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URBANYL®

clobazam

FORMES et PRÉSENTATIONS

Gélule à 5 mg (bleu et blanc) :  Boîte de 30.
Comprimé sécable à 10 mg (blanc) :  Boîte de 30.
Comprimé à 20 mg (blanc) :  Boîte de 30.


COMPOSITION

Gélule :p gél
Clobazam (DCI) 
5 mg
Excipients : lactose, stéarate de magnésium, talc. Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane, indigotine. Calibrage : n° 4.
Comprimé à 10 mg : p cp
Clobazam (DCI) 
10 mg
Excipients : amidon de maïs, lactose monohydraté, talc, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
Comprimé à 20 mg : p cp
Clobazam (DCI) 
20 mg
Excipients : silice colloïdale, amidon de maïs, lactose, stéarate de magnésium, talc.

INDICATIONS

Gélule à 5 mg, comprimés à 10 mg et à 20 mg :
Adulte  :
  • Traitement symptomatique des manifestations anxieuses sévères et/ou invalidantes.
  • Prévention et traitement du delirium tremens et des autres manifestations du sevrage alcoolique.
Comprimés à 10 mg et à 20 mg :
Adulte et enfant :
En association à un autre traitement antiépileptique, chez l'adulte et l'enfant :
  • Traitement des épilepsies généralisées : crises cloniques, toniques, tonicocloniques, absences, crises myocloniques, atoniques, spasmes infantiles et syndrome de Lennox-Gastaut.
  • Traitement des épilepsies partielles : crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Le comprimé n'est pas une forme adaptée à l'enfant de moins de 6 ans (risque de fausse-route).
La gélule est réservée à l'adulte.
Posologie :
Manifestations anxieuses et sevrage alcoolique chez l'adulte (gélule et comprimés) :
Dose :
Dans tous les cas, le traitement sera initié à la dose efficace la plus faible et la dose maximale ne sera pas dépassée.
  • Gélule à 5 mg, comprimé à 10 mg :
    La posologie habituelle chez l'adulte est de 5 à 30 mg par jour, soit 1 à 6 gélules par jour ou ½ à 3 comprimés par jour.
    Coût du traitement journalier : 0,06 à 0,38 euro(s) (gél) ; 0,06 à 0,37 euro(s) (cp).
  • Comprimé à 20 mg :
    Chez les malades ambulatoires régulièrement suivis en consultation : 40 à 60 mg par jour.
    Coût du traitement journalier : 0,35 à 0,52 euro(s).Chez les malades présentant une anxiété dont la gravité a nécessité l'hospitalisation, il est quelquefois nécessaire d'augmenter les posologies jusqu'à 80 à 120 mg par jour.
    Coût du traitement journalier : 0,69 à 1,04 euro(s).
  • Sujet âgé, insuffisant rénal ou hépatique : il est recommandé de diminuer la posologie, de moitié par exemple.
Durée :
Le traitement doit être aussi bref que possible. L'indication sera réévaluée régulièrement, surtout en l'absence de symptômes. La durée globale du traitement ne devrait pas excéder 8 à 12 semaines pour la majorité des patients, y compris la période de réduction de la posologie (cf Mises en garde/Précautions d'emploi). Dans certains cas, il pourra être nécessaire de prolonger le traitement au-delà des périodes préconisées. Ceci suppose des évaluations précises et répétées de l'état du patient.
Prévention et traitement du delirium tremens et des autres manifestations du sevrage alcoolique : traitement bref de l'ordre de 8 à 10 jours.
Épilepsie chez l'adulte et l'enfant (comprimés à 10 mg et à 20 mg) :
Dose :
  • Dans le traitement de l'épilepsie, la posologie du clobazam doit être adaptée à chaque cas :
    • en moyenne chez l'adulte : 0,5 mg/kg/j,
    • en moyenne chez l'enfant : 1 mg/kg/j.
  • Sujet âgé, insuffisant rénal ou hépatique : il est recommandé de diminuer la posologie, de moitié par exemple.

CONTRE-INDICATIONS

  • Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des autres constituants.
  • Insuffisance respiratoire sévère.
  • Syndrome d'apnée du sommeil.
  • Insuffisance hépatique sévère, aiguë ou chronique (risque de survenue d'une encéphalopathie).
  • Myasthénie.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI


Mises en garde :

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp, ou un syndrome de malabsorption du lactose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Tolérance pharmacologique :
L'effet anxiolytique des benzodiazépines et apparentés peut diminuer progressivement malgré l'utilisation de la même dose en cas d'administration durant plusieurs semaines.
Dépendance :
Tout traitement par les benzodiazépines et apparentés, et plus particulièrement en cas d'utilisation prolongée, peut entraîner un état de pharmacodépendance physique et psychique. Divers facteurs semblent favoriser la survenue de la dépendance :
  • durée du traitement,
  • dose,
  • antécédents d'autres dépendances, médicamenteuses ou non, y compris alcoolique.
Une pharmacodépendance peut survenir à doses thérapeutiques et/ou chez des patients sans facteur de risque individualisé.
Cet état peut entraîner à l'arrêt du traitement un phénomène de sevrage.
Certains symptômes sont fréquents et d'apparence banale : insomnie, céphalées, anxiété importante, myalgies, tension musculaire, irritabilité. D'autres symptômes sont plus rares : agitation, voire épisode confusionnel, paresthésies des extrémités, hyperréactivité à la lumière, au bruit, et au contact physique, dépersonnalisation, déréalisation, phénomènes hallucinatoires, convulsions.
Les symptômes du sevrage peuvent se manifester dans les jours qui suivent l'arrêt du traitement. Pour les benzodiazépines à durée d'action brève, et surtout si elles sont données à doses élevées, les symptômes peuvent même se manifester dans l'intervalle qui sépare deux prises. Cela n'est pas attendu avec le clobazam, compte tenu de sa longue demi-vie (cf Pharmacocinétique).
L'association de plusieurs benzodiazépines risque, quelle qu'en soit l'indication, anxiolytique ou hypnotique, d'accroître le risque de pharmacodépendance.
Des cas d'abus ont également été rapportés.
Phénomène de rebond :
Ce syndrome transitoire peut se manifester sous la forme d'une exacerbation de l'anxiété qui avait motivé le traitement par les benzodiazépines et apparentés.
Amnésie et altérations des fonctions psychomotrices :
Une amnésie antérograde ainsi que des altérations des fonctions psychomotrices sont susceptibles d'apparaître dans les heures qui suivent la prise.
Troubles du comportement :
Chez certains sujets, les benzodiazépines et produits apparentés peuvent entraîner un syndrome associant à des degrés divers une altération de l'état de conscience et des troubles du comportement et de la mémoire. Peuvent être observés :
  • aggravation de l'insomnie, cauchemars, agitation, nervosité ;
  • idées délirantes, hallucinations, état confuso-onirique, symptômes de type psychotique ;
  • désinhibition avec impulsivité ;
  • euphorie, irritabilité ;
  • amnésie antérograde ;
  • suggestibilité.
Ce syndrome peut s'accompagner de troubles potentiellement dangereux pour le patient ou pour autrui, à type de :
  • comportement inhabituel pour le patient ;
  • comportement auto ou hétéroagressif, notamment si l'entourage tente d'entraver l'activité du patient ;
  • conduites automatiques avec amnésie postévénementielle.
Ces manifestations imposent l'arrêt du traitement.
Risque d'accumulation :
Les benzodiazépines et apparentés (comme tous les médicaments) persistent dans l'organisme pour une période de l'ordre de 5 demi-vies (cf Pharmacocinétique).
Chez des personnes âgées ou souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique, la demi-vie peut s'allonger considérablement. Lors de prises répétées, le médicament ou ses métabolites atteignent le plateau d'équilibre beaucoup plus tard et à un niveau beaucoup plus élevé. Ce n'est qu'après l'obtention d'un plateau d'équilibre qu'il est possible d'évaluer à la fois l'efficacité et la sécurité du médicament.
Une adaptation posologique peut être nécessaire (cf Posologie/Mode d'administration).
Sujet âgé :
Les benzodiazépines et produits apparentés doivent être utilisés avec prudence chez le sujet âgé, en raison du risque de sédation et/ou d'effet myorelaxant qui peuvent favoriser les chutes, avec des conséquences souvent graves dans cette population.
Comprimés à 10 mg et à 20 mg :
L'introduction d'un médicament antiépileptique peut, rarement, être suivie d'une recrudescence des crises ou de l'apparition d'un nouveau type de crise chez le patient, et ce indépendamment des fluctuations observées dans certaines maladies épileptiques. En ce qui concerne les benzodiazépines, les causes de ces aggravations peuvent être : un choix de médicament mal approprié vis-à-vis des crises ou du syndrome épileptique du patient, une modification du traitement antiépileptique concomitant ou une interaction pharmacocinétique avec celui-ci, une toxicité ou un surdosage. Il peut ne pas y avoir d'autre explication qu'une réaction paradoxale.
Précautions d'emploi :

La plus grande prudence est recommandée en cas d'antécédents d'alcoolisme ou d'autres dépendances, médicamenteuses ou non (cf Interactions).

Chez le sujet présentant un épisode dépressif majeur :
Les benzodiazépines et apparentés ne doivent pas être prescrits seuls car ils laissent la dépression évoluer pour son propre compte avec persistance ou majoration du risque suicidaire.
Modalités d'arrêt progressif du traitement :
Elles doivent être énoncées au patient de façon précise.
Outre la nécessité de décroissance progressive des doses, les patients devront être avertis de la possibilité d'un phénomène de rebond, afin de minimiser l'anxiété qui pourrait découler des symptômes liés à cette interruption, même progressive.
Le patient doit être prévenu du caractère éventuellement inconfortable de cette phase.
Enfant (comprimés) :
Plus encore que chez l'adulte, le rapport bénéfice/risque sera scrupuleusement évalué et la durée du traitement aussi brève que possible.
Sujet âgé, insuffisant rénal ou hépatique :
Le risque d'accumulation conduit à réduire la posologie, de moitié par exemple (cf Mises en garde).
Insuffisant respiratoire :
Chez l'insuffisant respiratoire, il convient de prendre en compte l'effet dépresseur des benzodiazépines et apparentés (d'autant que l'anxiété et l'agitation peuvent constituer des signes d'appel d'une décompensation de la fonction respiratoire qui justifie le passage en unité de soins intensifs).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Déconseillées :
  • Alcool : majoration par l'alcool de l'effet sédatif des benzodiazépines et apparentés. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Éviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

A prendre en compte :
  • Autres dépresseurs du système nerveux central : dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution autres que buprénorphine) ; neuroleptiques ; barbituriques ; autres anxiolytiques ; hypnotiques ; antidépresseurs sédatifs ; antihistaminiques H1 sédatifs ; antihypertenseurs centraux ; baclofène ; thalidomide ; pizotifène : majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. De plus, pour les dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), barbituriques : risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.
  • Buprénorphine : risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale. Évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque de cette association. Informer le patient de la nécessité de respecter les doses prescrites.
  • Stiripentol : augmentation des concentrations plasmatiques de clobazam, avec risque de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique, dosage plasmatique de la benzodiazépine et adaptation éventuelle de sa posologie.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

A ce jour, aucun effet malformatif n'est attribué à l'exposition aux benzodiazépines au cours du 1er trimestre de la grossesse.

En cas de prise de benzodiazépines à fortes doses aux 2e et/ou 3e trimestres de grossesse, une diminution des mouvements actifs foetaux et de la variabilité du rythme cardiaque foetal ont été décrits.

Un traitement en fin de grossesse par benzodiazépine, même à faibles doses, peut être responsable chez le nouveau-né de signes d'imprégnation tels qu'hypotonie axiale, troubles de la succion entraînant une mauvaise prise de poids. Ces signes sont réversibles, mais peuvent durer 1 à 3 semaines en fonction de la demi-vie de la benzodiazépine prescrite. A doses élevées, une dépression respiratoire ou des apnées et une hypothermie réversibles peuvent apparaître chez le nouveau-né. Par ailleurs, un syndrome de sevrage néonatal est possible, même en l'absence de signes d'imprégnation. Il est caractérisé notamment par une hyperexcitabilité, une agitation et des trémulations du nouveau-né survenant à distance de l'accouchement. Le délai de survenue dépend de la demi-vie d'élimination du médicament et peut être important quand celle-ci est longue.

Compte tenu de ces données, l'utilisation de clobazam est envisageable au cours de la grossesse, quel qu'en soit le terme, dans le strict respect des indications et des posologies.

En fin de grossesse, s'il s'avère nécessaire d'instaurer un traitement par clobazam, éviter de prescrire des doses élevées et tenir compte, pour la surveillance du nouveau-né, des effets précédemment décrits.


Allaitement :

L'utilisation de ce médicament pendant l'allaitement est déconseillée.


CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Prévenir les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines du risque possible de somnolence.
L'association avec d'autres médicaments sédatifs doit être déconseillée ou prise en compte en cas de conduite automobile ou d'utilisation de machines (cf Interactions).
Si la durée de sommeil est insuffisante, le risque d'altération de la vigilance est encore accru.

EFFETS INDÉSIRABLES

Ils sont en rapport avec la dose ingérée et la sensibilité individuelle du patient.
  • Effets indésirables neuropsychiatriques (cf Mises en garde/Précautions d'emploi) :
    • amnésie antérograde, qui peut survenir aux doses thérapeutiques, le risque augmentant proportionnellement à la dose ;
    • troubles du comportement, modifications de la conscience, irritabilité, agressivité, agitation ;
    • dépendance physique et psychique, même à doses thérapeutiques, avec syndrome de sevrage ou de rebond à l'arrêt du traitement ;
    • sensations ébrieuses, céphalées, ataxie ;
    • confusion, baisse de vigilance, voire somnolence (particulièrement chez le sujet âgé), insomnie, cauchemars, tension ;
    • modifications de la libido.
  • Effets indésirables cutanés : éruptions cutanées, prurigineuses ou non.
  • Effets indésirables généraux : hypotonie musculaire, asthénie.
  • Effets indésirables oculaires : diplopie.

SURDOSAGE

Le pronostic vital peut être menacé, notamment dans les cas de polyintoxication impliquant d'autres dépresseurs du système nerveux central (y compris l'alcool).
En cas de prise massive, les signes de surdosage se manifestent principalement par une dépression du SNC pouvant aller de la somnolence jusqu'au coma, selon la quantité ingérée.
Les cas bénins se manifestent par des signes de confusion mentale, une léthargie.
Les cas plus sérieux se manifestent par une ataxie, une hypotonie, une hypotension, une dépression respiratoire, exceptionnellement un décès.
En cas de surdosage oral antérieur à 1 heure, l'induction de vomissements sera pratiquée si le patient est conscient ou, à défaut, un lavage gastrique avec protection des voies aériennes. Passé ce délai, l'administration de charbon activé peut permettre de réduire l'absorption.
Une surveillance particulière des fonctions cardiorespiratoires en milieu spécialisé est recommandée.
L'administration de flumazénil peut être utile pour le diagnostic et/ou le traitement d'un surdosage intentionnel ou accidentel en benzodiazépines.
L'antagonisme par le flumazénil de l'effet des benzodiazépines peut favoriser l'apparition de troubles neurologiques (convulsions), notamment chez le patient épileptique.

PHARMACODYNAMIE

Anxiolytique (code ATC : N05BA ; N : système nerveux central).

Le clobazam appartient à la classe des 1-5 benzodiazépines et a une activité pharmacodynamique qualitativement semblable à celle des autres composés de cette classe :
  • myorelaxante,
  • anxiolytique,
  • sédative,
  • hypnotique,
  • anticonvulsivante,
  • amnésiante.

Ces effets sont liés à une action agoniste spécifique sur un récepteur central faisant partie du complexe « récepteurs macromoléculaires GABA-OMÉGA », également appelés BZ1 et BZ2, et modulant l'ouverture du canal chlore.


PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :
L'absorption du clobazam est rapide : le Tmax est voisin de 2 heures.
Distribution :
Le volume de distribution varie de 0,9 à 1,4 l/kg.
La clairance totale plasmatique du clobazam, calculée après administration intraveineuse, est en moyenne de 45 ml/min.
La liaison aux protéines est supérieure à 85 %.
La demi-vie d'élimination plasmatique du clobazam est de 20 heures. L'état d'équilibre des concentrations plasmatiques est atteint en 4 à 5 jours.
Une relation concentration-effet n'a pu être établie pour cette classe de produits, en raison de l'intensité de leur métabolisme et du développement d'une tolérance.
Les benzodiazépines passent la barrière hémato-encéphalique. Il existe aussi un passage dans le placenta et le lait maternel.
Métabolisme et élimination :
Le foie joue un rôle majeur dans le processus de métabolisation des benzodiazépines, ce qui explique le pourcentage négligeable de clobazam inchangé retrouvé au niveau urinaire.
Le métabolite principal du clobazam est le desméthylclobazam, également actif, dont la demi-vie est plus longue que celle de la molécule mère (environ 50 heures). L'équilibre des concentrations en métabolite actif est atteint en une dizaine de jours. Après hydroxylation du clobazam ou du desméthylclobazam, l'inactivation se fait par glucuroconjugaison, aboutissant à des substances hydrosolubles éliminées dans les urines.
Populations à risque :
  • Sujet âgé : le métabolisme hépatique diminue, ainsi que la clairance totale, avec augmentation des concentrations à l'équilibre, de la fraction libre et des demi-vies. Il importe de diminuer les doses.
  • Insuffisant hépatique : on note une diminution de la clairance totale.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
La durée de prescription de ce médicament ne peut dépasser 12 semaines.
AMM3400931723806 (1974/87 rév 13.03.2006) gél.
3400931813736 (1974/87 rév 14.02.2006) cp 10 mg.
3400932520732 (1981 rév 13.03.2006) cp 20 mg.
  
Prix :1.92 euros (30 gélules).
3.65 euros (30 comprimés à 10 mg).
5.18 euros (30 comprimés à 20 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.


sanofi-aventis France
1-13, bd Romain-Rolland. 75014 Paris
Info médic et pharmacovigilance :
Tél (n° Vert) : 08 00 39 40 00
Fax : 01 57 62 06 62

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