblastomycose et mycétome chez les patients réfractaires à l'itraconazole ou chez les patients intolérants à l'itraconazole.
Coccidioïdomycose chez les patients réfractaires à l'amphotéricine B, à l'itraconazole ou au fluconazole ou chez les patients intolérants à ces médicaments.
Candidose oropharyngée : en traitement de première intention chez les patients avec une pathologie sévère ou chez les patients immunodéprimés chez qui une réponse faible à un traitement local est attendue.

Le caractère réfractaire est défini par la progression de l'infection ou l'absence d'amélioration après un minimum de 7 jours de traitement par un antifongique efficace aux doses thérapeutiques.
Noxafil est également indiqué en prophylaxie des infections fongiques invasives chez les patients suivants :

Patients recevant une chimiothérapie d'induction et de consolidation pour une leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou un syndrome myélodysplasique (SMD) connus pour induire une neutropénie prolongée et qui sont à haut risque de développer des infections fongiques invasives.
Receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) sous traitement immunosuppresseur à haute dose pour la maladie du greffon contre l'hôte et qui sont à haut risque de développer des infections fongiques invasives.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge des infections fongiques ou des patients à haut risque pour lesquels le posaconazole est indiqué en prophylaxie.
La posologie recommandée est décrite dans le tableau 1.

Tableau 1 : Posologie recommandée selon l'indication
Indication	Posologie et durée du traitement (cf Pharmacocinétique)
Infections fongiques invasives réfractaires/Patients intolérants avec infections fongiques invasives	200 mg (5 ml) 4 fois par jour. Chez les patients qui peuvent tolérer un repas ou un complément nutritionnel : 400 mg (10 ml) 2 fois par jour pendant ou immédiatement après un repas ou un complément nutritionnel. La durée du traitement doit être déterminée en fonction de la gravité de la pathologie sous-jacente, de l'état de récupération de la dépression immunitaire, et de la réponse clinique.
Candidoses oropharyngées	Dose de charge de 200 mg (5 ml) 1 fois par jour le premier jour, puis 100 mg (2,5 ml) 1 fois par jour pendant 13 jours. Chaque dose de Noxafil doit être administrée pendant ou immédiatement après un repas ou un complément nutritionnel chez les patients qui ne peuvent tolérer la nourriture, de manière à augmenter l'absorption orale et permettre une exposition satisfaisante.
Prophylaxie des infections fongiques invasives	200 mg (5 ml) 3 fois par jour. Chaque dose de Noxafil doit être administrée pendant ou immédiatement après un repas ou un complément nutritionnel chez les patients qui ne peuvent tolérer la nourriture, de manière à augmenter l'absorption orale et permettre une exposition satisfaisante. La durée de traitement est déterminée en fonction de l'état de récupération de la neutropénie ou de la dépression immunitaire. Pour les patients avec une leucémie myéloïde aiguë ou un syndrome myélodysplasique, la prophylaxie par Noxafil doit démarrer plusieurs jours avant le début estimé de la neutropénie et doit être poursuivie 7 jours après la remontée du taux des polynucléaires neutrophiles au-dessus de 500 cellules/mm³.

Les données de pharmacocinétique sont limitées chez les patients présentant un dysfonctionnement gastro-intestinal grave (tel que diarrhée grave). Les patients présentant une diarrhée grave ou des vomissements doivent être étroitement surveillés pour la survenue d'infections fongiques sous prophylaxie.
La suspension buvable doit être bien agitée avant utilisation.

Utilisation chez l'insuffisant rénal :: Il n'est pas attendu que l'insuffisance rénale ait un effet sur la pharmacocinétique du posaconazole et aucune adaptation posologique n'est recommandée (cf Pharmacocinétique).

Utilisation en cas d'insuffisance hépatique :: Les données limitées de l'effet d'une insuffisance hépatique (y compris une maladie chronique du foie de classe C selon la classification de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du posaconazole ont démontré une augmentation de l'exposition plasmatique par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale, mais il ne semble pas qu'un ajustement de dose soit nécessaire (cf Mises en garde/Précautions d'emploi, Pharmacocinétique).

Utilisation chez l'enfant :: La sécurité d'emploi et l'efficacité chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aussi, l'utilisation du posaconazole n'est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans (cf Pharmacodynamie, Pharmacocinétique).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Administration concomitante avec les alcaloïdes de l'ergot de seigle (cf Interactions).
Administration concomitante avec les substrats du CYP3A4 (terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide, halofantrine ou quinidine) pouvant induire une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, entraînant l'allongement de l'intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes (cf Mises en garde/Précautions d'emploi, Interactions).
Administration concomitante avec les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (simvastatine, lovastatine et atorvastatine) : cf Interactions.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Hypersensibilité : il n'y a pas de données concernant la sensibilité croisée entre le posaconazole et d'autres antifongiques azolés. Il convient d'être prudent lorsque Noxafil est prescrit à des patients ayant une hypersensibilité aux autres azolés.
Toxicité hépatique : des réactions hépatiques (par exemple, des élévations d'intensité faible à modérée des ALAT, ASAT, phosphatases alcalines, bilirubine totale et/ou hépatite clinique) ont été rapportées lors du traitement par posaconazole. Les tests élevés de la fonction hépatique ont été généralement réversibles à l'arrêt du traitement et, dans certains cas, ces tests se sont normalisés sans interruption de celui-ci. Rarement, des réactions hépatiques plus sévères, avec décès du patient ont été rapportées.
Le posaconazole doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique en raison de l'expérience clinique limitée et de la possibilité que les taux plasmatiques de posaconazole puissent être plus élevés chez ces patients (cf Pharmacocinétique).
Surveillance de la fonction hépatique : l'apparition de tests anormaux de la fonction hépatique chez les patients traités par Noxafil nécessite une surveillance systématique afin de prévenir l'évolution vers une atteinte hépatique plus sévère. La prise en charge des patients doit inclure une évaluation biologique de la fonction hépatique (en particulier tests de la fonction hépatique et bilirubine). L'arrêt de Noxafil doit être envisagé en cas de signes cliniques et de symptômes évoquant l'apparition d'une atteinte hépatique.
Allongement du QTc : certains azolés ont été associés à l'allongement de l'intervalle QTc. Noxafil ne doit pas être administré avec les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et qui sont connus pour allonger l'intervalle QTc (cf Contre-indications, Interactions). Noxafil doit être administré avec prudence aux patients présentant des conditions pro-arythmogènes telles que :
- allongement du QTc congénital ou acquis ;
- cardiomyopathie, particulièrement en présence d'une insuffisance cardiaque ;
- bradycardie sinusale ;
- présence d'arythmie symptomatique ;
- utilisation concomitante de médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc (autres que ceux mentionnés à la rubrique Contre-indications).
Les troubles électrolytiques, particulièrement ceux liés aux taux de potassium, de magnésium ou de calcium, doivent être surveillés et corrigés, si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par posaconazole.
Le posaconazole est un inhibiteur du CYP3A4 et doit être utilisé uniquement dans des circonstances particulières au cours d'un traitement avec d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (cf Interactions).
Rifabutine : l'utilisation concomitante avec le posaconazole doit être évitée, sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru (cf Interactions).
Antibactériens de la famille de la rifamycine (rifampicine, rifabutine), certains anticonvulsivants (phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, primidone), efavirenz et cimétidine : les concentrations de posaconazole peuvent être significativement diminuées en cas d'association avec ces médicaments ; par conséquent, l'utilisation concomitante avec le posaconazole doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru (cf Interactions).
Ce médicament contient du glucose (cf Composition). Les patients présentant une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

Effets des autres médicaments sur le posaconazole :

Le posaconazole est métabolisé par UDP glucuronidation (enzymes de phase 2) et est un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp) à l'origine de l'efflux in vitro. Par conséquent, les inhibiteurs (par exemple, vérapamil, ciclosporine, quinidine, clarithromycine, érythromycine, etc.) ou les inducteurs (par exemple, rifampicine, rifabutine, certains anticonvulsivants, etc.) de ces voies d'élimination peuvent respectivement augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques de posaconazole.
Rifabutine (300 mg une fois par jour) : la rifabutine a diminué la Cmax (concentration plasmatique maximale) et l'ASC (aire sous la courbe) du posaconazole jusqu'à 57 % et 51 % respectivement. L'utilisation concomitante du posaconazole et de la rifabutine et d'inducteurs similaires (par exemple, rifampicine) doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru. Cf également ci-dessous le paragraphe sur l'effet du posaconazole sur les concentrations plasmatiques de la rifabutine.
Efavirenz (400 mg une fois par jour) : l'efavirenz a diminué la Cmax et l'ASC du posaconazole de 45 % et 50 %, respectivement. L'utilisation concomitante du posaconazole et de l'efavirenz doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru.
Phénytoïne (200 mg une fois par jour) : la phénytoïne a diminué la Cmax et l'ASC du posaconazole de 41 % et 50 % respectivement. L'utilisation concomitante du posaconazole et de la phénytoïne et d'inducteurs similaires (par exemple, carbamazépine, phénobarbital, primidone) doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru.
Antagonistes des récepteurs H2 et inhibiteurs de la pompe à protons : les concentrations plasmatiques de posaconazole (Cmax et ASC) ont été réduites de 39 % lorsque celui-ci a été administré avec la cimétidine (400 mg deux fois par jour) en raison de l'absorption réduite, probablement secondaire à la diminution de la production de l'acide gastrique. L'administration concomitante du posaconazole et des antagonistes des récepteurs H2 doit être évitée si possible. De même, l'administration de 400 mg de posaconazole avec l'ésoméprazole (40 mg par jour) a diminué les valeurs moyennes de la Cmax et l'ASC respectivement de 46 % et 32 %, par rapport à une dose de 400 mg de posaconazole seul. L'administration concomitante de posaconazole avec des inhibiteurs de la pompe à protons doit être évitée si possible.

Effets du posaconazole sur d'autres médicaments :

Le posaconazole est un inhibiteur puissant du CYP3A4. La coadministration du posaconazole avec les substrats du CYP3A4 peut induire une importante augmentation d'exposition aux substrats du CYP3A4 comme expliqué ci-dessous par les effets du tacrolimus, du sirolimus, de l'atazanavir et du midazolam. La prudence est recommandée pendant l'administration concomitante du posaconazole et des substrats du CYP3A4 par voie intraveineuse, et la posologie du substrat du CYP3A4 peut nécessiter d'être réduite. Si le posaconazole est utilisé simultanément avec des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale, et pour lesquels une augmentation des concentrations plasmatiques peut être associée à des effets indésirables inacceptables, les concentrations plasmatiques du substrat du CYP3A4 et/ou les effets indésirables, doivent être surveillés étroitement et la posologie ajustée si nécessaire. Plusieurs des études d'interaction ont été conduites chez des volontaires sains chez qui une exposition plus importante au posaconazole a été observée, en comparaison aux patients ayant reçu la même dose. L'effet du posaconazole sur les substrats du CYP3A4 chez les patients peut être légèrement inférieur à celui observé chez les volontaires sains, et être variable entre les patients eux-mêmes du fait de l'exposition variable au posaconazole parmi les patients. L'effet de la coadministration avec le posaconazole sur les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4 peut également varier chez un même patient, à moins que le posaconazole ne soit administré d'une manière strictement standardisée avec la nourriture, la nourriture ayant un effet important sur l'exposition au posaconazole (cf Pharmacocinétique).
Terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide, halofantrine et quinidine (substrats du CYP3A4) : l'administration concomitante du posaconazole et de la terfénadine, de l'astémizole, du cisapride, du pimozide, de l'halofantrine ou de la quinidine est contre-indiquée. L'administration concomitante peut induire une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, entraînant un allongement du QTc et de rares épisodes de torsades de pointes (cf Contre-indications).
Alcaloïdes de l'ergot de seigle : le posaconazole est susceptible d'augmenter les concentrations des alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine), pouvant entraîner de l'ergotisme. L'administration concomitante de posaconazole et des alcaloïdes de l'ergot de seigle est contre-indiquée (cf Contre-indications).
Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, simvastatine, lovastatine, et atorvastatine) : le posaconazole peut considérablement augmenter les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4. Le traitement avec ces inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase doit être interrompu pendant le traitement avec le posaconazole car des taux plasmatiques élevés de ces inhibiteurs ont été associés à une rhabdomyolyse (cf Contre-indications).
Vinca-alcaloïdes : le posaconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques des vinca-alcaloïdes (par exemple, vincristine et vinblastine), qui peuvent entraîner une neurotoxicité. Par conséquent, l'utilisation concomitante du posaconazole et de vinca-alcaloïdes doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru. S'ils sont administrés simultanément, il est alors recommandé d'envisager une adaptation posologique des vinca-alcaloïdes.
Rifabutine : le posaconazole a augmenté la Cmax et l'ASC de la rifabutine de 31 % et de 72 % respectivement. L'utilisation concomitante du posaconazole et de la rifabutine doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru (cf également ci-dessus le paragraphe sur l'effet de la rifabutine sur les concentrations plasmatiques de posaconazole). Si ces médicaments sont administrés simultanément, une surveillance étroite de la numération globulaire complète et des effets indésirables liés à l'élévation des concentrations de rifabutine (par exemple, uvéite) est recommandée.
Ciclosporine : chez des transplantés cardiaques aux doses stables de ciclosporine, le posaconazole, à 200 mg une fois par jour, a augmenté les concentrations de ciclosporine nécessitant des réductions de doses. Lors d'essais cliniques d'efficacité, des taux de ciclosporine élevés ayant conduit à des effets indésirables graves, dont une néphrotoxicité et un cas mortel de leucoencéphalopathie, ont été rapportés. A l'initiation d'un traitement par posaconazole chez des patients déjà traités par ciclosporine, la dose de ciclosporine doit être réduite (par exemple, d'environ trois quarts de la dose en cours). Par conséquent, les concentrations sanguines de ciclosporine doivent être surveillées étroitement pendant l'administration concomitante jusqu'à l'arrêt du traitement par le posaconazole, et la dose de ciclosporine doit être ajustée si nécessaire.
Tacrolimus : le posaconazole a augmenté la Cmax et l'ASC du tacrolimus (dose unique de 0,05 mg/kg de poids corporel) de 121 % et 358 % respectivement. Des interactions cliniquement significatives entraînant l'hospitalisation et/ou l'arrêt du posaconazole ont été rapportées lors des essais cliniques d'efficacité. A l'initiation d'un traitement par posaconazole chez des patients recevant préalablement du tacrolimus, la dose de tacrolimus doit être diminuée (par exemple, d'environ un tiers de la dose en cours). Par conséquent, les concentrations sanguines de tacrolimus doivent être surveillées étroitement pendant l'administration concomitante jusqu'à l'arrêt du traitement par le posaconazole, et la dose de tacrolimus doit être ajustée si nécessaire.
Sirolimus : l'administration de doses répétées de posaconazole oral (400 mg 2 fois par jour pendant 16 jours) a augmenté la Cmax et l'ASC du sirolimus (2 mg dose unique) en moyenne de 6,7 fois et 8,9 fois (allant de 3,1 à 17,5 fois), respectivement, chez les sujets sains. L'effet du posaconazole sur le sirolimus chez les patients est inconnu, mais devrait être variable du fait de l'exposition variable au posaconazole chez les patients. La coadministration du posaconazole avec le sirolimus n'est pas recommandée et doit être évitée autant que possible. Si la coadministration est inévitable, alors il est recommandé que la dose de sirolimus soit considérablement réduite au moment de l'initiation du traitement par le posaconazole avec une surveillance très fréquente des concentrations minimales sanguines de sirolimus. Les concentrations de sirolimus doivent être mesurées à l'initiation, pendant la coadministration, et à l'arrêt du traitement par le posaconazole, avec des doses de sirolimus ajustées en conséquence. Il convient de noter que le rapport entre la concentration minimale de sirolimus et l'ASC est modifié lors de la coadministration avec le posaconazole. Par conséquent, les concentrations minimales de sirolimus qui sont comprises dans la marge thérapeutique habituelle peuvent résulter en des taux thérapeutiques inférieurs. Aussi, les concentrations minimales se situant dans la partie supérieure de la marge thérapeutique habituelle doivent être ciblées et une attention particulière doit être portée aux signes et symptômes cliniques, aux paramètres de laboratoire et biopsies des tissus.
Inhibiteurs de la protéase du VIH : comme les inhibiteurs de la protéase du VIH sont des substrats du CYP3A4, le posaconazole devrait augmenter les concentrations plasmatiques de ces agents antirétroviraux. Après la coadministration du posaconazole oral (400 mg 2 fois par jour) avec l'atazanavir (300 mg 1 fois par jour) pendant 7 jours chez les sujets sains, la Cmax et l'ASC de l'atazanavir ont augmenté en moyenne de 2,6 fois et 3,7 fois (allant de 1,2 à 26 fois) respectivement. Après la coadministration du posaconazole oral (400 mg 2 fois par jour) avec l'atazanavir et le ritonavir (300/100 mg une fois par jour) pendant 7 jours chez les sujets sains, la Cmax et l'ASC de l'atazanavir ont augmenté en moyenne de 1,5 fois et 2,5 fois (allant de 0,9 à 4,1 fois), respectivement. L'ajout du posaconazole au traitement avec l'atazanavir ou avec l'atazanavir plus le ritonavir a été associé à des augmentations des concentrations de bilirubine plasmatique. Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés aux agents antirétroviraux, qui sont des substrats du CYP3A4, est recommandée pendant la coadministration avec le posaconazole.
Midazolam et autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 : dans une étude chez les volontaires sains, le posaconazole (200 mg 1 fois par jour pendant 10 jours) a augmenté l'exposition (ASC) du midazolam IV (0,05 mg/kg) de 83 %. Dans une autre étude chez les volontaires sains, l'administration de doses répétées de posaconazole oral (200 mg 2 fois par jour pendant 7 jours) a augmenté la Cmax et l'ASC du midazolam IV (0,4 mg en dose unique) d'une moyenne de 1,3 fois et 4,6 fois (allant de 1,7 à 6,4 fois), respectivement ; le posaconazole 400 mg 2 fois par jour pendant 7 jours a augmenté la Cmax et l'ASC du midazolam IV de 1,6 fois et 6,2 fois (allant de 1,6 à 7,6 fois), respectivement. Les deux doses de posaconazole ont augmenté la Cmax et l'ASC du midazolam oral (2 mg en dose orale unique) de 2,2 fois et 4,5 fois, respectivement. En outre, le posaconazole oral (200 mg ou 400 mg) a prolongé la valeur moyenne de la demi-vie terminale du midazolam passant de 3-4 heures à 8-10 heures approximativement pendant la coadministration.
En raison du risque de sédation prolongée, il est recommandé des ajustements de doses lorsque le posaconazole est administré simultanément à une benzodiazépine métabolisée par le CYP3A4 (par exemple midazolam, triazolam, alprazolam).
Inhibiteurs de canaux calciques métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, diltiazem, vérapamil, nifédipine, nisoldipine) : une surveillance fréquente des événements indésirables et de la toxicité liés aux inhibiteurs de canaux calciques est recommandée pendant l'administration concomitante avec le posaconazole. Une adaptation posologique des inhibiteurs de canaux calciques peut être nécessaire.
Digoxine : l'administration d'autres azolés a été associée à une élévation des concentrations de digoxine. Par conséquent, le posaconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de digoxine et les concentrations de celle-ci doivent être surveillées au début et à l'arrêt du traitement par le posaconazole.
Sulfonylurées : les concentrations de glucose ont diminué chez quelques volontaires sains lors de l'administration concomitante du glipizide avec le posaconazole. La surveillance de la glycémie est recommandée chez les patients diabétiques.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation du posaconazole chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.

Fécondité :

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace au cours du traitement. Le posaconazole ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice attendu pour la mère est clairement supérieur au risque potentiel encouru pour le foetus.

Allaitement :

Le posaconazole est excrété dans le lait des rates en lactation (cf Sécurité préclinique). L'excrétion du posaconazole dans le lait maternel n'a pas été étudiée. L'allaitement doit être interrompu dès le début du traitement par le posaconazole.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets du posaconazole sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

EFFETS INDÉSIRABLES

La sécurité d'emploi du posaconazole a été évaluée chez plus de 2400 patients et volontaires sains au cours des études cliniques et depuis la commercialisation. Les effets indésirables graves liés au traitement le plus fréquemment rapportés incluaient nausée, vomissement, diarrhée, pyrexie et augmentation de la bilirubine.

Tableau 2 :
Effets indésirables liés au traitement (EILTs) par classe d'organe et par fréquence. Fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100) ; rare (>= 1/10 000, < 1/1000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Affections hématologiques et du système lymphatique :
- Fréquent	- Neutropénie
- Peu fréquent	- Thrombocytopénie, leucopénie, anémie, éosinophilie, lymphadénopathie
- Rare	- Syndrome urémique hémolytique, purpura thrombotique thrombocytopénique, pancytopénie, coagulopathies, hémorragie
Affections du système immunitaire :
- Peu fréquent	- Réaction allergique
- Rare	- Réaction d'hypersensibilité
Affections endocriniennes :
- Rare	- Insuffisance surrénalienne, diminution des taux sanguins de gonadotrophines
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
- Fréquent	- Déséquilibre électrolytique, anorexie
- Peu fréquent	- Hyperglycémie
Affections psychiatriques :
- Rare	- Troubles psychotiques, dépression
- Fréquence indéterminée	- État confusionnel
Affections du système nerveux :
- Fréquent	- Paresthésie, sensation vertigineuse, somnolence, céphalée
- Peu fréquent	- Convulsions, neuropathie, hypoesthésie, tremblements
- Rare	- Accident vasculaire cérébral, encéphalopathie, neuropathie périphérique, syncope
Affections oculaires :
- Peu fréquent	- Vision trouble
- Rare	- Diplopie, scotome
Affections de l'oreille et du labyrinthe :
- Rare	- Baisse de l'audition
Affections cardiaques :
- Peu fréquent	- Syndrome du QT long^, électrocardiogramme anormal^, palpitations
- Rare	- Torsade de pointes, mort subite, tachycardie ventriculaire, arrêt cardiorespiratoire, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde
Affections vasculaires :
- Peu fréquent	- Hypertension, hypotension
- Rare	- Embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
- Rare	- Hypertension pulmonaire, pneumonie interstitielle, pneumopathie inflammatoire
Affections gastro-intestinales :
- Fréquent	- Vomissement, nausée, douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie, bouche sèche, flatulence
- Peu fréquent	- Pancréatite
- Rare	- Hémorragie gastro-intestinale, iléus
Affections hépatobiliaires :
- Fréquent	- Élévation des tests de la fonction hépatique (ALAT augmentées, ASAT augmentées, bilirubine augmentée, phosphatases alcalines augmentées, gamma GT augmentées)
- Peu fréquent	- Lésion hépatocellulaire^**, hépatite, jaunisse, hépatomégalie
- Rare	- Insuffisance hépatique, hépatite cholestatique, cholestase, hépatosplénomégalie, sensibilité du foie à la palpation, astérixis
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
- Fréquent	- Rash
- Peu fréquent	- Ulcération buccale, alopécie
- Rare	- Syndrome de Stevens-Johnson, éruption vésiculaire
Affections musculosquelettiques et systémiques :
- Peu fréquent	- Douleur dorsale
Affections du rein et des voies urinaires :
- Peu fréquent	- Insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, élévation de la créatinine sanguine
- Rare	- Acidose tubulaire rénale, néphrite interstitielle
Affections des organes de reproduction et du sein :
- Peu fréquent	- Troubles menstruels
- Rare	- Douleur mammaire
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
- Fréquent	- Pyrexie (fièvre), asthénie, fatigue
- Peu fréquent	- OEdème, douleurs, frissons, malaise
- Rare	- OEdème de la langue, oedème facial
Investigations :
- Peu fréquent	- Modification des taux de médicaments

^* Cf Mises en garde/Précautions d'emploi.

^** Depuis la commercialisation, des cas d'atteinte hépatique sévère avec décès du patient ont été rapportés (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

SURDOSAGE

Pendant les essais cliniques, les patients qui ont reçu des doses de posaconazole jusqu'à 1600 mg/jour n'ont pas présenté des effets indésirables différents de ceux rapportés chez les patients recevant des doses plus faibles. Un surdosage accidentel a été observé chez un patient ayant pris 1200 mg deux fois par jour pendant 3 jours. Aucun effet indésirable n'a été noté par l'investigateur.
Le posaconazole n'est pas éliminé par hémodialyse.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systémique, dérivés triazolés (code ATC : J02AC04).

Mécanisme d'action :: Le posaconazole inhibe l'enzyme lanostérol 14-alpha-déméthylase (CYP51), qui catalyse une étape essentielle de la biosynthèse de l'ergostérol.

Microbiologie :: Le posaconazole est actif in vitro contre les micro-organismes suivants : les espèces aspergillus (Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus terreus, Aspergillus nidulans, Aspergillus niger, Aspergillus ustus), candida species (Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Candida dubliniensis, Candida famata, Candida inconspicua, Candida lipolytica, Candida norvegensis, Candida pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, et les espèces fusarium, rhizomucor, mucor et rhizopus. Les données microbiologiques suggèrent que le posaconazole est actif contre rhizomucor, mucor, et rhizopus ; néanmoins, les données cliniques sont actuellement trop limitées pour évaluer l'efficacité du posaconazole sur ces agents pathogènes.

Résistance :: Des isolats cliniques de sensibilité diminuée au posaconazole ont été identifiés. Le mécanisme principal de résistance est l'acquisition de substitutions au niveau de la protéine cible, CYP51.

Association avec d'autres médicaments antifongiques :: L'utilisation d'association de traitements antifongiques ne doit diminuer ni l'efficacité du posaconazole ni celle des autres traitements ; cependant, il n'y a actuellement aucune preuve clinique que l'association de traitements ne conduise à un bénéfice supplémentaire.

Relations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques :: Une corrélation entre l'exposition totale du médicament divisée par la CMI (ASC/CMI) et les résultats cliniques a été observée. Le rapport critique pour des sujets ayant des infections à aspergillus était d'environ 200. Il est particulièrement important de s'assurer que les taux plasmatiques maximaux soient atteints chez les patients infectés par aspergillus (cf Posologie/Mode d'administration et Pharmacocinétique sur les schémas de doses recommandées et les effets de la nourriture sur l'absorption).

Expérience clinique :

Aspergillose invasive : le posaconazole par voie orale, à la dose de 800 mg/jour en doses fractionnées, a été évalué pour le traitement des aspergilloses invasives chez les patients réfractaires à l'amphotéricine B (formulations liposomales comprises) ou à l'itraconazole, ou chez les patients intolérants à ces traitements chez des patients traités en dernière ligne. Les résultats cliniques ont été comparés avec ceux d'un groupe contrôle externe issu d'une revue rétrospective de dossiers médicaux. Le groupe contrôle externe a inclus 86 patients traités avec les molécules disponibles (comme ci-dessus) principalement en même temps et sur les mêmes sites que les patients traités par le posaconazole. La plupart des cas d'aspergilloses ont été considérés comme réfractaires au traitement antérieur, à la fois dans le groupe posaconazole (88 %) et dans le groupe contrôle externe (79 %).
Comme indiqué dans le tableau 3, une réponse positive (résolution complète ou partielle) a été observée à la fin du traitement chez 42 % des patients traités par posaconazole, comparé à 26 % dans le groupe externe. Cependant, il ne s'agissait pas d'une étude prospective, randomisée, contrôlée, et donc toute comparaison avec le groupe contrôle externe doit être considérée avec prudence.

Tableau 3 : Efficacité globale du posaconazole à la fin du traitement pour l'aspergillose invasive en comparaison avec le groupe contrôle externe
	Posaconazole	Groupe contrôle externe
Réponse globale	45/107 (42 %)	22/86 (26 %)
Succès par espèce :
- Toutes espèces confirmées mycologiquement espèces d'aspergillus^*	34/76 (45 %)	19/74 (26 %)
- Aspergillus fumigatus	12/29 (41 %)	12/34 (35 %)
- Aspergillus flavus	10/19 (53 %)	3/16 (19 %)
- Aspergillus terreus	4/14 (29 %)	2/13 (15 %)
- Aspergillus niger	3/5 (60 %)	2/7 (29 %)

^* comprend des espèces moins fréquentes ou des espèces non connues

Espèces de fusarium : 11 patients sur 24 avec une fusariose documentée ou probable ont été traités avec succès par une dose de 800 mg/jour de posaconazole en doses fractionnées pendant 124 jours (médiane) et jusqu'à 212 jours. Parmi les 18 patients réfractaires ou intolérants à l'amphotéricine B ou à l'itraconazole, 7 patients ont été classés comme répondeurs.
Chromoblastomycose/mycétome : 9 patients sur 11 ont été traités avec succès par une dose de 800 mg/jour de posaconazole en doses fractionnées pendant 268 jours (médiane) et jusqu'à 377 jours. 5 de ces patients présentaient une chromoblastomycose due à Fonsecaea pedrosoi et 4 un mycétome, principalement dû aux espèces de madurella.
Coccidioïdomycose : 11 patients sur 16 ont été traités avec succès (résolution partielle ou complète à la fin du traitement des signes et symptômes présents à la visite initiale) par une dose de 800 mg/jour de posaconazole en doses fractionnées pendant 296 jours (médiane) et jusqu'à 460 jours.

Traitement de la candidose oropharyngée sensible aux azolés :
Une étude randomisée contrôlée, avec investigateur en aveugle, a été menée chez des patients infectés par le VIH présentant une candidose oropharyngée sensible aux azolés (chez la plupart des patients, Candida albicans avait été isolé à l'inclusion). Le critère principal d'efficacité était le taux de succès clinique (défini comme guérison ou amélioration) après 14 jours de traitement. Des patients ont été traités avec la suspension buvable de posaconazole ou de fluconazole (le posaconazole et le fluconazole ont été administrés aux doses suivantes : 100 mg deux fois par jour le premier jour suivi de 100 mg une fois par jour pendant 13 jours).
Les taux de réponse clinique de cette étude sont présentés dans le tableau 4 ci-dessous. Cette étude montre que le posaconazole est non inférieur au fluconazole sur les taux de succès clinique à J 14 ainsi que 4 semaines après la fin du traitement.

Tableau 4 : Taux de succès clinique^* dans les candidoses oropharyngées
Critère d'évaluation	Posaconazole	Fluconazole
Taux de succès clinique à J 14	91,7 % (155/169)	92,5 % (148/160)
Taux de succès clinique 4 semaines après la fin du traitement	68,5 % (98/143)	61,8 % (84/136)

^* Le taux de succès clinique a été défini comme le nombre de cas présentant une réponse clinique (guérison ou amélioration) divisé par le nombre total de cas pris en compte dans l'analyse.

Prophylaxie des infections fongiques invasives (IFIs), études 316 et 1899 :
Deux études randomisées contrôlées en prophylaxie ont été conduites chez des patients à haut risque de développer des infections fongiques invasives.
L'étude 316 était randomisée, en double aveugle, avec le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) versus des gélules de fluconazole (400 mg une fois par jour) chez les receveurs allogéniques de greffe de cellules souches hématopoïétiques avec la maladie du greffon contre l'hôte (GVH). Le critère principal d'efficacité était l'incidence d'IFIs prouvées/probables à 16 semaines après randomisation, incidence évaluée en aveugle par un panel d'experts externes indépendants. Un critère secondaire important d'efficacité était l'incidence d'IFIs prouvées/probables pendant la période de traitement (de la première à la dernière prise du médicament étudié + 7 jours). La majorité (377/600 [63 %]) des patients inclus a présenté, au début de l'étude, une GVH aiguë de stade 2 ou 3 ou une GVH chronique (195/600 [32,5 %]). La durée moyenne du traitement était de 80 jours pour le posaconazole et de 77 jours pour le fluconazole.
L'étude 1899 était randomisée, avec investigateur en aveugle, avec le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) versus la suspension buvable de fluconazole (400 mg une fois par jour) ou la solution buvable d'itraconazole (200 mg deux fois par jour) chez les patients neutropéniques qui recevaient une chimiothérapie cytotoxique pour la leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou les syndromes myélodysplasiques. Le critère principal d'efficacité était l'incidence d'IFIs prouvées/probables pendant la période de traitement, incidence évaluée en aveugle, par un panel d'experts externes indépendants. Un critère secondaire important d'efficacité était l'incidence d'IFIs prouvées/probables à J 100 après randomisation. La pathologie sous-jacente la plus fréquente (435/602 [72 %]) était la LMA, dont le diagnostic était porté pour la première fois. La durée moyenne du traitement était de 29 jours pour le posaconazole et de 25 jours pour le fluconazole/l'itraconazole.
Dans les deux études en prophylaxie, l'aspergillose était l'infection survenue sous prophylaxie la plus fréquente. Voir les tableaux 5 et 6 pour les résultats des deux études. Il y a eu peu d'infections à aspergillus survenues sous prophylaxie chez les patients recevant le posaconazole en prophylaxie par rapport aux patients du groupe contrôle.

Tableau 5 : Résultats des études cliniques en prophylaxie des infections fongiques invasives
Étude	Posaconazole	Contrôle^(a)	Valeur du p
Proportion (%) de patients avec IFIs prouvées/probables
Pendant la période de traitement^*
1899^(b)	7/304 (2)	25/298 (8)	0,0009
316^(c)	7/291 (2)	22/288 (8)	0,0038
Période d'évaluation prédéterminée^**
1899^(b)	14/304 (5)	33/298 (11)	0,0031
316^(b)	16/301 (5)	27/299 (9)	0,0740

Tableau 6 : Résultats des études cliniques en prophylaxie des infections fongiques invasives
Étude	Posaconazole	Contrôle^(a)
Proportion (%) de patients avec aspergillose prouvée/probable
Pendant la période de traitement^*
1899^(b)	2/304 (1)	20/298 (7)
316^(c)	3/291 (1)	17/288 (6)
Période d'évaluation prédéterminée^**
1899^(b)	4/304 (1)	26/298 (9)
316^(b)	7/301 (2)	21/299 (7)

FLU = fluconazole ; ITZ = itraconazole ; POS = posaconazole. ^(a) FLU/ITZ (1899) ; FLU (316).

^(b) Tous les patients randomisés.

^(c) Tous les patients traités.

^* Dans l'étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu'à la dernière prise du médicament étudié plus 7 jours ; dans l'étude 316, ceci concerne la période depuis la première jusqu'à la dernière prise du médicament étudié plus 7 jours.

^** Dans l'étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu'à J 100 après la randomisation ; dans l'étude 316, ceci concerne la période depuis la visite initiale jusqu'à J 111.
Dans l'étude 1899, une diminution significative de la mortalité toutes causes confondues a été observée en faveur du posaconazole (POS 49/304 [16 %] versus FLU/ITZ 67/298 [22 %] p = 0,048). Basée sur la méthode de Kaplan-Meier, la probabilité de survie à J 100 après randomisation était significativement supérieure pour les patients traités par le posaconazole ; ce bénéfice de survie a été démontré en prenant en compte dans l'analyse toutes les causes du décès (p = 0,0354) ou les décès liés aux IFIs (p = 0,0209).
Dans l'étude 316, la mortalité globale était similaire (POS, 25 % ; FLU, 28 %) ; cependant, la proportion des décès liés à l'IFI était significativement inférieure dans le groupe POS (4/301) comparée au groupe FLU (12/299 ; p = 0,0413).

Utilisation en pédiatrie :: 16 patients âgés de 8 à 17 ans ont été traités avec 800 mg/jour dans une étude portant sur les infections fongiques invasives. Selon les données disponibles sur ces 16 patients pédiatriques, le profil de sécurité d'emploi paraît être similaire au profil de sécurité d'emploi chez les patients >= 18 ans.; Par ailleurs, 12 patients âgés de 13 à 17 ans ont reçu 600 mg/jour en prophylaxie des infections fongiques invasives (études 316 et 1899). Le profil de sécurité d'emploi de ces patients d'un âge < 18 ans paraît similaire au profil de sécurité d'emploi observé chez les adultes. Selon les données pharmacocinétiques de 10 de ces patients pédiatriques, le profil pharmacocinétique paraît similaire à celui des patients >= 18 ans.; La sécurité d'emploi et l'efficacité chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Évaluation de l'électrocardiogramme :: Des ECGs multiples collectés sur une période de 12 heures à des intervalles prédéfinis ont été réalisés avant et pendant l'administration de posaconazole (400 mg deux fois par jour avec des repas riches en graisse) chez 173 volontaires sains, hommes et femmes âgés de 18 à 85 ans. Aucun changement clinique significatif de l'intervalle moyen QTc (Fridericia) n'a été observé par rapport à la visite initiale.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: Le posaconazole est absorbé avec un Tmax médian de 3 heures (chez les patients alimentés). La pharmacocinétique du posaconazole est linéaire suivant l'administration d'une dose unique et de doses multiples jusqu'à 800 mg lorsque le traitement est administré avec un repas riche en graisse. Il n'a pas été observé d'augmentation supplémentaire de l'exposition à des doses journalières supérieures à 800 mg chez des patients et des volontaires sains. A jeun, l'ASC a augmenté en moindre proportion au-delà de la dose de 200 mg. Chez les volontaires sains à jeun, le fractionnement de la dose journalière totale (800 mg) à 200 mg quatre fois par jour, comparé à 400 mg deux fois par jour, a montré une augmentation de l'exposition du posaconazole de 2,6 fois.

Effet de la nourriture sur l'absorption orale chez les volontaires sains :: L'absorption de posaconazole est significativement augmentée, avec une Cmax et une ASC augmentées respectivement d'environ 330 % et 360 %, lorsque le posaconazole 400 mg (une fois par jour) est administré pendant ou immédiatement après un repas riche en graisse (égal environ 50 g de graisse) par rapport à l'administration avant un repas. L'ASC du posaconazole est 4 fois supérieure quand il est administré avec un repas riche en graisse (égal environ 50 g de graisse) et environ 2,6 fois supérieure quand il est administré avec un repas pauvre en graisse ou avec un complément nutritionnel (14 g de graisse) par rapport à une administration à jeun (cf Posologie/Mode d'administration, Interactions).

Distribution :: Le posaconazole est lentement absorbé et lentement éliminé avec un large volume apparent de distribution (1774 l), et il est fortement lié aux protéines (> 98 %), principalement à l'albumine sérique.

Métabolisme :: Le posaconazole n'a aucun métabolite principal circulant et ses concentrations sont peu susceptibles d'être modifiées par les inhibiteurs des enzymes CYP450. Parmi les métabolites circulants du posaconazole, la majorité est glycuronoconjuguée avec seulement des quantités minimes de métabolites oxydés (CYP450 médiés). La quantité des métabolites excrétés dans les urines et les fèces représente approximativement 17 % de la dose administrée radiomarquée.

Excrétion :: Le posaconazole est lentement éliminé avec une demi-vie moyenne (t½) de 35 heures (de 20 à 66 heures). Après administration de ¹⁴C-posaconazole, la radioactivité a été principalement retrouvée dans les fèces (77 % de la dose radiomarquée), le principal composant étant la molécule mère (66 % de la dose radiomarquée). La clairance rénale est une voie d'élimination mineure, avec 14 % de la dose radiomarquée excrétée dans les urines (< 0,2 % de la dose radiomarquée correspond à la molécule mère). L'état d'équilibre est atteint dans les 7 à 10 jours suivant l'administration en doses multiples.

Pharmacocinétique dans les populations spécifiques :

Enfants (< 18 ans) : suite à l'administration de 800 mg par jour de posaconazole en dose fractionnée pour le traitement des infections fongiques invasives, les concentrations plasmatiques minimales moyennes de 12 patients âgés de 8 à 17 ans (776 ng/ml) étaient similaires aux concentrations de 194 patients âgés de 18 à 64 ans (817 ng/ml). Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible pour les patients pédiatriques de moins de 8 ans. De même, dans les études en prophylaxie, la concentration moyenne de posaconazole (Cmoy) à l'état d'équilibre était comparable parmi 10 adolescents (âgés de 13 à 17 ans) à la Cmoy observée chez l'adulte (>= 18 ans).
Sexe : la pharmacocinétique du posaconazole est comparable chez les hommes et les femmes.
Personnes âgées (>= 65 ans) : une augmentation de la Cmax (26 %) et de l'ASC (29 %) a été observée chez les sujets âgés (24 sujets >= 65 ans) par rapport aux sujets plus jeunes (24 sujets âgés de 18 à 45 ans). Cependant, dans les études cliniques d'efficacité, le profil de sécurité d'emploi du posaconazole entre les patients jeunes et les patients âgés était similaire.
Race : il y a une légère diminution (16 %) de l'ASC et de la Cmax du posaconazole chez les sujets noirs comparativement aux sujets caucasiens. Cependant, le profil de sécurité d'emploi du posaconazole entre sujets noirs et caucasiens était similaire.
Insuffisance rénale : après administration d'une dose unique, une insuffisance rénale faible ou modérée (n = 18, Clcr >= 20 ml/min/1,73 m²) n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique du posaconazole ; par conséquent, aucune adaptation posologique n'est requise. Chez les sujets avec une insuffisance rénale sévère (n = 6, Clcr < 20 ml/min/1,73 m²), l'ASC du posaconazole est fortement variable (> 96 % CV [coefficient de variation]) comparée à d'autres groupes d'insuffisance rénale (< 40 % CV). Cependant, comme la principale voie d'élimination du posaconazole n'est pas rénale, il n'est pas attendu que l'insuffisance rénale sévère ait d'effet sur la pharmacocinétique du posaconazole et aucune adaptation posologique n'est recommandée. Le posaconazole n'est pas éliminé par hémodialyse.
Insuffisance hépatique : après une dose orale unique de 400 mg de posaconazole chez des patients (6 par groupe) atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A de la classification de Child-Pugh), modérée (classe B de la classification de Child-Pugh) ou sévère (classe C de la classification de Child-Pugh), l'ASC moyenne était de 1,3 à 1,6 fois supérieure à l'ASC des sujets du groupe contrôle qui avaient une fonction hépatique normale. Les concentrations de posaconazole libre n'ont pas été déterminées et il ne peut pas être exclu qu'il y ait une plus grande augmentation de l'exposition au posaconazole libre que les 60 % d'augmentation observés dans l'ASC totale. La demi-vie d'élimination (t½) a été prolongée d'environ 27 heures à égal environ 43 heures dans les groupes respectifs. Aucune dose d'ajustement n'est recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à sévère, mais il convient d'être prudent en raison du risque d'exposition plasmatique accrue.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Comme observé avec d'autres agents antifongiques azolés, des effets liés à l'inhibition de la synthèse de l'hormone stéroïdienne ont été observés dans les études de toxicité à doses répétées avec le posaconazole. Des effets suppressifs surrénaux ont été observés dans des études de toxicité chez le rat et le chien à des expositions équivalentes ou supérieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l'homme.

La phospholipidose neuronale est survenue chez les chiens traités pour une durée >= 3 mois avec des expositions systémiques inférieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l'homme. Ceci n'a pas été observé chez les singes traités pendant une année. Dans les études de neurotoxicité de 12 mois chez le chien et le singe, aucun effet fonctionnel n'a été observé sur le système nerveux, central ou périphérique, aux expositions systémiques supérieures à celles atteintes en thérapeutique.

Dans une étude de 2 ans chez le rat, il a été observé une phospholipidose pulmonaire entraînant une dilatation et une obstruction des alvéoles. Ces résultats ne sont pas nécessairement prédictifs d'un potentiel de modifications fonctionnelles chez l'homme.

Aucun effet sur l'électrocardiogramme, y compris sur les intervalles QT et QTc, n'a été observé dans l'étude pharmacologique de tolérance de doses chez le singe à une exposition systémique 4,6 fois supérieure aux expositions aux doses thérapeutiques chez l'homme. L'échocardiographie n'a montré aucun signe de décompensation cardiaque dans l'étude pharmacologique de tolérance chez le rat à une exposition systémique 1,4 fois supérieure à celle obtenue en thérapeutique. Une augmentation de la tension artérielle systolique (jusqu'à 29 mm Hg) a été observée chez le rat et le singe à une exposition systémique de 1,4 et 4,6 fois supérieure, respectivement, à celles observées aux doses thérapeutiques.

Des études de reproduction et de développement péri et postnatal ont été conduites chez le rat. A des expositions inférieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l'homme, le posaconazole provoque des modifications et des malformations du squelette, une dystocie, une augmentation du temps de gestation, une diminution de la taille moyenne de la portée et de la viabilité postnatale. Chez le lapin, le posaconazole est embryotoxique aux expositions supérieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques. Comme observé avec d'autres agents antifongiques azolés, ces effets sur la reproduction ont été considérés comme liés à un effet du traitement sur la stéroïdogenèse.

Le posaconazole n'est pas génotoxique dans les études in vitro et in vivo. Les études de carcinogenèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 2 ans.; Ne pas congeler.

Après première ouverture :: 4 semaines.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière.
AMM	EU/1/05/320/001 ; CIP 3400937023986 (RCP rév 23.11.2009).

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9279966 (flacon) : 635.00 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 65 %. Collect.

SCHERING-PLOUGH
34, av Léonard-de-Vinci. 92400 Courbevoie
Standard : Tél : 01 80 46 40 00
Info médic : Tél : 01 80 46 40 40
Pharmacovigilance : Tél : 01 80 46 46 46

Liste Des Sections Les Plus Importantes :