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COTRIATEC®

ramipril, hydrochlorothiazide

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé (rose) : Boîte de 30, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

	p cp
Ramipril (DCI)	5 mg
Hydrochlorothiazide (DCI)	12,5 mg

Excipients : hypromellose, amidon de maïs prégélatinisé, cellulose microcristalline, fumarate de stéaryle sodique, oxyde de fer rouge (E 172).

INDICATIONS

Traitement de l'hypertension.
Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients dont la pression artérielle n'est pas adéquatement contrôlée par le ramipril seul ou l'hydrochlorothiazide seul.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Voie orale.
Il est recommandé de prendre Cotriatec une fois par jour, au même moment de la journée, généralement le matin.
Cotriatec peut être pris avant, pendant ou après les repas, la prise alimentaire ne modifiant pas sa biodisponibilité (cf Pharmacocinétique).
Cotriatec doit être avalé avec du liquide. Il ne doit être ni mâché, ni écrasé.

Adulte :: La dose sera individualisée selon le profil du patient (cf Mises en garde et Précautions d'emploi) et le contrôle tensionnel.; L'administration de l'association fixe de ramipril et d'hydrochlorothiazide est généralement recommandée après ajustement posologique de l'un des composants individuels.; Cotriatec sera débuté à la posologie la plus faible disponible. Si nécessaire, la dose pourra être progressivement augmentée de manière à atteindre la pression artérielle cible ; les doses maximales autorisées sont de 10 mg de ramipril et de 25 mg d'hydrochlorothiazide par jour.; Coût du traitement journalier : 0,80 à 1,59 euro(s).

Populations particulières :

Patients traités par diurétiques :: Chez les patients traités simultanément par des diurétiques, une hypotension pouvant suivre la mise en route du traitement, il est recommandé de prendre des précautions. La réduction de la dose du diurétique ou l'arrêt du diurétique doivent être envisagés avant la mise en route d'un traitement par Cotriatec.

Patients ayant une insuffisance rénale :: Cotriatec est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale sévère, en raison de son composant hydrochlorothiazide (clairance de la créatinine < 30 ml/min) [cf Contre-indications].; Chez les patients présentant une insuffisance rénale, une réduction de la dose de Cotriatec peut être nécessaire. Les patients ayant une clairance de la créatinine située entre 30 et 60 ml/min seront traités uniquement par l'association à la dose fixe la plus faible de ramipril et d'hydrochlorothiazide après administration du ramipril seul. Les doses maximales autorisées sont de 5 mg de ramipril et 25 mg d'hydrochlorothiazide par jour.

Patients ayant une insuffisance hépatique :: Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, un traitement par Cotriatec sera mis en route sous étroite surveillance médicale, avec des doses maximales quotidiennes de 2,5 mg de ramipril et de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.; Cotriatec est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère (cf Contre-indications).

Sujet âgé :: Les doses initiales seront plus faibles, et l'ajustement ultérieur de la dose sera plus graduel, en raison d'une plus grande probabilité de survenue d'effets indésirables, en particulier chez les patients très âgés et frêles.

Population pédiatrique :: L'utilisation de Cotriatec chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans est déconseillée, en raison de données insuffisantes de tolérance et d'efficacité.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité au principe actif ou à tout autre inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC), à l'hydrochlorothiazide, à d'autres diurétiques thiazidiques, aux sulfamides ou à l'un ou l'autre des excipients de Cotriatec (cf liste des excipients).
Antécédents d'angioedème (héréditaire, idiopathique ou du fait d'un antécédent d'angioedème avec les inhibiteurs de l'IEC ou les ARA-2).
Traitements extracorporels impliquant une mise en contact du sang avec des surfaces chargées négativement (cf Interactions).
Sténose artérielle rénale bilatérale significative, ou sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique.
2^e et 3^e trimestres de la grossesse (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Fertilité/Grossesse/Allaitement).
Allaitement (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).
Insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min chez un patient non dialysé.
Troubles électrolytiques cliniquement significatifs susceptibles de s'aggraver après traitement par Cotriatec (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Insuffisance hépatique sévère, encéphalopathie hépatique.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Populations particulières :

Grossesse :: Les IEC tels que le ramipril, ou les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA-2), ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse.; A moins que le traitement par IEC/ARA-2 ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC/ARA-2 doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (cf Contre-indications, Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Patients à risque particulier d'hypotension :

Patients à système rénine-angiotensine-aldostérone fortement activé :
Les patients ayant un système rénine-angiotensine-aldostérone fortement activé sont à risque d'une chute brutale de la pression artérielle et d'une altération de la fonction rénale en raison de l'inhibition de l'enzyme de conversion, en particulier lorsqu'un IEC ou un diurétique concomitant est administré pour la première fois ou lors de la première augmentation de dose.
Une activation significative du système rénine-angiotensine-aldostérone est à prévoir, et une surveillance médicale, y compris le contrôle de la pression artérielle, est nécessaire par exemple en cas de :
- patients ayant une hypertension sévère ;
- patients ayant une insuffisance cardiaque congestive décompensée ;
- patients ayant une obstruction hémodynamique significative au remplissage ou à l'éjection du ventricule gauche (par exemple une sténose de la valve aortique ou mitrale) ;
- patients ayant une sténose artérielle rénale unilatérale avec un second rein fonctionnel ;
- patients ayant ou susceptibles de développer une déplétion hydrosodée (y compris les patients sous diurétiques) ;
- patients ayant une cirrhose hépatique et/ou une ascite ;
- patients subissant une intervention chirurgicale majeure ou durant une anesthésie par des agents entraînant une hypotension.
En général, il est recommandé de corriger toute déshydratation, hypovolémie ou déplétion sodée avant la mise en route du traitement (chez les patients en insuffisance cardiaque toutefois, une telle action correctrice doit être soigneusement pesée contre le risque de surcharge volumique).
Patients à risque d'ischémie cardiaque ou cérébrale en cas d'hypotension aiguë :
La phase initiale de traitement nécessite une surveillance médicale particulière.

Hyperaldostéronisme primaire :: L'association de ramipril + hydrochlorothiazide ne représente pas un traitement de choix pour l'hyperaldostéronisme primaire. Si l'association ramipril + hydrochlorothiazide est utilisée chez un patient souffrant d'hyperaldostéronisme primaire, une surveillance soigneuse de la kaliémie est nécessaire.

Patients âgés :: Cf Posologie et Mode d'administration.

Patients souffrant de maladie du foie :: Des troubles électrolytiques dus à un traitement diurétique, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent entraîner une encéphalopathie hépatique chez les patients souffrant de pathologies hépatiques.

Chirurgie :: Il est recommandé d'arrêter un traitement par les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine tels que le ramipril si possible un jour avant l'intervention.

Surveillance de la fonction rénale :: La fonction rénale sera évaluée avant et durant le traitement, et la posologie ajustée, en particulier au cours des premières semaines du traitement. Une surveillance particulièrement soigneuse est requise chez les patients insuffisants rénaux (cf Posologie et Mode d'administration). Le risque d'altération de la fonction rénale existe, en particulier chez les patients en insuffisance cardiaque congestive ou après une transplantation rénale.

Insuffisance rénale :: Chez les patients souffrant de néphropathies, les thiazidiques peuvent précipiter une urémie. Des effets cumulés du principe actif peuvent se développer chez les patients insuffisants rénaux. En cas de manifestation d'une insuffisance rénale progressive, telle qu'indiquée par une élévation de l'azotémie, une réévaluation soigneuse du traitement est nécessaire, et l'arrêt du traitement diurétique à envisager (cf Contre-indications).

Déséquilibre électrolytique :: Comme pour tout patient recevant un traitement diurétique, une détermination périodique des électrolytes sanguins sera réalisée à intervalles appropriés. Les thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent entraîner un déséquilibre hydroélectrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Bien qu'une hypokaliémie puisse se développer avec la prise de diurétiques thiazidiques, le traitement simultané par ramipril pourrait réduire l'hypokaliémie induite par le diurétique. Le risque d'hypokaliémie est le plus élevé chez les patients atteints d'une cirrhose hépatique, les patients ayant une diurèse rapide, les patients recevant un traitement électrolytique inadéquat, et les patients recevant un traitement simultané de corticoïdes ou d'ACTH (cf Interactions). La première mesure des taux plasmatiques de potassium sera menée au cours de la première semaine de traitement. Si de faibles taux de potassium sont décelés, une correction est requise.; Une hyponatrémie de dilution peut survenir. La réduction des taux de sodium peut initialement être asymptomatique et une vérification régulière est donc nécessaire. Les tests seront plus fréquents chez les patients âgés et cirrhotiques. Les thiazidiques se sont avérés augmenter l'excrétion urinaire du magnésium, avec pour résultat possible une hypomagnésémie.

Hyperkaliémie :: Une hyperkaliémie a été observée chez certains patients traités par les IEC, y compris Cotriatec. Les patients à risque de développer une hyperkaliémie incluent ceux ayant une insuffisance rénale, un âge > 70 ans, un diabète sucré non contrôlé, ou ceux utilisant des sels de potassium, des diurétiques épargneurs de potassium ou d'autres substances actives augmentant le taux plasmatique du potassium, ou ceux présentant des pathologies telles qu'une déshydratation, une décompensation cardiaque aiguë, une acidose métabolique. Si l'administration simultanée des agents susmentionnés est jugée appropriée, une surveillance régulière du potassium sérique est recommandée (cf Interactions).

Encéphalopathie hépatique :: Les troubles électrolytiques dus à un traitement diurétique, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent entraîner une encéphalopathie hépatique chez les patients atteints de maladie du foie. Le traitement sera immédiatement stoppé en cas d'encéphalopathie hépatique.

Hypercalcémie :: L'hydrochlorothiazide stimule la réabsorption rénale du calcium et peut entraîner une hypercalcémie. Ceci peut interférer avec les tests de la fonction parathyroïdienne.

Angioedème :: Un angioedème a été rapporté chez des patients traités par des IEC, y compris le ramipril (cf Effets indésirables).; En cas d'angioedème, Cotriatec doit être arrêté.; Un traitement d'urgence sera promptement instauré. Le patient sera maintenu sous observation durant au moins 12 à 24 heures et libéré après résolution complète des symptômes.; Un angioedème intestinal a été rapporté chez des patients traités par des IEC, y compris Cotriatec (cf Effets indésirables). Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements).

Réactions anaphylactiques au cours d'une désensibilisation :: La probabilité et la sévérité des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes au venin d'insecte et à d'autres allergènes sont augmentées lors de l'inhibition de l'enzyme de conversion. Une interruption temporaire de Cotriatec sera envisagée avant une désensibilisation.

Neutropénie/agranulocytose :: Une neutropénie/agranulocytose a été rarement observée, et une dépression médullaire a également été rapportée. Il est recommandé de surveiller la numération leucocytaire afin de permettre la détection d'une éventuelle leucopénie. Une surveillance plus fréquente est conseillée au cours de la phase initiale du traitement et chez les patients ayant une altération de la fonction rénale, ceux atteints d'une maladie concomitante du collagène (tel le lupus érythémateux ou la sclérodermie), et ceux traités par d'autres médicaments entraînant des modifications de la formule sanguine (cf Interactions, Effets indésirables).

Différences ethniques :: Les IEC entraînent un taux plus élevé d'angioedème chez les patients de race noire que chez les patients des autres races. Comme pour les autres IEC, le ramipril pourrait être moins efficace en termes de diminution de la pression artérielle chez les sujets de race noire que chez les sujets des autres races, peut-être en raison d'une prévalence plus élevée de l'hypertension à faible taux de rénine chez la population hypertensive noire.

Athlètes :: L'hydrochlorothiazide peut produire un résultat d'analyse positif lors d'un test antidopage.

Effets métaboliques et endocriniens :: Un traitement thiazidique peut entraîner une intolérance glucidique. Chez les patients diabétiques, des ajustements posologiques de l'insuline ou des agents hypoglycémiants oraux pourraient être requis. Un diabète sucré latent pourrait devenir manifeste au cours d'un traitement thiazidique.; Des élévations des taux de cholestérol et de triglycérides ont été associées à un traitement par diurétique thiazidique. Une hyperuricémie peut survenir, ou une crise franche de goutte être précipitée chez certains patients recevant un traitement thiazidique.

Toux :: Une toux a été rapportée lors de la prise des IEC. Typiquement, la toux est non productive, persistante et résolutive après arrêt du traitement. La toux induite par les IEC doit être envisagée lors du diagnostic différentiel d'une toux.

Autres :: Des réactions de sensibilité peuvent survenir chez des patients avec ou sans antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique. La possibilité d'une exacerbation ou d'une activation d'un lupus érythémateux systémique a été rapportée.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Contre-indiquées :

Les traitements extracorporels impliquant une mise en contact du sang avec des surfaces chargées négativement tels que la dialyse ou l'hémofiltration utilisant certaines membranes de haute perméabilité (par exemple les membranes en polyacrylonitrile) et l'aphérèse des lipoprotéines de faible densité sur sulfate de dextran, en raison du risque accru de réactions anaphylactoïdes sévères (cf Contre-indications). Si un tel traitement est requis, le recours à un type différent de membrane de dialyse ou à une classe différente d'agents antihypertenseurs doit être envisagé.

Nécessitant des précautions d'emploi :

Sels de potassium, héparine, diurétiques épargnants potassiques et autres substances actives augmentant les taux plasmatiques du potassium (y compris les antagonistes de l'angiotensine II, le triméthoprime, le tacrolimus, la ciclosporine) : une hyperkaliémie peut survenir, par conséquent, une surveillance étroite du potassium sérique est requise.
Agents antihypertenseurs (par exemple les diurétiques) et autres substances pouvant abaisser la pression artérielle (par exemple les nitrates, les antidépresseurs tricycliques, les anesthésiques, la prise aiguë d'alcool, le baclofène, l'alfuzosine, la doxazosine, la prazosine, la tamsulosine, la térazosine) : une potentialisation du risque d'hypotension est à prévoir (cf Posologie et Mode d'administration concernant les diurétiques).
Sympathomimétiques vasopresseurs et autres substances (épinéphrine) susceptibles de réduire l'effet antihypertenseur du ramipril : une surveillance de la pression artérielle est recommandée.
Allopurinol, immunosuppresseurs, corticoïdes, procaïnamide, cytostatiques et autres substances susceptibles de modifier la numération sanguine : probabilité accrue de réactions hématologiques (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Sels de lithium : l'excrétion du lithium pourrait être réduite par les IEC et, par conséquent, la toxicité du lithium augmentée. Les taux de lithium doivent être surveillés. La prise simultanée de diurétiques thiazidiques peut augmenter le risque de toxicité du lithium et aggraver le risque déjà élevé de toxicité du lithium avec les IEC. L'association de ramipril et d'hydrochlorothiazide au lithium n'est par conséquent pas recommandée.
Agents antidiabétiques, y compris l'insuline : des réactions hypoglycémiques peuvent survenir. L'hydrochlorothiazide peut atténuer l'effet des médicaments antidiabétiques. Une surveillance glycémique particulièrement étroite est donc recommandée lors de la phase initiale d'administration conjointe.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens et acide acétylsalicylique : une réduction de l'effet antihypertenseur de Cotriatec est à prévoir. En outre, un traitement concomitant d'IEC et d'AINS peut entraîner un risque accru d'aggravation de la fonction rénale ainsi qu'une élévation de la kaliémie.
Anticoagulants oraux : l'effet anticoagulant peut être diminué par la prise simultanée d'hydrochlorothiazide.
Corticoïdes, ACTH, amphotéricine B, carbénoxolone, quantités importantes de réglisse, laxatifs (en cas d'utilisation prolongée) et autres agents kaliurétiques ou hypokaliémiants : risque accru d'hypokaliémie.
Préparations digitaliques, substances actives connues pour allonger l'intervalle QT et antiarythmiques : leur toxicité arythmogène peut être accrue ou leur effet antiarythmique diminué en présence de troubles électrolytiques (telles une hypokaliémie, une hypomagnésémie).
Méthyldopa : hémolyse possible.
Cholestyramine ou autres échangeurs d'ions administrés par voie entérale : absorption réduite de l'hydrochlorothiazide. Les diurétiques sulfamides seront pris au moins une heure avant ou quatre à six heures après ces médicaments.
Myorelaxants de type curare : intensification et prolongation possible de l'effet myorelaxant.
Sels de calcium et médicaments élevant la calcémie : une élévation des taux de calcium est à prévoir en cas d'administration simultanée d'hydrochlorothiazide ; par conséquent, une surveillance étroite de la calcémie est requise.
Carbamazépine : risque d'hyponatrémie en raison d'un effet additif avec l'hydrochlorothiazide.
Produits de contraste iodés : en cas de déshydratation induite par les diurétiques, y compris l'hydrochlorothiazide, il existe un risque accru d'insuffisance rénale, en particulier lorsque des doses importantes de produits de contraste iodés sont utilisées.
Pénicilline : l'hydrochlorothiazide est éliminé au niveau du tubule distal et réduit l'excrétion de la pénicilline.
Quinine : l'hydrochlorothiazide réduit l'excrétion de la quinine.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

L'utilisation de Cotriatec est déconseillée pendant le 1^er trimestre de la grossesse (cf Mises en garde et Précautions d'emploi) et est contre-indiquée aux 2^e et 3^e trimestres de la grossesse (cf Contre-indications).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue.

A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse.

En cas de diagnostic d'une grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif débuté.

L'exposition aux IEC/aux antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA-2) au cours des 2^e et 3^e trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) [cf aussi Sécurité préclinique].

En cas d'exposition aux IEC à partir du 2^e trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie foetale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC seront étroitement surveillés à la recherche d'une hypotension, d'une oligurie et d'une hyperkaliémie (cf aussi Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi).

L'hydrochlorothiazide, en cas d'exposition prolongée au cours du 3^e trimestre de la grossesse, peut entraîner une ischémie foetoplacentaire et un risque de retard de croissance. En outre, de rares cas d'hypoglycémie et de thrombocytopénie ont été rapportés chez des nouveau-nés en cas d'exposition à l'approche du terme. L'hydrochlorothiazide peut réduire le volume plasmatique ainsi que le débit sanguin utéroplacentaire.

Allaitement :

Cotriatec est contre-indiqué durant l'allaitement.

Le ramipril et l'hydrochlorothiazide sont excrétés dans le lait maternel à un degré tel que des effets sur l'enfant prenant le sein sont probables si des doses thérapeutiques de ramipril et d'hydrochlorothiazide sont administrées à la mère nourricière.

Les informations disponibles concernant l'utilisation du ramipril au cours de l'allaitement sont insuffisantes, et des traitements alternatifs disposant de profils de tolérance mieux établis durant l'allaitement sont préférables, en particulier lors de l'allaitement d'un nouveau-né ou d'un nourrisson prématuré. L'hydrochlorothiazide est excrété dans le lait humain. La prise de thiazidiques par des femmes donnant le sein a été associée à une diminution, voire une suppression, de la lactation. Une hypersensibilité aux substances actives dérivées des sulfamides, une hypokaliémie ou un ictère nucléaire peuvent survenir. En raison du potentiel de réactions graves à ces deux substances actives chez les enfants prenant le sein, une décision devra être prise concernant l'arrêt de l'allaitement ou du traitement, en tenant compte de l'importance de ce traitement pour la mère.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Certains effets indésirables (par exemple les symptômes d'une réduction de la pression artérielle tels des étourdissements) peuvent perturber la capacité de concentration et de réaction du patient et, par conséquent, constituer un risque dans les situations où ces capacités revêtent une importance particulière (telles la conduite d'un véhicule ou l'utilisation d'une machine).
Ceci peut avoir lieu en particulier au début du traitement, ou lors du remplacement d'autres préparations. Après la première dose ou des augmentations ultérieures de la dose, il n'est pas conseillé de conduire ni d'utiliser des machines durant plusieurs heures.

EFFETS INDÉSIRABLES

Le profil de tolérance du ramipril + hydrochlorothiazide comporte des réactions indésirables survenant dans un contexte d'hypotension et/ou de déplétion hydrique due à une diurèse accrue. Le ramipril peut induire une toux sèche persistante, alors que la substance active, l'hydrochlorothiazide, peut entraîner une aggravation du métabolisme du glucose, des lipides et de l'acide urique. Les deux substances actives ont des effets inverses sur la kaliémie. Les réactions indésirables graves comprennent un angioedème ou une réaction anaphylactique, une insuffisance rénale ou hépatique, une pancréatite, des réactions cutanées sévères et une neutropénie/agranulocytose.
La fréquence des réactions indésirables est définie selon la convention suivante : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100) ; rare (>= 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; de fréquence inconnue (ne peut être estimé à partir des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Troubles cardiaques :

Peu fréquent : ischémie myocardique, y compris angor, tachycardie, arythmies, palpitations, oedèmes périphériques.
Fréquence inconnue : infarctus du myocarde.

Troubles du sang et du système lymphatique :

Peu fréquent : réduction du nombre de leucocytes, réduction du nombre d'hématies, réduction de l'hémoglobine, anémie hémolytique, réduction du nombre de plaquettes.
Fréquence inconnue : insuffisance médullaire, neutropénie incluant pancytopénie, éosinophilie ; hémoconcentration dans un contexte de déplétion hydrique.

Troubles du système nerveux :

Fréquent : céphalées, étourdissements.
Peu fréquent : vertiges, paresthésies, tremblements, trouble de l'équilibre, sensation de brûlure, dysgueusie, agueusie.
Fréquence inconnue : ischémie cérébrale, y compris accident vasculaire cérébral ischémique et accident ischémique transitoire, perturbation des aptitudes psychomotrices, parosmie.

Troubles ophtalmologiques :

Peu fréquent : troubles visuels, y compris vision trouble, conjonctivite.
Fréquence inconnue : xanthopsie, réduction du larmoiement dues à l'hydrochlorothiazide.

Troubles auriculaires et labyrinthiques :

Peu fréquent : acouphènes.
Fréquence inconnue : troubles de l'audition.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

Fréquent : toux irritative non productive, bronchite.
Peu fréquent : sinusite, dyspnée, congestion nasale.
Fréquence inconnue : bronchospasme, y compris asthme aggravé ; alvéolite allergique, oedème pulmonaire non cardiogénique dus à l'hydrochlorothiazide.

Troubles gastro-intestinaux :

Peu fréquent : inflammation gastro-intestinale, troubles digestifs, gêne abdominale, dyspepsie, gastrite, nausées, constipation ; gingivite due à l'hydrochlorothiazide.
Très rare : vomissement, stomatite aphteuse, glossite, diarrhée, douleurs abdominales hautes, sécheresse buccale.
Fréquence inconnue : pancréatite (des cas avec issue fatale ont été très exceptionnellement rapportés sous IEC), élévation des enzymes pancréatiques, angioedème de l'intestin grêle ; sialo-adénite due à l'hydrochlorothiazide.

Troubles rénaux et urinaires :

Peu fréquent : altération de la fonction rénale, y compris insuffisance rénale aiguë, augmentation du volume urinaire, élévation de l'urée sanguine, élévation de la créatininémie.
Fréquence inconnue : aggravation d'une protéinurie préexistante ; néphrite interstitielle due à l'hydrochlorothiazide.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané :

Peu fréquent : angioedème ; très exceptionnellement, une obstruction des voies aériennes résultant d'un angioedème peut entraîner une issue fatale ; dermatite psoriasiforme ; hyperhidrose ; rash, en particulier maculopapulaire ; prurit, alopécie.
Fréquence inconnue : nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, pemphigus, psoriasis aggravé, dermatite exfoliante, réaction de photosensibilité, onycholyse, exanthème ou énanthème pemphigoïde ou lichénoïde, urticaire ; lupus érythémateux systémique dû à l'hydrochlorothiazide.

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif :

Peu fréquent : myalgie.
Fréquence inconnue : arthralgie, spasmes musculaires ; faiblesse musculaire, raideur musculosquelettique, tétanie dues à l'hydrochlorothiazide.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquent : contrôle inadéquat d'un diabète sucré, diminution de la tolérance glucidique, élévation de la glycémie, élévation de l'uricémie, aggravation d'une goutte, élévation de taux sanguin de cholestérol et/ou de triglycérides dus à l'hydrochlorothiazide.
Peu fréquent : anorexie, perte d'appétit ; baisse de la kaliémie, soif dues à l'hydrochlorothiazide.
Très rare : élévation de la kaliémie due au ramipril.
Fréquence inconnue : baisse de la natrémie ; glycosurie, alcalose métabolique, hypochlorémie, hypomagnésémie, hypercalcémie, déshydratation dues à l'hydrochlorothiazide.

Troubles vasculaires :

Peu fréquent : hypotension, chute de la pression artérielle orthostatique, syncope, bouffées vasomotrices.
Fréquence inconnue : thrombose dans un contexte de déplétion hydrique sévère, sténose vasculaire, hypoperfusion, syndrome de Raynaud, vasculite.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : fatigue, asthénie.
Peu fréquent : douleur thoracique, pyrexie.

Troubles du système immunitaire :

Fréquence inconnue : réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes au ramipril ou à l'hydrochlorothiazide, augmentation de l'anticorps antinucléaire.

Troubles hépatobiliaires :

Peu fréquent : hépatite cholestatique ou cytolytique (très exceptionnellement d'issue fatale), élévation des enzymes hépatiques et/ou de la bilirubine conjuguée ; cholécystite lithiasique due à l'hydrochlorothiazide.
Fréquence inconnue : insuffisance hépatique aiguë, ictère cholestatique, lésions hépatocellulaires.

Troubles du système reproductif et des seins :

Peu fréquent : dysfonction érectile transitoire.
Fréquence inconnue : diminution de la libido, gynécomastie.

Troubles psychiatriques :

Peu fréquent : humeur dépressive, apathie, anxiété, nervosité, troubles du sommeil, y compris somnolence.
Fréquence inconnue : état confus, agitation, trouble de l'attention.

SURDOSAGE

Les symptômes associés à un surdosage des IEC peuvent comporter une vasodilatation périphérique excessive (avec hypotension marquée, collapsus), une bradycardie, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale, une arythmie cardiaque, des troubles de la conscience, y compris un coma, des convulsions cérébrales, des parésies et un iléus paralytique.
Chez les patients prédisposés (par exemple une hyperplasie prostatique), un surdosage en hydrochlorothiazide peut induire une rétention aiguë d'urine.
Le patient sera étroitement surveillé, avec traitement symptomatique et de soutien. Les mesures suggérées comportent une détoxification primaire (lavage gastrique, administration d'adsorbants) et des mesures visant à restaurer la stabilité hémodynamique, y compris l'administration d'agonistes alpha-1 adrénergiques ou l'administration d'angiotensine II (angiotensinamide). Le ramiprilate, métabolite actif du ramipril, est faiblement éliminé de la circulation générale par une hémodialyse.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : ramipril et diurétiques (code ATC : C09BA05).

Mécanisme d'action :

Ramipril :: Le ramiprilate, le métabolite actif de la promolécule ramipril, inhibe l'enzyme dipeptidylcarboxypeptidase I (synonymes : enzyme de conversion de l'angiotensine ; kininase II). Dans le plasma et les tissus, cette enzyme catalyse la conversion de l'angiotensine I en une substance vasoconstrictrice active, l'angiotensine II, ainsi que la dégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice active. Une réduction de la formation d'angiotensine II et une inhibition de la dégradation de la bradykinine entraînent une vasodilatation.; L'angiotensine II stimulant également la libération de l'aldostérone, le ramiprilate entraîne une réduction de la sécrétion d'aldostérone. La réponse moyenne à une monothérapie d'IEC s'est avérée plus faible chez les patients hypertendus de race noire (Afro-antillais) [généralement une population hypertensive à faible taux de rénine] que chez les patients des autres races.

Hydrochlorothiazide :: L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques n'est pas entièrement connu. Il inhibe la réabsorption du sodium et du chlorure au niveau du tubule distal. L'excrétion rénale accrue de ces ions s'accompagne d'un volume urinaire augmenté (en raison d'une liaison osmotique de l'eau). L'excrétion du potassium et du magnésium sont augmentées, l'excrétion d'acide urique est diminuée. Les mécanismes possibles de l'action antihypertensive de l'hydrochlorothiazide sont : une homéostasie modifiée du sodium, une réduction du volume de l'eau extracellulaire et du plasma, une modification des résistances vasculaires rénales, ainsi qu'une réponse réduite à la norépinéphrine et à l'angiotensine II.

Effets pharmacodynamiques :

Ramipril :: L'administration de ramipril entraîne une réduction marquée des résistances artérielles périphériques. En général, on n'observe pas de changements majeurs du débit plasmatique rénal, ni du taux de filtration glomérulaire. L'administration de ramipril à des patients hypertendus entraîne une réduction de la pression artérielle couché et debout sans élévation compensatrice de la fréquence cardiaque.; Chez la majorité des patients, le début de l'effet antihypertenseur d'une dose unique apparaît 1 à 2 heures après administration orale. La concentration maximale après administration d'une dose unique est généralement atteinte 3 à 6 heures après administration orale. L'effet antihypertenseur d'une dose unique dure en général 24 heures.; L'effet antihypertenseur maximal d'un traitement continu de ramipril apparaît généralement au bout de 3 à 4 semaines. Il a été démontré que l'effet antihypertenseur persiste lors d'un traitement à long terme durant 2 ans.; L'interruption brutale du ramipril n'entraîne pas d'augmentation rapide et excessive avec effet rebond de la pression artérielle.

Hydrochlorothiazide :: Avec l'hydrochlorothiazide, le début de la diurèse a lieu dans les 2 heures, et l'effet maximal est obtenu environ 4 heures après la prise, alors que l'action persiste durant environ 6 à 12 heures.; Le début de l'effet antihypertenseur apparaît au bout de 3 à 4 jours et peut persister jusqu'à une semaine après l'arrêt du traitement.; L'effet hypotenseur s'accompagne de discrètes élévations de la fraction de filtration, des résistances vasculaires rénales et de l'activité de la rénine plasmatique.

Administration conjointe de ramipril-hydrochlorothiazide :: Lors d'essais cliniques, l'association a entraîné des réductions plus importantes de la pression artérielle que l'un ou l'autre produit administré seul. Vraisemblablement, via un blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone, l'administration conjointe du ramipril et de l'hydrochlorothiazide tend à inverser la perte potassique associée aux diurétiques. L'association d'un IEC à un diurétique thiazidique produit un effet synergique et diminue également le risque d'hypokaliémie provoqué par le diurétique seul.

PHARMACOCINÉTIQUE

Ramipril :

Absorption :: Après administration orale, le ramipril est rapidement absorbé au niveau du tube digestif : le pic de concentration plasmatique de ramipril est atteint dans l'heure qui suit. Sur la base de la récupération urinaire, l'absorption est d'au moins 56 % et n'est pas significativement influencée par la présence d'aliments dans le tube digestif. La biodisponibilité du métabolite actif, le ramiprilate, après administration orale de 2,5 mg et de 5 mg de ramipril, est de 45 %.; Le pic de concentration plasmatique du ramiprilate, le seul métabolite actif du ramipril, est atteint 2 à 4 heures après la prise du ramipril. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre du ramiprilate après une unique prise quotidienne des doses habituelles de ramipril sont atteintes aux alentours du quatrième jour du traitement.

Distribution :: La liaison du ramipril aux protéines sériques est d'environ 73 %, et celle du ramiprilate d'environ 56 %.

Métabolisme :: Le ramipril est presque complètement métabolisé en ramiprilate, en ester dicétopipérazine, en acide dicétopipérazine, et en glucoroconjugués du ramipril et du ramiprilate.

Élimination :

L'excrétion des métabolites se fait principalement par voie rénale.

Les concentrations plasmatiques du ramiprilate diminuent de manière polyphasique. En raison de sa liaison forte et saturable à l'ECA et de la dissociation lente de l'enzyme, le ramiprilate présente une phase d'élimination terminale prolongée à de très faibles concentrations plasmatiques.

Après administration répétée de doses uniques quotidiennes de ramipril, la demi-vie effective des concentrations du ramiprilate est de 13-17 heures pour les doses de 5-10 mg et plus longue pour les doses plus faibles de 1,25-2,5 mg. Cette différence est liée à la capacité saturable de l'enzyme à se lier au ramiprilate.

L'administration d'une dose orale unique de ramipril a été suivie d'un taux indétectable de ramipril et de son métabolite dans le lait maternel. Toutefois, l'effet de l'administration répétée n'est pas connu.

Patients ayant une insuffisance rénale (cf Posologie et Mode d'administration) :
L'excrétion rénale du ramiprilate est réduite chez les patients ayant une insuffisance rénale, et la clairance rénale du ramiprilate est proportionnellement liée à la clairance de la créatinine. Ceci entraîne une élévation des concentrations plasmatiques du ramiprilate, qui diminuent plus lentement que chez les sujets à fonction rénale normale.
Patients ayant une insuffisance hépatique (cf Posologie et Mode d'administration) :
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique, le métabolisme du ramipril en ramiprilate est retardé en raison de la baisse d'activité des estérases hépatiques, et les taux plasmatiques de ramipril sont élevés. Les concentrations maximales du ramiprilate chez ces patients ne sont toutefois pas différentes de celles observées chez les sujets à fonction hépatique normale.

Hydrochlorothiazide :

Absorption :: Après administration orale, environ 70 % de l'hydrochlorothiazide sont absorbés au niveau du tube digestif. Les pics de concentration plasmatique sont atteints en 1,5 à 5 heures.

Distribution :: La liaison de l'hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est de 40 %.

Métabolisme :: L'hydrochlorothiazide subit un métabolisme hépatique négligeable.

Élimination :

L'hydrochlorothiazide est éliminé presque complètement (> 95 %) sous forme inchangée par le rein ; 50 à 70 % d'une dose unique sont éliminés dans les 24 heures. La demi-vie d'élimination est de 5 à 6 heures.

Patients ayant une insuffisance rénale (cf Posologie et Mode d'administration) :
L'excrétion rénale de l'hydrochlorothiazide est réduite chez les patients insuffisants rénaux, la clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est proportionnellement liée à la clairance de la créatinine. Ceci entraîne des concentrations plasmatiques élevées d'hydrochlorothiazide, qui décroissent plus lentement que chez les sujets à fonction rénale normale.
Patients ayant une insuffisance hépatique (cf Posologie et Mode d'administration) :
Chez les patients atteints de cirrhose hépatique, la pharmacocinétique de l'hydrochlorothiazide n'est pas significativement modifiée. La pharmacocinétique de l'hydrochlorothiazide n'a pas été étudiée chez les patients ayant une insuffisance cardiaque.

Ramipril et hydrochlorothiazide :: L'administration conjointe de ramipril et d'hydrochlorothiazide n'affecte par leur biodisponibilité. L'association de ces 2 substances au sein d'un seul produit peut être considérée bioéquivalente aux produits contenant les composants individuels.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Chez le rat et la souris, l'association de ramipril et d'hydrochlorothiazide n'a présenté aucune activité toxique aiguë jusqu'à 10 000 mg/kg. Les études d'administration de doses répétées menées chez le rat et le singe n'ont révélé que des troubles de l'équilibre électrolytique.

Aucune étude du potentiel mutagène et carcinogène n'a été menée sur l'association, les études des composants individuels ayant montré l'absence de risque.

Les études de la reproduction chez le rat et le lapin ont révélé que l'association était quelque peu plus toxique que l'un ou l'autre des composants seul, mais aucune des études n'a révélé un effet tératogène de l'association.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400936962903 (2005, RCP rév 07.12.2010).


Prix :	23.87 euros (30 comprimés).
Remb Séc soc à 65 % dans l'indication « Traitement de l'hypertension artérielle essentielle, lorsqu'une monothérapie avec le ramipril 5 mg est insuffisante ». Non remboursable à la date du 12.01.11 dans l'indication « Traitement de l'hypertension artérielle essentielle lorsqu'une monothérapie avec l'hydrochlorothiazide seul est insuffisante » (demande d'admission à l'étude).
Collect.

sanofi-aventis France
1-13, bd Romain-Rolland. 75014 Paris
Info médic et pharmacovigilance :
Tél (n° Vert) : 08 00 39 40 00
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