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XENAZINE®

tétrabénazine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé sécable à 25 mg (jaune pâle) :  Flacon de 112, avec fermeture de sécurité enfant.


COMPOSITION

 p cp
Tétrabénazine (DCI) 
25 mg
Excipients : amidon de maïs, lactose, talc, stéarate de magnésium, oxyde de fer jaune (E 172).

INDICATIONS

  • Mouvements anormaux liés à la maladie de Huntington.
  • Hémiballisme.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Administration orale.
Adulte :
  • Maladie de Huntington :
    La posologie moyenne utilisée est de 25 mg (1 comprimé) 2 à 3 fois par jour, soit 50 à 75 mg par jour.
  • Hémiballisme :
    La posologie moyenne est de 25 mg (1 comprimé) 3 fois par jour, soit 75 mg par jour.
Dans les deux cas, la dose peut être augmentée progressivement, en fonction du seuil de tolérance, jusqu'à la dose maximale recommandée de 200 mg.
Sujet âgé :
Commencer le traitement par 12,5 mg (½ comprimé) 2 à 3 fois par jour. Augmenter la dose progressivement en fonction de la tolérance jusqu'à 25 mg (1 comprimé) 2 à 3 fois par jour, soit 50 à 75 mg par jour.
Insuffisant hépatique :
Commencer le traitement par 12,5 mg (½ comprimé) par jour. Augmenter progressivement la dose jusqu'à obtention de l'efficacité optimale souhaitée avec une bonne tolérance.
Insuffisant rénal :
En l'absence de données, l'utilisation est déconseillée dans cette population.
Enfant :
En l'absence de données, l'utilisation est déconseillée dans cette population.

CONTRE-INDICATIONS

  • Hypersensibilité à la tétrabénazine ou à l'un des autres constituants du produit.
  • Grossesse.
  • L'allaitement est contre-indiqué chez les femmes traitées par tétrabénazine.
  • Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) non sélectifs, antiparkinsoniens dopaminergiques ou lévodopa, dopaminergiques non antiparkinsoniens : cf Interactions.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI


Mises en garde :
  • Chez les patients présentant une maladie de Parkinson, le risque d'aggravation des symptômes de type parkinsonien ou de survenue d'un syndrome malin des neuroleptiques peut être augmenté. Ainsi, le rapport bénéfice/risque doit être évalué en cas de prescription de neuroleptiques antipsychotiques, y compris de la tétrabénazine, chez ces patients.
  • Syndrome malin des neuroleptiques : en cas d'hyperthermie inexpliquée, il est impératif de suspendre le traitement, car ce signe peut être l'un des éléments du syndrome malin décrit avec les neuroleptiques (pâleur, hyperthermie, troubles végétatifs, altération de la conscience, rigidité musculaire). Les signes de dysfonctionnement végétatif, tels que la sudation et les variations de pression artérielle, peuvent précéder l'apparition de l'hyperthermie et constituer des signes d'appel précoces. Bien que cet effet des neuroleptiques puisse avoir une origine idiosyncratique, certains facteurs de risque, tels que la déshydratation ou des atteintes organiques cérébrales, semblent y prédisposer.
  • Il est déconseillé d'instaurer un traitement par la tétrabénazine chez un patient traité pour un syndrome dépressif. Toutefois, des médicaments antidépresseurs peuvent être prescrits pour une dépression induite par la tétrabénazine.
  • En l'absence de données chez les patients insuffisants rénaux, l'utilisation de tétrabénazine est déconseillée dans cette population.
  • Lors de l'arrêt du traitement, une diminution progressive des doses est recommandée. Un arrêt brutal du traitement peut induire un syndrome malin des neuroleptiques.
  • En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose, ou de déficit en lactase.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Contre-indiquées :
  • Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) non sélectifs : risque de crises hypertensives. Du fait de la durée d'action de l'IMAO, cette interaction est encore théoriquement possible 15 jours après son arrêt.
  • Antiparkinsoniens dopaminergiques : antagonisme réciproque du dopaminergique et du neuroleptique.
  • Lévodopa : antagonisme réciproque du dopaminergique et du neuroleptique.
  • Dopaminergiques non antiparkinsoniens : antagonisme réciproque du dopaminergique et du neuroleptique.

A prendre en compte :
  • Médicaments sédatifs : il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple : le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide.
  • Antihypertenseurs : effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).
  • Bêtabloquants (sauf esmolol et sotalol) : effet vasodilatateur et risques d'hypotension, notamment orthostatique (effet additif).

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

L'innocuité de la tétrabénazine chez la femme enceinte n'a pas été établie. En conséquence, l'utilisation de la tétrabénazine est contre-indiquée pendant la grossesse.

Toutefois, en cas de nécessité absolue, le médecin devra évaluer le rapport bénéfice/risque (cf Sécurité préclinique).


Allaitement :

L'excrétion de la tétrabénazine dans le lait maternel n'est pas documentée dans l'espèce humaine.

En conséquence, l'allaitement est contre-indiqué chez les femmes recevant de la tétrabénazine.


CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

L'attention des patients, en particulier des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machines, est attirée sur les risques de somnolence attachés à l'emploi de ce médicament.

EFFETS INDÉSIRABLES

  • Affections psychiatriques :
    Dépression, nervosité, anxiété, confusion.
  • Affections du système nerveux :
    Insomnie, somnolence, fatigue, troubles de la mémoire, céphalées, troubles de l'équilibre, vertiges, akathisie, réaction dystonique, crise oculogyre, tremblements, syndrome parkinsonien et syndrome malin des neuroleptiques (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
  • Affections gastro-intestinales :
    Troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhée).
  • Affections cardiovasculaires :
    Hypotension orthostatique.
Les effets indésirables sont généralement réversibles à l'arrêt du traitement.

SURDOSAGE

Symptômes :
Les symptômes associés au surdosage de la tétrabénazine incluent nausées, vomissements, diarrhée, sudation, hypotension, confusion, hallucinations et sédation.
Traitement :
En cas de surdosage, le traitement par tétrabénazine doit être arrêté.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : autres médicaments en relation avec le système nerveux (code ATC : N07XX06).

La tétrabénazine est un dérivé synthétique de la benzylquinolizine qui entraîne une déplétion en dopamine et en autres monoamines au niveau du système nerveux central.

La tétrabénazine se différencie de la réserpine par son action spécifique sur le système nerveux central et par une activité périphérique très inférieure et une durée d'action plus courte.

Des études in vitro ont montré que la tétrabénazine est un inhibiteur sélectif du transport des monoamines dans les vésicules neuronales présynaptiques, par liaison réversible et de courte durée avec la protéine VMAT (Vesicular Monoamine Transporters). La tétrabénazine a une affinité beaucoup plus importante pour VMAT 2, qui est principalement localisée dans le système nerveux central, à l'inverse de VMAT 1. Des études ont montré que la dihydrotétrabénazine, principal métabolite de la tétrabénazine, possède une affinité similaire et une sélectivité plus importante pour la protéine VMAT 2. Il est probable qu'elle joue le rôle de principal agent thérapeutique. Elle traverse la barrière hématoencéphalique et agit préférentiellement au niveau du striatum.

Au niveau présynaptique, la tétrabénazine bloque de façon réversible le transporteur des monoamines présent sur les vésicules synaptiques entraînant une déplétion en dopamine et autres monoamines. Cet effet explique la réduction des mouvements anormaux hyperkinétiques.


PHARMACOCINÉTIQUE

La tétrabénazine est rapidement et largement absorbée après ingestion orale. D'après une étude clinique sur 25 patients, son absorption n'est pas influencée par la prise de nourriture.

Après administration de doses uniques allant de 12,5 à 50 mg de tétrabénazine, la concentration plasmatique maximale et l'aire sous la courbe ont augmenté proportionnellement avec la dose, indiquant une cinétique linéaire.

La tétrabénazine présente une biodisponibilité faible car elle est rapidement métabolisée par premier passage hépatique. Sa liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 80 %.

Les métabolites de la tétrabénazine sont formés au niveau hépatique. Neuf métabolites sont retrouvés dans les urines dont quatre sous forme conjuguée à l'acide glucuronique. Le principal métabolite de la tétrabénazine, la dihydrotétrabénazine, est formé par réduction.

L'insuffisance hépatique réduit de façon importante le premier passage métabolique de la tétrabénazine, résultant en une exposition plus importante comparativement aux sujets sains.

Aucune accumulation significative n'a été observée après une administration quotidienne. La demi-vie d'élimination de la dihydrotétrabénazine est approximativement de 5 heures.

L'élimination de la tétrabénazine se fait majoritairement sous forme métabolisée dans les urines (moins de 2 % de tétrabénazine est excrété sous forme inchangée).


SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Toxicité :
Plusieurs études de toxicité aiguë et chronique ont été réalisées et n'ont pas montré d'effets toxiques notoires. Une sédation a été observée mais il s'agit d'un effet pharmacologique du médicament.
Toxicité de la reproduction et cancérogenèse :
Il n'existe aucune donnée de sécurité sur les fonctions de reproduction et sur la cancérogenèse.
Mutagenèse :
Le test d'Ames et le test du micronucleus n'ont pas montré d'effet mutagène.
Le test d'aberration chromosomique, réalisé sur des cellules ovariennes de hamster chinois, a montré un effet clastogène de la tétrabénazine.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :
5 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur.


MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Reboucher correctement le flacon après chaque utilisation.


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE II
AMM3400936931916 (2005, RCP rév 18.02.2010).
  
Prix :193.91 euros (112 comprimés).

Remb Séc soc à 65 % selon la procédure des médicaments d'exception (prescription en conformité avec la fiche d'information thérapeutique). Collect.


EUSA Pharma
Les Jardins d'Éole. 3, allée des Séquoias
69760 Limonest
Info médic et pharmacovigilance :
Tél : 04 37 49 85 85. Fax : 04 37 49 86 01
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