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UFT®

tégafur, uracile

FORMES et PRÉSENTATIONS

Gélule (imprimée « TC 434 », blanche, opaque) : Boîtes de 21, 28, 35 ou 42, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

	p gélule
Tégafur (DCI)	100 mg
Uracile	224 mg

Excipients : L-hydroxypropylcellulose, laurylsulfate de sodium. Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E 171). Encre pour impression : dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer rouge synthétique (E 172), cire de carnauba, gomme laque et monoléate de glycérol.

INDICATIONS

UFT est indiqué en traitement de première intention dans le cancer colorectal métastatique, en association avec l'acide folinique (cf Pharmacodynamie).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Adulte :

La posologie de UFT est de 300 mg/m²/jour de tégafur et 672 mg/m²/jour d'uracile en association avec 90 mg/jour d'acide folinique par voie orale, administré en 3 prises, de préférence toutes les 8 heures. L'acide folinique doit être pris en même temps que UFT. Les doses doivent être prises au moins une heure avant ou une heure après les repas, pendant 28 jours consécutifs. Les cycles suivants doivent débuter après une fenêtre thérapeutique de 7 jours. La durée d'un cycle de traitement est de 35 jours.

La posologie quotidienne, calculée en fonction de la surface corporelle (SC), est présentée ci-dessous :

SC (m²)	UFT (gél/j)	Dose journalière (nb de gél)
SC (m²)	UFT (gél/j)	matin	midi	soir
< 1,17	3	1	1	1
1,17-1,49	4	2	1	1
1,50-1,83	5	2	2	1
> 1,83	6	2	2	2

Adaptation posologique :

Les effets toxiques de UFT peuvent nécessiter une réduction de dose, voire une suspension de traitement. Le schéma d'adaptation posologique^* recommandé est le suivant :

	Grades de toxicité	Adaptation de la posologie UFT
Toxicité non hématologique (incluant les diarrhées)	0 - 1	Pas de modification
	2	Traitement suspendu tant que la toxicité n'est pas ramenée à un grade <= 1. Pas de modification de la dose pour les prises suivantes.
	3 - 4	Traitement suspendu tant que la toxicité n'est pas ramenée à un grade <= 1. Pour les prises suivantes, diminuer la dose quotidienne d'une gélule. La diminution de posologie est maintenue pour le cycle en cours et le reste du traitement.
Toxicité hématologique (basée sur la numération formule sanguine et le taux de plaquettes)	0 - 1	Pas de modification
	2 - 4	Traitement suspendu tant que le nombre de polynucléaires neutrophiles n'est pas >= 1500 /mm³ et le nombre de plaquettes >= 100 000 /mm³.
Toxicité hématologique : réadministration du traitement	0 - 2	Pas de changement
Toxicité hématologique : réadministration du traitement	3 - 4	Pour les prises suivantes, diminuer la dose quotidienne d'une gélule. La diminution de posologie est maintenue pour le cycle en cours et le reste du traitement.

^* La dose de l'acide folinique demeure inchangée, même si la posologie de UFT doit être ramenée à moins de 3 gélules par jour. Si le traitement par UFT est interrompu, l'acide folinique doit aussi être arrêté. En cas d'interruption du traitement par UFT, les doses non administrées au cours des 28 jours de traitement ne doivent pas être prises ultérieurement.

Adolescent, enfant et nourrisson :: UFT et l'acide folinique ne doivent pas être administrés à cette population car la tolérance et l'efficacité de cette association n'ont pas été établies pour ce type de patients (cf Contre-indications).

Personne âgée :: Cette population a été étudiée, puisque 45 % des patients étaient âgés d'au moins 65 ans et 26 % d'entre eux avaient 75 ans et plus.; Cependant, ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance particulière en cas d'éventuelles altérations des fonctions rénale, hépatique ou cardiaque, liées à l'âge et en cas de traitements ou de maladies associés (cf Mises en garde/Précautions d'emploi, Effets indésirables).

Insuffisance rénale :: L'influence d'une altération de la fonction rénale sur l'excrétion de UFT n'a pas été évaluée. Bien que UFT ne soit pas principalement éliminé par voie rénale, il conviendra de rester vigilant vis-à-vis des patients présentant une altération de la fonction rénale et de surveiller toute apparition de toxicité (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Insuffisance hépatique :: L'influence d'une altération de la fonction hépatique sur l'élimination de UFT n'a pas été évaluée (cf Contre-indications, Mises en garde/Précautions d'emploi).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité connue au 5-FU, au tégafur, à l'uracile ou à l'un des excipients.
Femme enceinte ou ayant un désir de grossesse.
Allaitement.
Adolescent, enfant et nourrisson.
Insuffisance hépatique sévère.
Myélosuppression consécutive à une radiothérapie ou à l'administration d'agents antinéoplasiques.
Déficit en CYP2A6 hépatique.
Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase connu ou suspecté.
Traitement en cours ou récent par les inhibiteurs de la dihydropyrimidine déshydrogénase comme la brivudine (cf Interactions).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Observance du patient vis-à-vis du traitement par voie orale :
Le médecin doit sensibiliser son patient à l'importance du strict respect de la posologie et du mode d'administration de ce médicament.
De même, le patient recevra des recommandations spécifiques concernant les réductions de doses et suspension de traitement liées à l'apparition de toxicité (cf Posologie/Mode d'administration, Effets indésirables).
La décision thérapeutique tiendra compte de tous les facteurs relatifs au patient et susceptibles de nuire à cette observance.
Les patients recevant l'association UFT/acide folinique doivent faire l'objet d'une surveillance particulière par un médecin expérimenté dans l'utilisation des agents cytotoxiques et ayant à sa portée un dispositif de surveillance régulière des effets cliniques, biochimiques et hématologiques pendant et après l'administration de la chimiothérapie. Toute apparition de toxicité doit entraîner la réévaluation du traitement selon les modalités décrites dans le paragraphe « adaptation posologique » (cf Posologie/Mode d'administration).
L'association UFT/acide folinique doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, des signes ou symptômes d'occlusion intestinale et chez les patients âgés.
Les patients traités à la fois par des anticoagulants coumariniques (comme la warfarine) et UFT doivent être surveillés régulièrement pour prévenir des éventuelles altérations du temps de prothrombine ou du rapport normalisé international (INR).
Les patients recevant de la phénytoïne en même temps que UFT doivent être surveillés régulièrement en raison d'une augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne.
Troubles hépatiques : Des atteintes hépatiques, dont des hépatites fulminantes fatales, ont été rapportées chez des patients traités par UFT seul. L'administration de l'association UFT/acide folinique doit donc être suivie d'examens adaptés chez les patients présentant des signes et symptômes d'hépatite, ou d'autres maladies ou insuffisance hépatiques.
La fonction hépatique doit être surveillée lors du traitement chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée.
Insuffisance rénale : Les médecins devront rester vigilants en cas d'insuffisance rénale car l'association UFT/acide folinique n'a pas été évaluée chez cette catégorie de patients.
Diarrhée :
L'association UFT/acide folinique est fréquemment à l'origine de diarrhées, cependant modérées dans la plupart des cas.
En cas de diarrhées sévères, les patients doivent être placés sous étroite surveillance en vue d'une réhydratation et du maintien de leur équilibre électrolytique, afin d'éviter les éventuelles complications d'une déshydratation pouvant être fatales (cf Posologie/Mode d'administration). Il est absolument nécessaire de suspendre le traitement UFT/acide folinique lors de diarrhées de grade >= 2.
Maladies cardiaques avérées : Il conviendra de rester vigilant vis-à-vis des patients ayant des antécédents de maladies cardiaques.
En effet, des ischémies myocardiques et angines de poitrine ont été associées à des traitements à base de fluoropyrimidine ; de plus, de rares incidents cardiaques d'étiologie incertaine, incluant des infarctus du myocarde, ont été rapportés chez des patients recevant UFT.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

Les interactions pharmacocinétiques de UFT avec d'autres traitements concomitants n'ont pas été étudiées de façon formelle.
L'administration concomitante du 5-fluorouracile ou de ses prodrogues avec des médicaments qui inhibent la dihydropyrimidine déshydrogénase, enzyme responsable du catabolisme des fluoropyrimidines endogènes, peut entraîner une augmentation de la toxicité de la fluoropyrimidine potentiellement fatale.
Par conséquent, UFT ne doit pas être administré en association avec les inhibiteurs de la dihydropyrimidine déshydrogénase comme la brivudine. Chez les patients traités par la brivudine, un intervalle de 4 semaines doit être respecté avant de prendre UFT afin de permettre le retour de l'activité enzymatique.
A l'initiation d'un traitement par UFT, des augmentations marquées du temps de prothrombine (TP) ou du rapport normalisé international (INR) ont été rapportées chez des patients traités et stabilisés par la warfarine.
Des augmentations des concentrations plasmatiques en phénytoïne provoquant des symptômes d'intoxication à la phénytoïne ont été rapportées lors de l'administration concomitante de UFT et de phénytoïne (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
In vitro, le tégafur est partiellement métabolisé par le CYP2A6 (cf Contre-indications). UFT doit être administré avec précaution en association avec des substrats ou inhibiteurs de cette enzyme, comme : coumarine, méthoxypsoralène, clotrimazole, kétoconazole, miconazole. Ni le tégafur ni l'uracile n'ont d'effet inhibiteur significatif sur l'activité in vitro de CYP3A4 ou CYP2D6. De plus, le tégafur in vitro n'est pas métabolisé par CYP1A1, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, ou 3A4, ce qui rend peu probables les interactions avec les médicaments métabolisés par ces enzymes.
L'absorption de UFT est modifiée par les aliments (cf Pharmacocinétique).

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Aucune donnée clinique portant sur des femmes enceintes exposées à UFT n'est disponible. L'uracile et le tégafur pourraient être la cause d'anomalies congénitales graves lorsqu'ils sont administrés au cours de la grossesse. UFT est donc contre-indiqué en cas de grossesse (cf Contre-indications).

Les patients des deux sexes doivent utiliser des moyens de contraception au cours du traitement et durant les trois mois suivant le traitement. En cas de grossesse pendant le traitement avec UFT, une surveillance génétique serait à envisager.

Allaitement :

L'élimination dans le lait maternel du tégafur, de l'uracile et du 5-FU après administration de UFT n'a pas été étudiée chez la femme. Le risque de survenue d'événements indésirables sérieux chez le nouveau-né est une contre-indication à son utilisation chez la femme qui allaite (cf Contre-indications).

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

L'association UFT/acide folinique n'a pas montré d'influence sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines. Cependant, des cas de confusion mentale ont été occasionnellement rapportés, il conviendra donc de rester prudent (cf Effets indésirables).

EFFETS INDÉSIRABLES

Sauf indication contraire, les données relatives aux effets indésirables concernent 594 patients traités par l'association UFT/acide folinique, lors de deux essais de phase III avec une médiane de 3 à 3,5 cures (cf Pharmacodynamie).
Comme tout agent cytotoxique, des effets secondaires peuvent être attendus pour une majorité de patients. La plupart des effets indésirables observés (diarrhées, nausées et vomissements) étaient réversibles et ont rarement nécessité l'arrêt définitif du traitement.
Ils ont cependant été à l'origine d'une suspension ou d'une diminution de doses chez certains patients (cf Posologie/Mode d'administration). Attribués ou non à l'association UFT/acide folinique, les effets indésirables sévères et cliniquement significatifs les plus fréquents ont été les diarrhées (12 %), les nausées/vomissements (12 %), les douleurs abdominales (12 %) et l'asthénie (9 %).
Approximativement 45 % de ces patients étaient âgés d'au moins 65 ans et 26 % d'entre eux avaient 75 ans et plus.
Aucune différence cliniquement significative de tolérance n'a été relevée. Néanmoins, une plus grande incidence des anémies, des diarrhées et des mucites a été observée chez les patients les plus âgés.
Quelle que soit leur sévérité, les effets indésirables attribués à l'association UFT/acide folinique ont été rapportés ci-dessous à une fréquence >= 1 %. De plus, sont mentionnés des effets indésirables (annotés*) sévères et cliniquement pertinents, apparus à une fréquence >= 0,1 % et non spécifiquement attribués à l'association UFT/acide folinique.
Convention MedDRA : très fréquent (>= 10 %), fréquent (>= 1 % à < 10 %) ou peu fréquent (>= 0,1 % à < 1 %).
Infections :

fréquent : candidose,
peu fréquent : infection*, septicémie.

Affections du système sanguin et lymphatique :

très fréquent : myélosuppression, anémie, thrombocytopénie, leucopénie, neutropénie,
peu fréquent : troubles de la coagulation*, neutropénie fébrile.

Affections du métabolisme, Affections nutritionnelles :

fréquent : déshydratation*, cachexie*.

Affections du système nerveux :

fréquent : altération du goût*, perte du goût, somnolence, vertiges, insomnie, dépression, paresthésie, confusion*.

Affections ophtalmologiques :

fréquent : larmoiements, conjonctivite.

Affections cardiaques :

fréquent : oedème périphérique*,
peu fréquent : arythmie*, insuffisance cardiaque*, infarctus du myocarde*, arrêt cardiaque*.

Affections vasculaires :

fréquent : thrombophlébite profonde*,
peu fréquent : choc*.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

fréquent : dyspnée*, augmentation de la fréquence de la toux, pharyngite,
peu fréquent : embolie pulmonaire*.

Affections gastro-intestinales :

très fréquent : diarrhée*, nausée*, stomatite*, anorexie, vomissement*, douleur abdominale*,
fréquent : constipation*, aérophagie, dyspepsie, mucite, sécheresse de la bouche, éructation, anorexie*, occlusion intestinale,
peu fréquent : entérite*, gastrite*, iléite, perforation intestinale*.

Affections hépatobiliaires :

peu fréquent : hépatite*, jaunisse*, insuffisance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

fréquent : alopécie, éruption cutanée, érythrodermie, décoloration de la peau, prurit, photosensibilité, transpiration, peau sèche, anomalies des ongles.

Affections musculosquelettiques :

fréquent : myalgies, douleurs dorsales*, arthralgie*.

Affections rénales et urinaires :

peu fréquent : anomalies de la fonction rénale*, rétention urinaire*, hématurie*.

Affections du système reproductif :

peu fréquent : impuissance*.

Troubles généraux et conditions sur le site d'administration :

très fréquent : asthénie*,
fréquent : fièvre*, maux de tête, malaise, frissons, douleur*,
peu fréquent : douleur de poitrine*.

Examens biologiques :

très fréquent : élévation des phosphatases alcalines, des ALAT, des ASAT ou de la bilirubine totale^**,
fréquent : perte de poids*.

^** La fréquence des hyperbilirubinémies était environ deux fois plus importante que celle du bras de référence 5-FU/acide folinique administré en bolus. La plupart des hyperbilirubinémies rapportées étaient isolées, réversibles et sans conséquences cliniques défavorables.
Après la mise sur le marché, les rapports de pharmacovigilance font état des effets indésirables suivants, survenus à la suite d'une administration de UFT seul. Sont rapportés uniquement les effets indésirables qui ne sont pas décrits dans les essais cliniques concernant l'association UFT/acide folinique :
Infections :

rare : leuco-encéphalopathie.

Affections du système sanguin et lymphatique :

très rare : anémie hémolytique, syndrome myélodysplasique, leucémie aiguë myéloïde, leucémie aiguë promyélocytaire, agranulocytose, pancytopénie, coagulation intravasculaire disséminée.

Affections du système nerveux :

rare : anosmie, parosmie,
très rare : pertes de mémoire, troubles du mouvement, dont symptômes extrapyramidaux et paralysie des extrémités, troubles de l'élocution, troubles de la marche, troubles de la conscience, hypoesthésie.

Affections cardiaques :

très rare : angor.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

rare : pneumonie interstitielle,
très rare : pneumonie.

Affections gastro-intestinales :

très rare : pancréatite aiguë, ulcère gastroduodénal, entérocolite, iléus paralytique, ascite, colite ischémique.

Affections hépatobiliaires :

très rare : cirrhose hépatique, hépatite fulminante, fibrose hépatique^***.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

très rare : éruption de type lupus érythémateux discoïde, dyscrasies cutanées (incluant vésication et dermatite), urticaire, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome main-pied ou érythrodyesthésie palmoplantaire.

Affections rénales et urinaires :

très rare : insuffisance rénale aiguë, syndrome néphrotique, incontinence urinaire.

Troubles généraux et conditions sur le site d'administration :

rare : fatigue,
très rare : défaillance simultanée de plusieurs organes.

^*** De très rares cas de fibrose hépatique légère à modérée, sans élévation des transaminases sériques, ont été rapportés chez des patients présentant une élévation des taux du fragment 7S du collagène 7S et du PIIINP et traités par UFT seul.

SURDOSAGE

En cas de surdosage, la fréquence et la sévérité des effets indésirables peuvent être amplifiées et conduire à des situations fatales. Les effets attendus sont : nausées, vomissements, diarrhées, ulcérations gastro-intestinales, saignements et myélosuppression (thrombocytopénie, leucopénie et agranulocytose). Il n'existe pas d'antidote spécifique connu ; un traitement symptomatique devra être mis en place.

PHARMACODYNAMIE

Classification pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, antimétabolites, analogues des pyrimidines (Code ATC : L01BC53).

UFT est une fluoropyrimidine inhibitrice de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), administrable par voie orale. UFT présente un rapport stoechiométrique fixe en tégafur et uracile de (1/4). L'uracile est un inhibiteur compétitif de la dégradation du 5-FU.

Les activités individuelles combinées de l'uracile et de l'acide folinique induisent une double biomodulation :

Le tégafur est une prodrogue du 5-FU administrée par voie orale, et l'uracile inhibe de manière réversible la DPD, 1^re enzyme du catabolisme du 5-FU.
L'acide folinique augmente la cytotoxicité du 5-FU par l'intermédiaire d'un de ses métabolites intracellulaires, le 5,10-méthylènetétrahydrofolate.

Le 5-FU subit une activation intracellulaire pour être transformé en ses métabolites actifs, le 5-fluoro-désoxyuridine-monophosphate (FdUMP) et le 5-fluorouridine-triphosphate (FUTP). Le FdUMP inhibe la synthèse d'ADN par formation de complexes inhibiteurs ternaires avec la thymidylate synthétase (TS) et les folates intracellulaires réduits.

Le FUTP est intégré dans l'ARN cellulaire, entraînant une interruption du fonctionnement de l'ARN. Après l'inhibition compétitive du DPD par l'uracile, les concentrations plasmatiques de 5-FU dérivés du tégafur sont élevées.

L'efficacité de l'association UFT/acide folinique dans le cancer colorectal métastatique a été établie sur 2 études randomisées comparatives de phase III, versus le protocole de la Mayo Clinic : 5-FU IV (425 mg/m²/jour) et acide folinique (20 mg/m²/jour) administrés pendant 5 jours toutes les 4 semaines (étude - 011) ou toutes les 5 semaines (étude - 012).

Dans l'étude - 011 (n = 816), il n'y a pas eu de différence statistiquement significative en termes de temps de survie (objectif principal) entre les deux bras de traitement. La durée médiane de survie était de 12,4 mois (95 % IC : 11,2 à 13,6 mois) pour les patients sous UFT/acide folinique et de 13,4 mois (95 % IC : 11,6 à 15,4 mois) pour les patients sous 5-FU/acide folinique. Le Hazard Ratio était de 0,96 (95 % IC : 0,83 à 1,13). Les différences de durée de cycle entre les deux bras de traitement ont compliqué l'évaluation du temps de progression (objectif secondaire). La médiane du temps jusqu'à progression était de 3,5 mois (95 % IC : 3,0 à 4,4 mois) pour les patients sous UFT/acide folinique et de 3,8 mois (95 % IC : 3,6 à 5 mois) pour les patients sous 5-FU/acide folinique (p = 0,01).

Dans l'étude - 012 (n = 380), il n'y a pas eu de différence statistiquement significative en termes de temps jusqu'à progression (objectif principal) et de temps de survie (objectif secondaire), entre les deux bras de traitement. La médiane de temps jusqu'à progression était de 3,4 mois (95 % IC : 2,6 à 3,8 mois) pour les patients sous UFT/acide folinique, et de 3,3 mois (95 % IC : 2,5 à 3,7 mois) pour les patients sous 5-FU/acide folinique. La durée médiane de survie était de 12,2 mois (95 % IC : 10,4 à 13,8 mois) pour les patients sous UFT/acide folinique et de 10,3 mois (95 % IC : 8,2 à 13 mois) pour les patients sous 5-FU/acide folinique. Le Hazard Ratio était de 1,14 mois (95 % IC : 0,92 à 1,42).

L'association du 5-FU IV à de nouveaux agents a été autorisée dans le traitement de première intention du cancer colorectal métastatique. Toutefois, l'utilisation de UFT en association avec ces nouveaux agents est encore à l'étude.

PHARMACOCINÉTIQUE

La pharmacocinétique plasmatique de UFT, après administration orale en dose unique et en doses répétées (steady-state), a été évaluée chez des patients atteints de cancer colorectal.

Absorption :: Après administration de UFT, le tégafur et l'uracile sont rapidement absorbés. Les Cmax du tégafur, de l'uracile et du 5-FU ont été atteintes en 1 à 2 heures. L'administration simultanée de l'acide folinique et de UFT n'a pas modifié de manière significative les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques du tégafur, de l'uracile et du 5-FU. De la même manière, UFT n'a pas modifié l'absorption de l'acide folinique administré par voie orale. Après un repas riche en lipides, les AUC plasmatiques de l'uracile et du 5-FU étaient respectivement de 66 % et de 37 % inférieures à celles de UFT administré à jeun. L'AUC plasmatique du tégafur n'était pas modifiée de manière significative. Les Cmax du tégafur, de l'uracile et du 5-FU étaient diminuées et retardées.

Distribution :: Après administration orale de UFT, les concentrations plasmatiques de UFT et d'uracile en fonction du temps montrent des profils d'absorption et d'élimination monoexponentiels. Les volumes apparents moyens de distribution pour le tégafur et l'uracile, après dosage de UFT à l'état d'équilibre, sont respectivement de 59 et 474 l. La liaison aux protéines sériques est de 52 % pour le tégafur mais négligeable pour l'uracile.

Métabolisme :: La métabolisation du tégafur en 5-FU se fait par oxydation en C-5' (par les enzymes microsomales) et hydrolyse en C-2' (par les enzymes cytosoliques). L'oxydation microsomale du tégafur est partiellement médiée par le CYP2A6. Les enzymes cytosoliques responsables du métabolisme du tégafur ne sont pas connues. Les autres produits du métabolisme du tégafur sont le 3'-hydroxy-tégafur, le 4'-hydroxy-tégafur et le déshydro-tégafur qui sont tous significativement moins cytotoxiques que le 5-FU. Le métabolisme du 5-FU formé à partir du tégafur suit les voies intrinsèques de novo de la pyrimidine présente à l'état naturel, l'uracile.; Le tégafur, l'uracile et le 5-FU, à des concentrations >= 100 µM, n'inhibent pas l'activité enzymatique des cytochromes P450, 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 (dérivé du cDNA). Il est donc peu probable que UFT modifie significativement la clairance métabolique des médicaments métabolisés par ces cytochromes.

Élimination :: Moins de 20 % du tégafur est éliminé sous forme inchangée dans l'urine. Les demi-vies d'élimination terminales du tégafur et de l'uracile, après administration de UFT, sont respectivement de 11 heures et de 20 à 40 minutes approximativement. Les 3 métabolites hydroxylés du tégafur sont éliminés dans l'urine. La demi-vie plasmatique du S-tégafur (10,3 heures) est 4,4 fois plus longue que celle du R-tégafur (2,4 heures).; Après administration d'une dose de 300 mg/m²/jour de UFT, en 3 prises, les concentrations plasmatiques de tégafur supérieures à 1000 ng/ml sont maintenues, tandis que les concentrations d'uracile diminuent rapidement après la Cmax. Le pic de concentration plasmatique du 5-FU est atteint en 30 à 60 minutes à environ 200 ng/ml et des concentrations supérieures à 1 ng/ml restent détectables dans les intervalles de 8 heures entre les administrations. Aucune accumulation significative du tégafur, de l'uracile ou du 5-FU n'est survenue au cours d'un traitement de 28 jours par UFT.

Linéarité/non-linéarité :: Les augmentations de Cmax et d'AUC du tégafur étaient généralement proportionnelles à la dose, après administration d'une dose unique de UFT variant de 100 à 400 mg. Celles de l'uracile et du 5-FU n'étaient pas proportionnelles à la dose mais plus élevées.

Pharmacocinétique de populations spéciales :: Une analyse statistique des données pharmacocinétiques (Cmax et AUC) d'une dose unique de UFT (200 mg) regroupant 3 études (46 patients ; moyenne d'âge : 60 ans ; 28 hommes, 18 femmes) n'a pas mis en évidence de relations cliniquement significatives entre l'âge des patients, le sexe, la présence d'une atteinte hépatique métastatique et la pharmacocinétique du tégafur, de l'uracile ou du 5-FU. Étant donné que le métabolisme et l'élimination de tégafur reposent essentiellement sur les processus hépatiques, il est peu probable que les altérations rénales aient un effet significatif sur la pharmacocinétique de UFT.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Chez les rats et les chiens, des administrations répétées de UFT provoquent une toxicité du tractus gastro-intestinal, des organes lymphoïdes, de la moelle osseuse, du foie, des reins et des testicules. Des vacuoles rondes ont été retrouvées lors de l'examen histologique de cerveaux de chiens ne présentant pas de signes cliniques particuliers. A l'exception de modifications testiculaires et de présence de vacuoles dans le cerveau des chiens, tous les autres effets secondaires étaient réversibles.

Après administration de UFT chez les rats, le tégafur, l'uracile et le 5-FU sont éliminés dans le lait maternel. Chez les rats, UFT a démontré une toxicité maternelle et une diminution du taux de fécondité. Une mortalité embryonnaire, une toxicité foetale et une tératogénicité ont été retrouvées chez les rats, les souris et les lapins. UFT, non mutagène chez les souches bactériennes, a induit des aberrations chromosomiques sur des cellules ovariennes de hamster chinois. Il était également génotoxique chez les rats (test du micronoyau). Les études de carcinogénicité à long terme chez l'animal n'ont pas été réalisées ; toutefois, les données de mutagénicité révèlent un potentiel carcinogène.

CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas + 25 °C.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Les procédures dédiées à la destruction et au traitement des produits cytotoxiques doivent être suivies.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM	3400936918849 (2001 rév 22.08.2007) 21 gélules.
	3400936918900 (2001 rév 22.08.2007) 28 gélules.
	3400936919099 (2001 rév 22.08.2007) 35 gélules.
	3400936919150 (2001 rév 22.08.2007) 42 gélules.


Prix :	154.46 euros (21 gélules).
	202.73 euros (28 gélules).
	249.04 euros (35 gélules).
	295.36 euros (42 gélules).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Titulaire de l'AMM : Merck Santé s.a.s.

MERCK SERONO
37, rue Saint-Romain. 69379 Lyon cdx 08
Tél : 04 72 78 25 25
Info médic/Pharmacovigilance :
Tél Vert : 08 00 88 80 24 E-mail : infoqualit@merck.fr
Site web : http://www.merckserono.fr

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