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COZAAR®

losartan

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé sécable à 50 mg (ovale, portant l'inscription « 952 » sur une face, et une barre de sécabilité sur l'autre ; blanc) : Boîtes de 28 et de 90, sous plaquettes thermoformées. Le comprimé peut être divisé en deux moitiés égales.
Comprimé pelliculé à 100 mg (en forme de larme, portant l'inscription « 960 » sur une seule face ; blanc) : Boîtes de 28 et de 90, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

	p cp
Losartan (DCI) potassique	50 mg
ou	100 mg

Excipients (communs) : cellulose microcristalline (E 460), lactose monohydraté, amidon de maïs prégélatinisé, stéarate de magnésium (E 572). Pelliculage : hyprolose (E 463), hypromellose (E 464), cire de carnauba (E 903), dioxyde de titane (E 171).

Teneur en lactose : 25,5 mg/cp à 50 mg ; 51 mg/cp à 100 mg.

Teneur en potassium : 4,24 mg (0,108 mEq)/cp à 50 mg ; 8,48 mg (0,216 mEq)/cp à 100 mg.

INDICATIONS

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez les adultes et les enfants et adolescents âgés de 6 à 18 ans.
Traitement de l'atteinte rénale chez les patients adultes diabétiques de type 2, hypertendus, avec protéinurie >= 0,5 g/jour, dans le cadre d'un traitement antihypertenseur.
Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique chez les patients adultes, lorsque le traitement par inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) est inadapté en raison d'une intolérance (en particulier, la toux) ou d'une contre-indication. Le losartan ne doit pas être utilisé en traitement de relais chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque, stabilisés par un IEC.
Les patients doivent avoir une fraction d'éjection ventriculaire gauche <= 40 % et doivent être cliniquement stabilisés et sous un traitement régulier pour l'insuffisance cardiaque chronique.
Réduction du risque d'accident vasculaire cérébral chez les patients adultes hypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche à l'électrocardiogramme (cf Pharmacodynamie : Étude LIFE, race).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

Les comprimés de losartan doivent être avalés avec un verre d'eau.

Cozaar peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Hypertension artérielle :: La posologie initiale et d'entretien habituelle est de 50 mg une fois par jour chez la plupart des patients. L'effet antihypertenseur maximal est atteint dans les 3 à 6 semaines suivant le début du traitement. Chez certains patients, l'augmentation de la posologie à 100 mg une fois par jour (le matin) peut permettre d'accroître l'efficacité thérapeutique. Le losartan peut être administré avec d'autres antihypertenseurs, particulièrement avec des diurétiques (hydrochlorothiazide par exemple).

Patients diabétiques de type 2 hypertendus avec protéinurie >= 0,5 g/jour :: La posologie initiale habituelle est de 50 mg une fois par jour. En fonction de la réponse tensionnelle, la dose pourra être augmentée à 100 mg une fois par jour, un mois après le début du traitement. Le losartan peut être administré avec d'autres antihypertenseurs (diurétiques, inhibiteurs calciques, alpha ou bêtabloquants et antihypertenseurs d'action centrale par exemple) ainsi qu'avec l'insuline et d'autres hypoglycémiants couramment utilisés (par exemple sulfamides hypoglycémiants, glitazones et inhibiteurs de la glucosidase).

Insuffisance cardiaque :: La posologie initiale habituelle de losartan chez les patients insuffisants cardiaques est de 12,5 mg^* une fois par jour. La posologie sera généralement augmentée chaque semaine (à savoir 12,5 mg par jour, 25 mg par jour, 50 mg par jour, 100 mg par jour, jusqu'à une dose maximale de 150 mg une fois par jour) si elle est tolérée par le patient.; ^* Cozaar 12,5 mg n'est pas commercialisé en France.

Réduction du risque d'accident vasculaire cérébral chez les patients hypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche à l'électrocardiogramme :: La posologie initiale habituelle est de 50 mg de losartan une fois par jour. Une faible dose d'hydrochlorothiazide sera ajoutée et/ou la dose de losartan sera augmentée à 100 mg une fois par jour en fonction de la réponse tensionnelle.

Populations particulières :

Utilisation chez les patients présentant une hypovolémie :: Chez les patients présentant une hypovolémie (par exemple ceux recevant des diurétiques à fortes doses), il convient d'instaurer le traitement à la posologie de 25 mg une fois par jour (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Utilisation chez les patients insuffisants rénaux et les patients hémodialysés :: Aucune adaptation de la posologie initiale n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale et chez les patients hémodialysés.

Utilisation chez les patients insuffisants hépatiques :: Une dose plus faible doit être envisagée chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance hépatique. Il n'y a pas d'expérience clinique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Le losartan est donc contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi).

Population pédiatrique :: Les données concernant l'efficacité et la sécurité d'emploi du losartan dans le traitement de l'hypertension chez les enfants et adolescents de 6 à 18 ans sont limitées (cf Pharmacodynamie). Des données limitées de pharmacocinétique sont disponibles chez les enfants hypertendus âgés de plus d'un mois (cf Pharmacocinétique).; Chez les patients capables d'avaler des comprimés, la posologie recommandée est de 25 mg une fois par jour pour un poids corporel compris entre 20 et 50 kg. (Dans des cas exceptionnels, la posologie pourra être augmentée jusqu'à une dose maximale de 50 mg une fois par jour.) La posologie doit être adaptée en fonction de la réponse tensionnelle.; Chez les patients de plus de 50 kg, la dose habituelle est de 50 mg une fois par jour. Dans des cas exceptionnels, la posologie peut être adaptée jusqu'à une dose maximale de 100 mg une fois par jour. Les doses supérieures à 1,4 mg/kg (ou supérieures à 100 mg) par jour n'ont pas été étudiées chez l'enfant et l'adolescent.; Le losartan est déconseillé chez l'enfant de moins de 6 ans, compte tenu de l'insuffisance de données dans cette tranche d'âge.; Compte tenu de l'absence de données, le losartan ne doit pas être utilisé chez les enfants ayant un débit de filtration glomérulaire inférieur à 30 ml/min/1,73 m² (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).; Le losartan est également déconseillé chez les enfants présentant une insuffisance hépatique (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Utilisation chez les sujets âgés :: Une posologie initiale de 25 mg devra être envisagée chez les patients de plus de 75 ans bien qu'aucun ajustement posologique ne soit habituellement nécessaire chez ces patients.

Coût du traitement journalier : 0,64 à 1,09 euro(s) (1 cp à 50 mg ou à 100 mg, bte de 28) ; 0,56 à 0,92 euro(s) (1 cp à 50 mg ou à 100 mg, bte de 90).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients (cf Composition, Mises en garde et Précautions d'emploi).
2^eet 3^e trimestres de la grossesse (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Fertilité/Grossesse/Allaitement).
Insuffisance hépatique sévère.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Hypersensibilité :: Angio-oedème : il convient de surveiller étroitement les patients ayant des antécédents d'angio-oedème (gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue) : cf Effets indésirables.

Hypotension et déséquilibres hydroélectrolytiques :: Une hypotension symptomatique peut survenir, particulièrement après la première dose et après une augmentation de la posologie, chez les patients qui présentent une hypovolémie et/ou une déplétion sodée, due(s) à un traitement diurétique intensif, un régime sans sel, des diarrhées ou des vomissements.; Il convient de traiter ces pathologies avant l'administration du losartan ou d'instaurer le traitement à une posologie plus faible (cf Posologie et Mode d'administration). Ceci s'applique aussi aux enfants et aux adolescents de 6 à 18 ans.

Déséquilibres électrolytiques :: Les déséquilibres électrolytiques sont fréquents et doivent être pris en compte chez les patients présentant une insuffisance rénale, qu'ils soient diabétiques ou non. Dans une étude clinique menée chez des patients diabétiques de type 2 présentant une néphropathie, l'incidence des hyperkaliémies a été plus élevée dans le groupe traité par le losartan que dans le groupe recevant le placebo (cf Effets indésirables). Les concentrations plasmatiques de potassium ainsi que la clairance de la créatinine devront donc être étroitement surveillées, en particulier chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque et ayant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min. Les diurétiques épargneurs de potassium, les suppléments potassiques et les substituts de sel contenant du potassium ne doivent pas être utilisés en association avec le losartan (cf Interactions).

Insuffisance hépatique :: Compte tenu des données pharmacocinétiques mettant en évidence une augmentation significative des concentrations plasmatiques du losartan chez les patients cirrhotiques, une réduction de la posologie doit être envisagée chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance hépatique. Il n'y a pas d'expérience clinique avec le losartan chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Le losartan ne doit donc pas être utilisé en cas d'insuffisance hépatique sévère (cf Posologie et Mode d'administration, Contre-indications, Pharmacocinétique).; Le losartan ne doit pas être utilisé chez les enfants présentant une insuffisance hépatique (cf Posologie et Mode d'administration).

Insuffisance rénale :: Du fait de l'inhibition du système rénine-angiotensine, des modifications de la fonction rénale, incluant une insuffisance rénale, ont été rapportées (particulièrement chez les patients dont la fonction rénale dépend de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère ou une dysfonction rénale préexistante). Comme avec d'autres médicaments qui affectent le système rénine-angiotensine-aldostérone, des augmentations de l'urémie et de la créatininémie ont également été rapportées chez des patients présentant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose artérielle rénale sur rein unique ; ces modifications de la fonction rénale peuvent être réversibles à l'arrêt du traitement. Le losartan devra être utilisé avec prudence chez ces patients.

Utilisation chez les enfants et adolescents présentant une insuffisance rénale :: Compte tenu de l'absence de données, le losartan ne doit pas être utilisé chez les enfants présentant un débit de filtration glomérulaire < 30 ml/min/1,73 m² (cf Posologie et Mode d'administration).; La fonction rénale devra être régulièrement surveillée pendant le traitement en raison du risque d'altération, et plus particulièrement lorsque le losartan est administré en présence d'autres troubles (fièvre, déshydratation) favorisant cette altération.; L'utilisation concomitante du losartan et des IEC est connue pour détériorer la fonction rénale. Cette association ne doit donc pas être utilisée (cf Interactions).

Transplantation rénale :: Il n'y a pas d'expérience clinique chez les patients ayant subi une transplantation rénale récente.

Hyperaldostéronisme primaire :: Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne sont généralement pas répondeurs aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. Le losartan ne devra donc pas être utilisé.

Cardiopathie ischémique et maladie vasculaire cérébrale :: Comme avec d'autres traitements antihypertenseurs, une baisse trop importante de la pression artérielle chez les patients atteints de cardiopathie ischémique et de maladie vasculaire cérébrale pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Insuffisance cardiaque :: Comme avec d'autres médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine, il existe un risque d'hypotension artérielle sévère et d'insuffisance rénale (souvent aiguë) chez les patients insuffisants cardiaques présentant ou non une insuffisance rénale. L'expérience clinique du losartan chez les patients présentant une insuffisance cardiaque avec insuffisance rénale sévère, chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère (classe IV de la NYHA), mais aussi chez les patients présentant une insuffisance cardiaque et une arythmie cardiaque symptomatique menaçant le pronostic vital est limitée. Le losartan doit donc être utilisé avec prudence chez ces patients. L'association du losartan et d'un bêtabloquant doit être utilisée avec prudence (cf Pharmacodynamie).

Sténose des valves aortique et mitrale, cardiomyopathie hypertrophique obstructive :: Comme avec d'autres vasodilatateurs, une attention particulière est requise chez les patients atteints d'une sténose aortique ou mitrale, ou d'une cardiomyopathie hypertrophique obstructive.

Excipients :: Ce médicament contient du lactose. Les patients atteints de troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Grossesse :: Le losartan ne doit pas être débuté au cours de la grossesse. Chez les patientes qui envisagent une grossesse, à moins que le traitement par losartan soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par le losartan doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (cf Contre-indications, Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Autres mises en garde et précautions :: Comme avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, le losartan et les autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine semblent être moins efficaces pour diminuer la pression artérielle chez les patients de race noire que chez les patients d'autres races, probablement en raison d'une prévalence plus élevée des concentrations en rénine basse dans la population hypertendue de race noire.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
D'autres antihypertenseurs peuvent majorer l'action hypotensive du losartan.
Le risque d'hypotension peut être majoré lors de l'administration concomitante avec d'autres substances (telles que les antidépresseurs tricycliques, les antipsychotiques, le baclofène et l'amifostine) qui peuvent induire une hypotension artérielle considérée comme effet indésirable.
Le losartan est principalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 2C9 en son métabolite acide carboxylique actif. Il a été observé dans une étude clinique que le fluconazole (un inhibiteur du CYP2C9) diminue l'exposition au métabolite actif d'environ 50 %. La concentration plasmatique du métabolite actif est diminuée de 40 % en cas d'administration concomitante de losartan et de rifampicine (un inducteur des enzymes du métabolisme). La pertinence clinique de cet effet est inconnue. Aucune différence en termes d'exposition n'a été observée en cas d'administration concomitante avec la fluvastatine (un inhibiteur faible du CYP2C9).
Comme avec d'autres médicaments qui inhibent l'angiotensine II ou ses effets, l'administration concomitante de médicaments retenant le potassium (par exemple les diurétiques épargneurs de potassium : amiloride, triamtérène, spironolactone) ou susceptibles d'augmenter les taux de potassium (par exemple l'héparine), de suppléments potassiques ou de substituts de sel contenant du potassium peut provoquer une élévation de la kaliémie. Une administration concomitante est déconseillée.
Des augmentations réversibles de la lithémie avec ou sans phénomène toxique associé ont été rapportées lors de l'administration concomitante de lithium et d'IEC. De très rares cas ont également été rapportés avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. La prudence s'impose en cas de coadministration de lithium et de losartan. Si cette association s'avère indispensable, il est recommandé de surveiller la lithémie.
L'effet antihypertenseur peut être diminué en cas d'administration concomitante d'antagonistes de l'angiotensine II et d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (inhibiteurs sélectifs de la COX-2, acide acétylsalicylique utilisé à des doses anti-inflammatoires et AINS non sélectifs). Chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante, la coadministration d'antagonistes de l'angiotensine II ou de diurétiques et d'AINS peut entraîner une aggravation de la fonction rénale, avec possibilité d'insuffisance rénale aiguë, et une augmentation du potassium sérique. L'association doit être administrée avec prudence, en particulier chez le sujet âgé. Les patients doivent être hydratés de façon adaptée et il convient de contrôler la fonction rénale en début de traitement et régulièrement ensuite.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Le losartan ne doit pas être utilisé pendant le 1^er trimestre de la grossesse (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Le losartan est contre-indiqué pendant les 2^e et 3^e trimestres de la grossesse (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après une exposition aux IEC au cours du 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n'existe pas d'études épidémiologiques disponibles concernant l'utilisation des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ; cependant, un risque similaire à celui des IEC pourrait exister avec cette classe. A moins que le traitement par antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II soit considéré comme essentiel, chez les patientes qui envisagent une grossesse, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par losartan doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif doit être débuté.

L'exposition à un traitement par antagoniste de l'angiotensine II pendant les 2^e et 3^e trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligoamnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) : cf Sécurité préclinique.

En cas d'exposition au losartan à partir du 2^e trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie foetale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par losartan doivent être surveillés sur le plan tensionnel (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi).

Allaitement :

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation du losartan au cours de l'allaitement, le losartan est déconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né et le prématuré.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Cependant, les conducteurs de véhicules ou utilisateurs de machines doivent être avertis que les traitements antihypertenseurs peuvent parfois provoquer des étourdissements ou une somnolence, en particulier en début de traitement ou lors d'une augmentation de la posologie.

EFFETS INDÉSIRABLES

Le losartan a été évalué comme suit :

dans une étude clinique contrôlée réalisée dans l'hypertension artérielle essentielle, chez plus de 3000 patients adultes, âgés de 18 ans et plus ;
dans une étude clinique contrôlée réalisée chez 177 enfants et adolescents hypertendus âgés de 6 à 16 ans ;
dans une étude clinique contrôlée réalisée chez plus de 9000 patients hypertendus âgés de 55 à 80 ans et présentant une hypertrophie ventriculaire gauche ;
dans des études cliniques contrôlées réalisées chez plus de 7700 patients adultes présentant une insuffisance cardiaque chronique ;
dans une étude clinique contrôlée réalisée chez plus de 1500 patients diabétiques de type 2, âgés de 31 ans et plus, présentant une protéinurie.

Dans ces études cliniques, les étourdissements ont été l'effet indésirable le plus fréquent.
La fréquence des effets indésirables répertoriés ci-dessous est définie selon la convention suivante : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Hypertension artérielle :

Affections du système nerveux :
Fréquent	Étourdissements, vertiges
Peu fréquent	Somnolence, céphalées, troubles du sommeil
Affections cardiaques :
Peu fréquent	Palpitations, angor
Affections vasculaires :
Peu fréquent	Hypotension symptomatique (en particulier chez les patients en déplétion intravasculaire, par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère ou traités par diurétiques à fortes doses), effets orthostatiques dose-dépendants, rash
Affections gastro-intestinales :
Peu fréquent	Douleurs abdominales, constipation opiniâtre
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Peu fréquent	Asthénie, fatigue, oedème
Investigations :
Fréquent	Hyperkaliémie
Rare	Élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT)^*

^* En général, disparaît à l'arrêt du traitement.

Hypertension avec hypertrophie ventriculaire gauche :

Les événements indésirables suivants ont été rapportés dans une étude clinique contrôlée menée chez 9193 patients hypertendus, âgés de 55 à 80 ans et présentant une hypertrophie ventriculaire gauche :

Affections du système nerveux :
Fréquent	Étourdissements
Affections de l'oreille et du labyrinthe :
Fréquent	Vertiges
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Fréquent	Asthénie/fatigue

Insuffisance cardiaque chronique :

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans des études cliniques contrôlées menées chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique (cf études ELITE I, ELITE II et HEAAL, rubrique Pharmacodynamie) :

Affections du système nerveux :
Fréquent	Étourdissements
Peu fréquent	Céphalées
Rare	Paresthésies
Affections cardiaques :
Rare	Syncope, fibrillation auriculaire, accident vasculaire cérébral
Affections vasculaires :
Fréquent	hypotension, y compris hypotension orthostatique
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Fréquent	Anémie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Peu fréquent	Dyspnée, toux
Affections gastro-intestinales :
Peu fréquent	Diarrhée, nausées, vomissements
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Peu fréquent	Urticaire, prurit, rash
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Peu fréquent	Asthénie/fatigue
Investigations :
Fréquent	Élévation de l'urémie, de la créatininémie et de la kaliémie
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Peu fréquent^*	Hyperkaliémie
Affections du rein et des voies urinaires :
Fréquent	Altération de la fonction rénale, insuffisance rénale

^* Fréquent chez les patients ayant reçu 150 mg de losartan à la place de 50 mg.

Hypertension et diabète de type 2 avec insuffisance rénale :

Dans une étude clinique contrôlée menée chez 1513 patients diabétiques de type 2, âgés de 31 ans et plus, avec protéinurie (étude RENAAL, cf Pharmacodynamie), les événements indésirables les plus fréquents, liés au losartan, sont les suivants :

Affections du système nerveux :
Fréquent	Étourdissements
Affections vasculaires :
Fréquent	Hypotension
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Fréquent	Asthénie/fatigue
Investigations :
Fréquent	hypoglycémie ; hyperkaliémie^*

^* Dans une étude clinique menée chez des patients diabétiques de type 2 présentant une néphropathie, 9,9 % des patients traités par le losartan (comprimés) et 3,4 % des patients sous placebo ont présenté une hyperkaliémie > 5,5 mmol/l.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une plus grande fréquence chez les patients traités par le losartan que chez ceux sous placebo :

Affections hématologiques et du système lymphatique :
Fréquence indéterminée	Anémie
Affections cardiaques :
Fréquence indéterminée	Syncope, palpitations
Affections vasculaires :
Fréquence indéterminée	Hypotension orthostatique
Affections gastro-intestinales :
Fréquence indéterminée	Diarrhées
Affections musculosquelettiques et systémiques :
Fréquence indéterminée	Douleur dorsale
Affections du rein et des voies urinaires :
Fréquence indéterminée	Infection des voies urinaires
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Fréquence indéterminée	Syndrome pseudogrippal

Depuis la mise sur le marché :

Les événements indésirables suivants ont été rapportés depuis la mise sur le marché :

Affections hématologiques et du système lymphatique :
Fréquence indéterminée	Anémie, thrombopénie
Affections de l'oreille et du labyrinthe :
Fréquence indéterminée	Acouphènes
Affections du système immunitaire :
Rare	Hypersensibilité : réactions anaphylactiques, angio-oedème avec gonflement du larynx et de la glotte entraînant une obstruction des voies aériennes et/ou un oedème du visage, des lèvres, du pharynx et/ou de la langue ; certains de ces patients avaient des antécédents d'angio-oedème lié à l'administration d'autres médicaments, y compris les IEC ; vascularite, incluant le purpura rhumatoïde
Affections du système nerveux :
Fréquence indéterminée	Migraine
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Fréquence indéterminée	Toux
Affections gastro-intestinales :
Fréquence indéterminée	Diarrhée, pancréatite
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Fréquence indéterminée	Malaise
Affections hépatobiliaires :
Rare	Hépatite
Fréquence indéterminée	Anomalies de la fonction hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquence indéterminée	Urticaire, prurit, rash, photosensibilité
Affections musculosquelettiques et systémiques :
Fréquence indéterminée	Myalgies, arthralgies, rhabdomyolyse
Affections des organes de reproduction et du sein :
Fréquence indéterminée	Troubles de l'érection/impuissance
Affections psychiatriques :
Fréquence indéterminée	Dépression
Investigations :
Fréquence indéterminée	Hyponatrémie

Affections du rein et des voies urinaires :: Des modifications de la fonction rénale, incluant une insuffisance rénale, dues à l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, ont été rapportées chez des patients à risque ; ces modifications de la fonction rénale peuvent être réversibles à l'arrêt du traitement (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Population pédiatrique :: Le profil des effets indésirables chez les enfants et adolescents semble être comparable à celui observé chez les adultes. Les données sont limitées dans cette population.

SURDOSAGE

Symptômes d'une intoxication :: Les données concernant un surdosage chez l'homme sont limitées. Les manifestations les plus probables d'un surdosage sont une hypotension et une tachycardie. Une bradycardie pourrait survenir du fait d'une stimulation parasympathique (vagale).

Traitement de l'intoxication :: En cas d'hypotension symptomatique, un traitement d'appoint doit être instauré.; La conduite à tenir dépend du moment de l'ingestion du médicament ainsi que du type et de la sévérité des symptômes. La priorité doit être donnée à la stabilisation du système cardiovasculaire. Après une ingestion orale, il est recommandé d'administrer une dose suffisante de charbon activé et de surveiller ensuite étroitement les paramètres vitaux, en les corrigeant si nécessaire.; Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : antagonistes de l'angiotensine II, non associés (code ATC : C09CA01).

Le losartan est un antagoniste synthétique oral des récepteurs de l'angiotensine II (type AT1). L'angiotensine II, vasoconstricteur puissant, est la principale hormone active du système rénine-angiotensine et un déterminant important de la physiopathologie de l'hypertension. L'angiotensine II se lie aux récepteurs AT1 présents dans de nombreux tissus (muscle lisse vasculaire, glande surrénale, reins et coeur par exemple) et exerce plusieurs actions biologiques importantes, notamment la vasoconstriction et la libération d'aldostérone. L'angiotensine II stimule également la prolifération des cellules musculaires lisses.

Le losartan inhibe sélectivement les récepteurs AT1. In vitro et in vivo, le losartan et son métabolite acide carboxylique pharmacologiquement actif (E-3174) inhibent tous les effets physiologiquement pertinents de l'angiotensine II, quelle que soit la source ou la voie de synthèse.

Le losartan n'a pas d'effet agoniste ou inhibiteur sur d'autres récepteurs hormonaux ou sur les canaux ioniques qui jouent un rôle important dans la régulation cardiovasculaire. De plus, le losartan n'inhibe pas l'ECA (kininase II), l'enzyme qui dégrade la bradykinine. Il n'y a donc pas de potentialisation des effets indésirables induits par la bradykinine.

Lors de l'administration de losartan, la suppression de la rétroaction négative de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine induit une augmentation de l'activité rénine plasmatique (ARP). Cette augmentation entraîne une élévation de l'angiotensine II plasmatique. Malgré ces augmentations, l'activité antihypertensive et la diminution de l'aldostérone plasmatique sont maintenues, ce qui indique une inhibition efficace des récepteurs de l'angiotensine II. Après l'arrêt du losartan, l'ARP et le taux d'angiotensine II reviennent aux valeurs initiales dans les trois jours.

Le losartan et son principal métabolite actif ont une affinité beaucoup plus importante pour les récepteurs AT1 que pour les récepteurs AT2. Le métabolite actif est 10 à 40 fois plus actif que le losartan à poids égal.

Études dans l'hypertension :

Dans les études cliniques contrôlées, le losartan administré en une prise par jour chez des patients présentant une hypertension essentielle légère à modérée a induit des réductions statistiquement significatives de la pression artérielle systolique et diastolique. Les mesures tensionnelles effectuées 24 heures après la prise versus 5 à 6 heures après la prise ont montré une diminution de la pression artérielle sur 24 heures ; le rythme diurne naturel a été maintenu. La diminution de la pression artérielle à la fin de l'intervalle séparant deux prises a été de 70 % à 80 % de celle de l'effet observé 5 à 6 heures après la prise.

Chez les patients hypertendus, l'arrêt du losartan n'a pas entraîné d'augmentation subite de la pression artérielle (effet rebond). Malgré la diminution marquée de la pression artérielle, le losartan n'a pas eu d'effets cliniquement significatifs sur la fréquence cardiaque.

L'efficacité du losartan est comparable chez l'homme et la femme ainsi que chez les patients hypertendus jeunes (moins de 65 ans) et plus âgés.

Étude LIFE :: L'étude LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) était une étude randomisée en triple aveugle, contrôlée contre comparateur actif, menée chez 9193 patients hypertendus âgés de 55 à 80 ans et présentant une hypertrophie ventriculaire gauche à l'électrocardiogramme.; Les patients ont été randomisés pour recevoir 50 mg de losartan ou 50 mg d'aténolol une fois par jour.; Si l'objectif de pression artérielle (< 140/90 mmHg) n'était pas atteint, l'hydrochlorothiazide (12,5 mg) était ajouté en premier lieu puis, si besoin, la dose de losartan ou d'aténolol était ensuite augmentée à 100 mg une fois par jour. D'autres antihypertenseurs, à l'exclusion des IEC, des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et des bêtabloquants, étaient ajoutés si nécessaire pour atteindre l'objectif de pression artérielle.; La durée moyenne de suivi était de 4,8 ans.; Le critère principal d'évaluation était un critère composite de morbimortalité cardiovasculaire, mesuré par la réduction de l'incidence combinée de décès cardiovasculaires, d'accidents vasculaires cérébraux et d'infarctus du myocarde. La pression artérielle a été diminuée significativement à des niveaux similaires dans les deux groupes. Le traitement par le losartan a induit une réduction du risque de 13,0 % (p = 0,021 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,77-0,98) par rapport à l'aténolol pour le critère composite principal. Cette réduction a été due essentiellement à une diminution de l'incidence des AVC. Le losartan a réduit le risque d'AVC de 25 % par rapport à l'aténolol (p = 0,001 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,63-0,89). L'incidence des décès cardiovasculaires et des infarctus du myocarde n'a pas été significativement différente entre les groupes.; Race : dans l'étude LIFE, le risque de présenter le critère composite principal, c'est-à-dire un événement cardiovasculaire (infarctus du myocarde, décès cardiovasculaire) et en particulier AVC, a été plus élevé chez les patients de race noire traités par le losartan que chez ceux recevant l'aténolol. Les résultats de morbimortalité cardiovasculaire, observés dans l'étude LIFE avec le losartan versus aténolol, ne concernent donc pas les patients hypertendus de race noire avec hypertrophie ventriculaire gauche.

Étude RENAAL :: L'étude RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) était une étude clinique contrôlée internationale menée chez 1513 patients diabétiques de type 2 présentant une protéinurie avec ou sans hypertension. 751 patients ont été traités par le losartan. L'objectif de l'étude était de démontrer l'effet néphroprotecteur du losartan au-delà des bénéfices du contrôle tensionnel seul.; Des patients présentant une protéinurie et une créatininémie comprise entre 1,3 et 3,0 mg/dl ont été randomisés pour recevoir 50 mg de losartan une fois par jour, avec augmentation de la dose si nécessaire, pour obtenir le contrôle tensionnel, ou un placebo, en complément d'un traitement antihypertenseur conventionnel, à l'exclusion des IEC et des antagonistes de l'angiotensine II.; Les investigateurs devaient augmenter la posologie du médicament étudié à 100 mg par jour si besoin ; 72 % des patients ont pris la dose de 100 mg par jour pendant la plus grande partie de l'étude. D'autres antihypertenseurs (diurétiques, inhibiteurs calciques, alpha- et bêtabloquants ainsi qu'antihypertenseurs d'action centrale) étaient autorisés dans les deux groupes en traitement d'appoint selon les besoins. Les patients ont été suivis pendant des périodes allant jusqu'à 4,6 ans (3,4 ans en moyenne).; Le critère principal de l'étude était un critère composite comprenant le doublement de la créatininémie, l'évolution vers l'insuffisance rénale terminale (nécessité de dialyse ou de transplantation) ou le décès.; Les résultats ont montré une réduction du risque de 16,1 % (p = 0,022) avec le losartan (327 événements) par rapport au placebo (359 événements) pour le nombre de patients atteignant le critère composite principal. Pour les composants individuels et combinés du critère principal énumérés ci-dessous, les résultats ont montré une réduction significative du risque dans le groupe traité par le losartan : réduction du risque de 25,3 % pour le doublement de la créatinémie (p = 0,006), de 28,6 % pour l'évolution vers l'insuffisance rénale terminale (p = 0,002), de 19,9 % pour l'insuffisance rénale terminale ou le décès (p = 0,009), de 21,0 % pour le doublement de la créatininémie ou l'insuffisance rénale terminale (p = 0,01). L'incidence de mortalité toute cause n'a pas été significativement différente entre les deux groupes. Dans cette étude, le losartan a été généralement bien toléré, le nombre d'arrêts de traitement pour événements indésirables étant comparable entre les deux groupes.

Étude HEAAL :: L'étude HEAAL (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) était une étude clinique contrôlée, internationale, menée chez 3834 patients insuffisants cardiaques, âgés de 18 à 98 ans (classe II-IV de la NYHA) et intolérants à un traitement par les IEC.; Les patients ont été randomisés pour recevoir 50 mg de losartan une fois par jour ou 150 mg de losartan, en plus d'un traitement standard excluant les IEC.; Les patients ont été suivis pendant 4 ans (médiane = 4,7 ans). Le critère principal de l'étude était un critère composite de mortalité toute cause ou d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque.; Les résultats ont montré une réduction du risque de 10,1 % (p = 0,027 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,82 - 0,99) avec 150 mg de losartan (828 événements) par rapport à 50 mg de losartan (889 événements) pour le nombre de patients répondant au critère composite principal. Ceci était principalement dû à la diminution de l'incidence des hospitalisations pour insuffisance cardiaque. Le risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque a été réduit de 13,5 % avec 150 mg de losartan par rapport à 50 mg de losartan (p = 0,025 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,76 - 0,98). L'incidence de mortalité toute cause n'a pas été significativement différente entre les groupes de traitement. L'insuffisance rénale, l'hypotension et l'hyperkaliémie ont été plus fréquentes dans le groupe 150 mg que dans le groupe 50 mg, mais ces événements indésirables n'ont pas entraîné un nombre d'arrêts de traitement significativement plus important dans le groupe 150 mg.

Études ELITE I et ELITE II :: Dans l'étude ELITE de 48 semaines menée chez 722 patients atteints d'insuffisance cardiaque (classes II à IV de la NYHA), il n'a pas été observé de différence entre les patients traités par le losartan et ceux traités par le captopril pour le critère principal de modification à long terme de la fonction rénale. La réduction du risque de mortalité avec le losartan par rapport au captopril, observée dans l'étude ELITE I, n'a pas été confirmée dans l'étude ELITE II ultérieure, qui est décrite ci-après.; Dans l'étude ELITE II, 50 mg de losartan une fois par jour (dose initiale de 12,5 mg, augmentée à 25 mg puis à 50 mg une fois par jour) a été comparé à 50 mg de captopril 3 fois par jour (dose initiale de 12,5 mg, augmentée à 25 mg puis à 50 mg 3 fois par jour). Le critère principal de cette étude prospective était la mortalité toute cause.; Dans cette étude, 3152 patients présentant une insuffisance cardiaque (classes II à IV de la NYHA) ont été suivis pendant près de 2 ans (médiane : 1,5 ans) pour déterminer si le losartan était supérieur au captopril pour réduire la mortalité toute cause. Le critère principal n'a pas montré de différence statistiquement significative entre le losartan et le captopril pour la réduction de la mortalité toute cause.; Dans les deux études cliniques contrôlées contre comparateur actif (et non contre placebo) menées chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque, la tolérance du losartan a été supérieure à celle du captopril, d'après l'incidence significativement inférieure d'arrêts du traitement en raison d'événements indésirables et la fréquence significativement plus faible de toux.; Une augmentation de la mortalité par rapport à l'état initial a été observée dans l'étude ELITE II dans le petit sous-groupe des patients prenant des bêtabloquants (22 % de tous les patients atteints d'insuffisance cardiaque).

Population pédiatrique :

Hypertension en pédiatrie :: L'effet antihypertenseur du losartan a été établi dans une étude clinique menée chez 177 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 16 ans, pesant plus de 20 kg et ayant un débit de filtration glomérulaire supérieur à 30 ml/min/1,73 m². Les patients qui pesaient de 20 à 50 kg ont reçu 2,5 mg, 25 mg ou 50 mg de losartan par jour, et les patients qui pesaient plus de 50 kg ont reçu 5 mg, 50 mg ou 100 mg de losartan par jour. A la fin des trois semaines, le losartan pris une fois par jour avait fait diminuer de façon dose-dépendante la pression artérielle au creux de l'effet.; Globalement, il existe un effet dose-dépendant. L'effet dose-dépendant était particulièrement marqué en comparant le groupe recevant la dose la plus faible et celui recevant la dose intermédiaire (période I : - 6,2 mmHg vs - 11,65 mmHg) mais était moins net en comparant le groupe recevant la dose intermédiaire et celui recevant la dose la plus élevée (période I : - 11,65 mmHg vs - 12,21 mmHg). Les doses les plus faibles étudiées, 2,5 mg et 5 mg, qui correspondaient à une dose quotidienne moyenne de 0,07 mg/kg, n'ont pas semblé conférer une efficacité antihypertensive uniforme. Ces résultats ont été confirmés au cours de la période II de l'étude pendant laquelle les patients ont été randomisés pour continuer à recevoir le losartan ou pour recevoir le placebo, après trois semaines de traitement. La différence de diminution de la pression artérielle par rapport au placebo était plus importante dans le groupe recevant la dose intermédiaire (6,70 mmHg pour la dose intermédiaire versus 5,38 mmHg pour la dose la plus élevée). L'augmentation de la pression artérielle diastolique au creux de l'effet a été identique chez les patients sous placebo et chez ceux qui continuaient à recevoir le losartan à la dose la plus faible dans chaque groupe, ce qui semble indiquer à nouveau que la dose la plus faible dans chaque groupe n'a pas eu d'effet antihypertenseur significatif.; Les effets à long terme du losartan sur la croissance, la puberté et le développement général n'ont pas été étudiés. L'efficacité à long terme d'un traitement antihypertenseur par le losartan chez l'enfant pour réduire la morbimortalité cardiovasculaire n'a pas été établie.; Chez des enfants hypertendus (N = 60) et normotendus (N = 246) avec protéinurie, l'effet du losartan sur la protéinurie a été évalué dans une étude clinique de 12 semaines versus placebo et traitement actif (amlodipine). La protéinurie était définie par le rapport protéines urinaires/créatinine >= 0,3. Les patients hypertendus (âgés de 6 à 18 ans) étaient randomisés afin de recevoir soit le losartan (N = 30), soit l'amlodipine (N = 30). Les patients normotendus (âgés de 1 à 18 ans) étaient randomisés pour recevoir soit le losartan (N = 122), soit le placebo (N = 124). Le losartan a été administré aux doses de 0,7 mg/kg à 1,4 mg/kg (jusqu'à la dose maximale de 100 mg/jour), l'amlodipine a été administrée aux doses de 0,05 mg/kg à 0,2 mg/kg (jusqu'à la dose maximale de 5 mg/jour).; Globalement, après 12 semaines de traitement, les patients traités par le losartan ont présenté, par rapport à l'état initial, une diminution statistiquement significative de la protéinurie de 36 %, versus une augmentation de 1 % dans le groupe placebo/amlodipine (p <= 0,001). Les patients hypertendus recevant le losartan ont présenté une réduction de la protéinurie par rapport à l'état initial de - 41,5 % (IC 95 % - 29,9 ; - 51,1) versus + 2,4 % (IC 95 % - 22,2 ; 14,1) dans le groupe amlodipine. La diminution de la pression artérielle systolique et de la pression artérielle diastolique était plus importante dans le groupe losartan (- 5,5/- 3,8 mmHg) que dans le groupe amlodipine (- 0,1/+ 0,8 mmHg). Chez les enfants normotendus, une légère diminution de la pression artérielle a été observée dans le groupe losartan (- 3,7/- 3,4 mmHg) par rapport au placebo. Aucune corrélation significative n'a été notée entre la diminution de la protéinurie et celle de la pression artérielle ; cependant, il est possible que la diminution de la pression artérielle soit responsable, en partie, de la diminution de la protéinurie dans le groupe traité par le losartan. Les effets à long terme de la réduction de la protéinurie chez les enfants n'ont pas été étudiés.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: Après administration orale, le losartan est bien absorbé et subit un métabolisme de premier passage, pour former un métabolite acide carboxylique actif, et d'autres métabolites inactifs.; La biodisponibilité systémique des comprimés de losartan est d'environ 33 %. Les concentrations moyennes de losartan et de son métabolite actif au pic de l'effet sont atteintes en 1 heure et 3 à 4 heures, respectivement.

Distribution :: Le losartan et son métabolite actif sont liés à 99 % au moins aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine. Le volume de distribution du losartan est de 34 litres.

Métabolisme :: Environ 14 % dune dose de losartan administrée par voie intraveineuse ou orale sont transformés en son métabolite actif. Après une administration orale et intraveineuse de losartan marqué au ¹⁴C, la radioactivité en circulation dans le plasma est attribuée essentiellement au losartan et à son métabolite actif. Une très faible transformation du losartan en son métabolite actif a été observée chez environ 1 % des patients étudiés.; En plus du métabolite actif, des métabolites inactifs sont formés.

Élimination :: Les clairances plasmatiques du losartan et de son métabolite actif sont respectivement d'environ 600 ml/min et 50 ml/min. Les clairances rénales de ces deux composés sont respectivement d'environ 74 ml/min et 26 ml/min. Après administration orale, 4 % environ de la dose de losartan sont excrétés dans les urines sous forme inchangée et 6 % environ sous forme de métabolite actif. La pharmacocinétique du losartan et de son métabolite actif est linéaire pour des doses orales de losartan allant jusqu'à 200 mg.; Après administration orale, les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif diminuent de façon poly-exponentielle, avec une demi-vie terminale de l'ordre de 2 heures et de 6 à 9 heures, respectivement. En cas d'administration d'une dose de 100 mg en une prise par jour, ni le losartan ni son métabolite actif ne s'accumulent de façon significative dans le plasma.; Le losartan et ses métabolites sont éliminés par voies biliaire et urinaire. Chez l'homme, après administration d'une dose orale/intraveineuse de losartan marqué au ¹⁴C, environ 35 %/43 % de la radioactivité sont retrouvés dans les urines et 58 %/50 % dans les fèces.

Populations particulières de patients :: Les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif observées chez des hommes hypertendus âgés ne sont pas significativement différentes de celles observées chez des hommes hypertendus plus jeunes.; Chez des femmes hypertendues, les concentrations plasmatiques du losartan ont été jusqu'à deux fois plus élevées que chez des hommes hypertendus, alors que celles du métabolite actif n'ont pas été différentes entre les hommes et les femmes.; Après administration orale chez des patients présentant une cirrhose alcoolique légère à modérée, les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif ont été 5 et 1,7 fois plus élevées, respectivement, que chez le jeune volontaire de sexe masculin (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).; Les concentrations plasmatiques du losartan ne sont pas modifiées chez les patients ayant une clairance de la créatinine supérieure à 10 ml/min. Par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale, l'ASC du losartan est environ 2 fois plus élevée chez les patients sous hémodialyse.; Les concentrations plasmatiques du métabolite actif ne sont pas modifiées chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou chez les patients sous hémodialyse.; Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.

Pharmacocinétique en pédiatrie :: La pharmacocinétique du losartan après administration d'une dose orale quotidienne d'environ 0,54 mg/kg à 0,77 mg/kg (doses moyennes) a été étudiée chez 50 patients pédiatriques hypertendus âgés de 1 mois à 16 ans.; Les résultats ont montré que le losartan est transformé en son métabolite actif dans tous les groupes d'âge. Les résultats ont montré que les paramètres pharmacocinétiques du losartan après administration orale ont été à peu près comparables chez les nourrissons et les enfants en bas âge, les enfants d'âge préscolaire les enfants d'âge scolaire et les adolescents. La différence des paramètres pharmacocinétiques du métabolite a été plus grande entre les groupes d'âge étudiés. La différence devient cliniquement significative lorsque l'on compare les enfants d'âge préscolaire et les adolescents. L'exposition du groupe des nourrissons/enfants en bas âge était comparativement élevée.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données précliniques n'ont mis en évidence aucun risque particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie générale, de génotoxicité et de potentiel cancérigène. Dans les études de toxicité en doses multiples, l'administration de losartan a entraîné une diminution des paramètres liés aux globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrites), une augmentation de l'urée sanguine et des augmentations occasionnelles de la créatinine sérique, une diminution du poids du coeur (sans corrélation histologique) et des modifications gastro-intestinales (lésions des muqueuses, ulcères, érosions, hémorragies). Comme d'autres substances qui agissent directement sur le système rénine-angiotensine, le losartan a provoqué des effets indésirables sur le développement tardif du foetus, entraînant la mort du foetus et des malformations.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400933852429 (1995, RCP rév 25.01.2011) 28 cp 50 mg.
	3400937146166 (2005, RCP rév 25.01.2011) 90 cp 50 mg.
	3400935849588 (2002, RCP rév 25.01.2011) 28 cp 100 mg.
	3400937145046 (2005, RCP rév 25.01.2011) 90 cp 100 mg.


Prix :	17.90 euros (28 comprimés à 50 mg).
	50.41 euros (90 comprimés à 50 mg).
	30.49 euros (28 comprimés à 100 mg).
	83.18 euros (90 comprimés à 100 mg).
Remb Séc soc à 65 %.
Non Remb Séc soc dans l'indication « Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique chez les patients adultes, lorsque le traitement par inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) est inadapté en raison d'une intolérance (en particulier la toux) ou d'une contre-indication ». Collect.

Laboratoires MERCK SHARP & DOHME-CHIBRET
3, av Hoche. 75114 Paris cdx 08
Tél : 01 47 54 87 00
Info médic : Tél : 01 47 54 88 00
Site web : http://www.msd-france.com

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