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KIVEXA®

abacavir, lamivudine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 600 mg/300 mg (oblong, gravé « GS FC2 » sur une face ; orange) : Boîte de 30, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

	p cp
Abacavir (DCI) sulfate exprimé en abacavir	600 mg
Lamivudine (DCI)	300 mg

Excipients : Noyau : stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique. Pelliculage : Opadry Orange YS-1-13065-A (hypromellose, dioxyde de titane E 171, macrogol 400, polysorbate 80, colorant laque aluminium de couleur jaune orangé E 110).

Teneur en colorant laque aluminium de couleur jaune orangé : 1,7 mg/cp.

INDICATIONS

Kivexa est l'association fixe de deux analogues nucléosidiques (abacavir et lamivudine). Il est indiqué, en association à d'autres agents antirétroviraux, dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).
Avant de débuter un traitement contenant de l'abacavir, le dépistage de l'allèle HLA-B*5701 doit être réalisé chez tout patient infecté par le VIH, quelle que soit son origine ethnique. Le dépistage est également recommandé avant de réintroduire l'abacavir chez des patients dont le statut HLA-B*5701 n'est pas connu, et qui ont précédemment toléré l'abacavir (cf Mises en garde et Précautions d'emploi : Conduite à tenir après une interruption du traitement par Kivexa). L'abacavir ne doit pas être utilisé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701, à moins qu'aucune autre alternative thérapeutique ne soit disponible chez ces patients, en tenant compte des antécédents thérapeutiques et des tests de résistance (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

La prescription doit être faite par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
Chez l'adulte et l'adolescent à partir de 12 ans, la posologie recommandée de Kivexa est de 1 comprimé une fois par jour.
Coût du traitement journalier : 14,85 euro(s).Kivexa ne doit pas être administré aux adultes ou adolescents pesant moins de 40 kg, car Kivexa est une association fixe (comprimé combiné) ne permettant pas de réduction de la posologie.
Kivexa peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Kivexa est un comprimé d'une association fixe et ne doit pas être prescrit chez les patients nécessitant un ajustement posologique. Chaque substance active (abacavir ou lamivudine) est disponible séparément au cas où une interruption du traitement ou une diminution de la posologie de l'une des substances actives soit nécessaire. Dans ces deux cas, le médecin devra se référer au résumé des caractéristiques du produit de chacun de ces médicaments.

Insuffisance rénale :: L'administration de Kivexa n'est pas recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 50 ml/min (cf Pharmacocinétique).

Insuffisance hépatique :: Aucune donnée n'étant disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, l'administration de Kivexa n'est pas recommandée dans ce groupe de patients, à moins qu'elle ne soit jugée nécessaire. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée, une surveillance étroite est nécessaire et un contrôle des concentrations plasmatiques d'abacavir est, si possible, recommandé (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique). Kivexa est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (cf Contre-indications).

Personnes âgées :: Aucune donnée pharmacocinétique n'est actuellement disponible chez les patients âgés de plus de 65 ans. Chez le sujet âgé, une attention particulière devra être portée en raison de modifications liées à l'âge, telles qu'une diminution de la fonction rénale et une altération des paramètres hématologiques.

Population pédiatrique :: L'administration de Kivexa n'est pas recommandée pour le traitement des enfants de moins de 12 ans, du fait de l'impossibilité de procéder aux ajustements posologiques nécessaires.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité connue aux substances actives ou à l'un des excipients du comprimé de Kivexa. Voir les informations encadrées sur les réactions d'hypersensibilité à l'abacavir au niveau des rubriques Mises en garde/Précautions d'emploi et Effets indésirables.

Insuffisance hépatique sévère.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Les mises en garde et précautions d'emploi liées à l'abacavir et à la lamivudine sont décrites ci-dessous. Il n'y a pas de mise en garde ni de précaution supplémentaire spécifique à l'association Kivexa.

Réaction d'hypersensibilité (cf Effets indésirables) :

Dans une étude clinique, 3,4 % des sujets non porteurs de l'allèle HLA-B*5701 et traités par abacavir ont développé une réaction d'hypersensibilité.

Des études ont montré que le portage de l'allèle HLA-B*5701 est associé à un risque significativement majoré de réaction d'hypersensibilité à l'abacavir. D'après les résultats de l'étude prospective CNA106030 (PREDICT-1), le dépistage de l'allèle HLA-B*5701 avant de débuter le traitement, suivi de la non-prescription d'abacavir chez les patients porteurs de cet allèle, a réduit significativement l'incidence des réactions d'hypersensibilité à l'abacavir. Dans des populations similaires à celles incluses dans l'étude PREDICT-1, il est estimé que 48 % à 61 % des patients porteurs de l'allèle HLAB*5701 développeraient une réaction d'hypersensibilité pendant leur traitement par l'abacavir, comparés à 0 % à 4 % des patients, non porteurs de cet allèle.

Ces résultats sont cohérents avec ceux des précédentes études rétrospectives.

Par conséquent, avant de débuter un traitement contenant de l'abacavir, le dépistage de l'allèle HLA-B*5701 doit être réalisé chez tout patient infecté par le VIH, quelle que soit son origine ethnique. Le dépistage est également recommandé avant de réintroduire l'abacavir chez des patients dont le statut HLA-B*5701 n'est pas connu, et qui ont précédemment toléré l'abacavir (cf : Conduite à tenir après une interruption du traitement par Kivexa). L'abacavir ne doit pas être utilisé chez des patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701, à moins qu'aucune autre alternative thérapeutique ne soit disponible, en tenant compte des antécédents thérapeutiques et des tests de résistance (cf Indications).

Chez tout patient traité par l'abacavir, le diagnostic clinique d'une suspicion de réaction d'hypersensibilité doit rester la base de toute décision clinique. Il est à noter que parmi les patients ayant présenté une réaction d'hypersensibilité cliniquement suspectée, certains ne portaient pas l'allèle HLA-B*5701. En conséquence, même en l'absence de l'allèle HLA-B*5701, il est important d'interrompre définitivement le traitement par l'abacavir et de ne jamais réintroduire l'abacavir si une réaction d'hypersensibilité ne peut être exclue sur la base de la situation clinique, du fait du risque de réaction grave, voire fatale.

Un test épicutané a été utilisé en tant qu'outil de recherche dans l'étude PREDICT-1 mais n'a pas d'utilité dans la prise en charge clinique des patients. Par conséquent, il ne doit pas être utilisé en pratique clinique.

Description clinique :
Les réactions d'hypersensibilité sont caractérisées par la survenue de manifestations plurisymptomatiques évocatrices d'une affection systémique. Lors de la quasi-totalité des réactions d'hypersensibilité, le syndrome comporte de la fièvre et/ou un rash.
D'autres signes et symptômes peuvent inclure des signes et manifestations respiratoires à type de dyspnée, maux de gorge, toux et observations d'anomalies sur la radiographie du thorax (principalement des infiltrats, qui peuvent être localisés), des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhée ou douleurs abdominales, et peuvent conduire à une erreur entre un diagnostic d'hypersensibilité et d'affection respiratoire (pneumonie, bronchite, pharyngite) ou de gastroentérite. Les autres signes ou symptômes de réaction d'hypersensibilité fréquemment observés peuvent inclure : léthargie ou malaise, troubles ostéomusculaires (myalgies, rarement myolyse, arthralgies).
Les symptômes liés à cette réaction d'hypersensibilité s'aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital. Les symptômes disparaissent habituellement à l'arrêt du traitement par l'abacavir.
Prise en charge clinique :
Les symptômes d'hypersensibilité apparaissent habituellement au cours des six premières semaines de traitement par l'abacavir. Ces réactions peuvent cependant survenir à tout moment au cours du traitement. Les patients doivent être étroitement surveillés, en particulier pendant les deux premiers mois de traitement par l'abacavir, avec une consultation tous les 15 jours.
Quel que soit leur statut HLA-B*5701, les patients chez qui une réaction d'hypersensibilité est diagnostiquée au cours du traitement doivent immédiatement arrêter leur traitement par Kivexa.
Kivexa, ou tout autre médicament contenant de l'abacavir (par exemple : Ziagen ou Trizivir), ne doit jamais être réadministré chez les patients ayant arrêté le traitement en raison d'une réaction d'hypersensibilité. La reprise du traitement par abacavir après une réaction d'hypersensibilité entraîne une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l'épisode initial et peut entraîner une hypotension mettant en jeu le pronostic vital, voire le décès.
Afin d'éviter tout retard dans le diagnostic et de réduire le risque de survenue d'une réaction d'hypersensibilité mettant en jeu le pronostic vital, le traitement par Kivexa doit être définitivement interrompu chez les patients pour lesquels une réaction d'hypersensibilité ne peut être exclue, même si d'autres diagnostics sont possibles (par exemple : affections respiratoires, syndrome pseudogrippal, gastroentérite ou réactions liées à d'autres traitements).
Une attention particulière est nécessaire pour les patients débutant simultanément un traitement par Kivexa et par d'autres médicaments pouvant induire une toxicité cutanée (tels que les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse [INNTI]). Il est en effet actuellement difficile de distinguer les éruptions induites par ces produits des réactions d'hypersensibilité à l'abacavir.
Conduite à tenir après une interruption du traitement par Kivexa :
Si le traitement par Kivexa a été interrompu quelle qu'en soit la raison et qu'une reprise du traitement est envisagée, le motif de l'arrêt doit être clairement établi afin d'identifier si le patient avait présenté un des symptômes d'une réaction d'hypersensibilité, quel que soit son statut HLA-B*5701. Si une réaction d'hypersensibilité ne peut être exclue, le traitement par Kivexa, ou par tout autre médicament contenant de l'abacavir (Ziagen ou Trizivir), ne doit pas être réintroduit.
Des réactions d'hypersensibilité d'apparition rapide - mettant parfois en jeu le pronostic vital - ont été rapportées chez des patients après reprise du traitement par l'abacavir, alors que ceux-ci n'avaient présenté qu'un seul des symptômes évocateurs d'une réaction d'hypersensibilité (rash, fièvre, troubles gastro-intestinaux, respiratoires ou symptômes constitutionnels tels que léthargie et malaise) préalablement à l'arrêt du traitement par l'abacavir. Le symptôme isolé de réaction d'hypersensibilité le plus fréquemment rapporté était un rash. De plus, une réaction d'hypersensibilité a été très rarement rapportée chez des patients pour lesquels un traitement a été réinitié alors qu'ils ne présentaient au préalable aucun symptôme d'hypersensibilité (c'est-à-dire patients précédemment considérés comme tolérant l'abacavir). Dans les deux cas, s'il est décidé de réadministrer l'abacavir, cette reprise devra être effectuée dans un environnement où une assistance médicale est rapidement accessible.
Le dépistage du portage de l'allèle HLA B*5701 est recommandé avant de réintroduire l'abacavir chez des patients dont le statut HLA B*5701 n'est pas connu, et qui ont précédemment toléré l'abacavir. La réintroduction de l'abacavir chez les patients porteurs de l'allèle HLA B*5701 n'est pas recommandée et ne doit être considérée que dans le cadre de circonstances exceptionnelles, où le bénéfice attendu du traitement l'emporte sur le risque encouru, et à condition que la réintroduction de l'abacavir se fasse sous étroite surveillance médicale.
Informations devant être absolument communiquées au patient :
Les prescripteurs doivent s'assurer que les patients ont pleinement connaissance des informations suivantes concernant la réaction d'hypersensibilité :
- Les patients doivent être informés du risque de réaction d'hypersensibilité à l'abacavir pouvant entraîner une réaction susceptible de menacer le pronostic vital, voire d'entraîner un décès, et de l'augmentation du risque de réaction d'hypersensibilité s'ils sont porteurs de l'allèle HLA-B*5701.
- Les patients doivent être informés qu'un patient non porteur de l'allèle HLA-B*5701 peut tout de même développer une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir. Par conséquent, tout patient développant des signes et symptômes pouvant être liés à une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir doit immédiatement contacter son médecin.
- Il faut rappeler aux patients ayant présenté une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir qu'ils ne doivent jamais reprendre un traitement par Kivexa ni par tout autre médicament contenant de l'abacavir (par exemple : Ziagen ou Trizivir), quel que soit leur statut HLA-B*5701.
- Afin d'éviter toute reprise du traitement par l'abacavir, il sera demandé aux patients ayant présenté une réaction d'hypersensibilité de restituer à la pharmacie les comprimés de Kivexa restants selon les pratiques nationales et de demander conseil à leur médecin ou pharmacien.
- Les patients ayant interrompu Kivexa quelle qu'en soit la raison, et en particulier en raison d'effets indésirables ou d'autres affections, doivent être avisés de contacter leur médecin avant toute reprise du traitement.
- Les patients doivent être informés de l'importance d'une prise régulière de Kivexa.
- Il faut demander à chaque patient de lire la notice incluse dans la boîte de Kivexa.
- Une carte de mise en garde est également incluse dans cette boîte. Il convient d'informer les patients qu'il est important de retirer cette carte et de la conserver sur eux en permanence.

Acidose lactique :: Une acidose lactique, associée habituellement à une hépatomégalie et à une stéatose hépatique, a été rapportée après administration d'analogues nucléosidiques. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) incluent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise général, une perte d'appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration rapide et/ou profonde) ou neurologiques (incluant un déficit moteur).; L'acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale.; L'acidose lactique apparaît généralement après quelques, voire plusieurs, mois de traitement.; Le traitement par analogues nucléosidiques devra être interrompu en cas d'hyperlactatémie symptomatique et d'acidose métabolique/lactique, d'hépatomégalie évolutive, ou d'élévation rapide des transaminases.; L'administration d'analogues nucléosidiques se fera avec une prudence particulière chez tous les patients (notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d'atteinte hépatique et stéatose hépatique (y compris certains médicaments ou l'alcool). Les patients co-infectés par l'hépatite C et traités par un interféron-alpha et la ribavirine sont particulièrement exposés.; Les patients à risque élevé devront faire l'objet d'une étroite surveillance.

Lipodystrophie :: Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase (IP) d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (cf Effets indésirables).

Pancréatite :: Des pancréatites ont été rapportées, mais la relation de causalité au traitement par la lamivudine ou l'abacavir est incertaine.

Risque d'échec virologique :

Trithérapie comportant deux analogues nucléosidiques et un analogue nucléotidique : des taux élevés d'échec virologique et d'émergence de résistance ont été rapportés à un stade précoce lorsque l'abacavir et la lamivudine étaient associés au ténofovir disoproxil fumarate selon un schéma posologique en une prise par jour.
Par rapport à d'autres options thérapeutiques, Kivexa pourrait entraîner un risque d'échec virologique supérieur (cf Pharmacodynamie).

Atteinte hépatique :: Si la lamivudine est utilisée à la fois pour le traitement de l'infection par le VIH et par le virus de l'hépatite B, des informations supplémentaires sur l'utilisation de la lamivudine dans le traitement de l'hépatite B sont disponibles dans le Résumé des caractéristiques du produit de médicaments tels que Zeffix.; La tolérance et l'efficacité de Kivexa n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Kivexa est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (cf Contre-indications).; Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, consulter le RCP de ces médicaments.; Si le traitement par Kivexa est interrompu chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B, il est recommandé de procéder à une surveillance régulière de la fonction hépatique et des marqueurs de la réplication du VHB, l'interruption de la lamivudine pouvant entraîner une exacerbation sévère de l'hépatite (voir le Résumé des caractéristiques du produit d'un médicament tel que Zeffix).; Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.

Dysfonctionnement mitochondrial :: Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables sont souvent transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants séronégatifs pour le VIH, devra faire l'objet d'un suivi clinique et biologique et d'un bilan approfondi à la recherche d'un éventuel dysfonctionnement mitochondrial devant tout signe ou symptôme évocateur. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission maternofoetale du VIH.

Syndrome de restauration immunitaire :: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement par association d'antirétroviraux. A titre d'exemples pertinents, on peut noter les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis carinii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement instauré si nécessaire.

Ostéonécrose :: L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant, des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Infections opportunistes :: Les patients doivent être informés que Kivexa, comme tout autre traitement antirétroviral, ne guérit pas l'infection par le VIH, et que l'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible. Aussi, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance clinique étroite par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients infectés par le VIH.

Transmission du VIH :: Les patients doivent être informés qu'à ce jour il n'a pas été démontré de prévention du risque de transmission sexuelle ou sanguine du VIH sous traitement antirétroviral, y compris par Kivexa. Les précautions appropriées doivent donc être maintenues.

Infarctus du myocarde :: Des études observationnelles ont montré une association entre l'infarctus du myocarde et la prise d'abacavir. Les sujets étudiés étaient principalement des patients préalablement traités par antirétroviraux. Les données issues des essais cliniques ont mis en évidence un nombre limité d'infarctus du myocarde et ne permettent pas d'exclure une légère augmentation de ce risque. Dans l'ensemble, les données disponibles, issues des cohortes observationnelles et des essais randomisés, présentent un manque de cohérence dans leurs résultats, et de fait ne permettent ni de confirmer, ni de réfuter un lien de causalité entre le traitement par abacavir et le risque d'infarctus du myocarde. A ce jour, aucun mécanisme biologique expliquant une éventuelle augmentation de ce risque n'a été identifié. La prescription de Kivexa doit s'accompagner de mesures visant à réduire tous les facteurs de risque modifiables (par exemple : tabagisme, hypertension et hyperlipidémie).

Excipients :: Kivexa contient le colorant azoïque jaune orangé, qui peut entraîner des réactions allergiques.

INTERACTIONS

Kivexa contient de l'abacavir et de la lamivudine. A ce titre, les interactions médicamenteuses observées pour chacun des deux composants peuvent se produire avec Kivexa. Les études cliniques ont montré qu'il n'y a pas d'interaction cliniquement significative entre l'abacavir et la lamivudine.
Les enzymes du cytochrome P450 (tels que CYP 3A4, CYP 2C9 ou CYP 2D6) ne jouent pas un rôle majeur dans le métabolisme de l'abacavir ni dans celui de la lamivudine, qui ne sont eux-mêmes ni inhibiteurs, ni inducteurs de ce système enzymatique. Par conséquent, le risque d'interaction avec les antirétroviraux inhibiteurs de la protéase, les analogues non nucléosidiques et les autres médicaments métabolisés par les principales enzymes du cytochrome P450 est faible. La liste des interactions ci-dessous ne doit pas être considérée comme exhaustive, mais elle est représentative des classes de médicaments qui doivent être utilisés avec prudence.

Interactions avec l'abacavir :: Les inducteurs enzymatiques puissants tels que la rifampicine, le phénobarbital et la phénytoïne peuvent, via leur action sur l'UDP-glucuronyltransférase, légèrement diminuer les concentrations plasmatiques d'abacavir.; Le métabolisme de l'abacavir est modifié par la consommation concomitante d'éthanol, avec une augmentation d'environ 41 % de l'aire sous la courbe (ASC) de l'abacavir. Ces données ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. L'abacavir n'a pas d'effet sur le métabolisme de l'éthanol.; Les rétinoïdes sont éliminés par l'alcool-déshydrogénase. Une interaction avec l'abacavir est possible mais n'a pas été étudiée.; Lors d'une étude pharmacocinétique, la coadministration de 600 mg d'abacavir deux fois par jour avec la méthadone a entraîné une réduction de 35 % de la Cmax de l'abacavir et un allongement d'une heure du Tmax sans changement de l'ASC. Ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes. Dans cette étude, l'abacavir a augmenté de 22 % la valeur moyenne de la clairance systémique de la méthadone. Par conséquent, un effet inducteur enzymatique ne peut être exclu. Les patients recevant conjointement de la méthadone et de l'abacavir devront être surveillés afin de détecter les symptômes évocateurs d'un état de manque, ce qui indiquerait un sous-dosage en méthadone, un retitrage de la méthadone pouvant ponctuellement s'avérer nécessaire.

Interactions avec la lamivudine :: Le risque d'interactions métaboliques avec la lamivudine est faible en raison d'un métabolisme et d'une liaison aux protéines plasmatiques limités, et de l'élimination essentiellement rénale de la lamivudine. Des interactions potentielles avec d'autres médicaments coadministrés avec Kivexa doivent être envisagées, en particulier avec les médicaments à élimination essentiellement rénale par sécrétion tubulaire active, via le système de transport cationique (ex : triméthoprime). D'autres médicaments (ex : ranitidine, cimétidine), éliminés partiellement par ce mécanisme, n'ont pas montré d'interaction avec la lamivudine. Les analogues nucléosidiques (ex : zidovudine et didanosine) ne sont pas éliminés par ce mécanisme et sont peu susceptibles d'interagir avec la lamivudine.; L'administration de triméthoprime (160 mg) et de sulfaméthoxazole (800 mg) entraîne une augmentation de 40 % de l'exposition à la lamivudine en raison du triméthoprime. Il n'est cependant pas nécessaire d'adapter la dose de lamivudine, sauf en cas d'insuffisance rénale (cf Posologie et Mode d'administration). La lamivudine ne modifie pas la pharmacocinétique du triméthoprime ou du sulfaméthoxazole. Lorsque l'administration concomitante de Kivexa et de cotrimoxazole est indiquée, une surveillance clinique est nécessaire. La coadministration de Kivexa et de fortes doses de cotrimoxazole pour le traitement des pneumonies à Pneumocystis carinii (PCP) et de la toxoplasmose est déconseillée.; En l'absence de données complémentaires, la coadministration de lamivudine avec le ganciclovir ou le foscarnet intraveineux n'est pas recommandée.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

L'utilisation de Kivexa n'est pas recommandée pendant la grossesse. L'innocuité de l'abacavir et de la lamivudine chez la femme enceinte n'a pas été établie. Des études conduites chez l'animal avec l'abacavir et la lamivudine ont montré une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique).
Quelles que soient les circonstances, il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant afin d'éviter la transmission postnatale du VIH. La lamivudine est excrétée dans le lait maternel à des concentrations comparables à celles mesurées au niveau sérique. Il est vraisemblable que l'abacavir soit sécrété dans le lait maternel humain, bien que ceci n'ait pas été confirmé. Il est donc recommandé aux mères traitées par Kivexa de ne pas allaiter leur enfant.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucune étude n'a été réalisée concernant les effets de Kivexa sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La situation clinique du patient et le profil d'effets indésirables de Kivexa doivent être pris en considération lorsque l'on évalue l'aptitude du patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables rapportés avec Kivexa correspondent aux profils de tolérance connus pour l'abacavir et la lamivudine lorsque ceux-ci sont administrés séparément. Pour la plupart de ces effets indésirables, l'étude de causalité n'a pas pu formellement déterminer les responsabilités respectives des substances actives, des nombreux traitements concomitants, et de l'infection par le VIH.

Hypersensibilité à l'abacavir (cf également Mises en garde/Précautions d'emploi) :
Dans une étude clinique, 3,4 % des sujets non porteurs de l'allèle HLA-B*5701 et traités par abacavir ont développé une réaction d'hypersensibilité. Dans les études cliniques réalisées avec 600 mg d'abacavir en une prise par jour, la fréquence des réactions d'hypersensibilité était comparable à celle rapportée dans les études réalisées avec 300 mg d'abacavir deux fois par jour.
Dans certains cas, les réactions d'hypersensibilité ont menacé le pronostic vital, voire entraîné une évolution fatale, malgré la prise de précautions. Ces réactions d'hypersensibilité sont caractérisées par la survenue de manifestations plurisymptomatiques évocatrices d'une affection systémique.
Chez la quasi-totalité des patients présentant une réaction d'hypersensibilité, le syndrome comporte de la fièvre et/ou un rash (habituellement maculopapuleux ou urticarien), cependant certains patients ont présenté une réaction sans fièvre ni rash.
Les signes et symptômes associés à une hypersensibilité à l'abacavir sont listés ci-dessous. Ceux-ci ont été identifiés au cours des essais cliniques ou lors du suivi après commercialisation.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :: Rash^* (habituellement maculopapuleux ou urticariens).

Affections gastro-intestinales :: Nausées^*, vomissements^*, diarrhée^*, douleurs abdominales^*, ulcérations buccales.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :: Dyspnée^*, toux^*, maux de gorge, syndrome de détresse respiratoire de l'adulte, insuffisance respiratoire.

Effets divers :: Fièvre^*, léthargie^*, malaise^*, oedème, lymphadénopathie, hypotension artérielle, conjonctivite, anaphylaxie.

Affections psychiatriques et du système nerveux :: Céphalées^*, paresthésie.

Affections hématologiques et du système lymphatique :: Lymphopénie.

Affections hépatobiliaires :: Perturbations du bilan hépatique^*, hépatite, insuffisance hépatique.

Affections musculosquelettiques et systémiques :: Myalgies^*, rarement myolyse, arthralgies, élévation de la créatine phosphokinase.

Affections du rein et des voies urinaires :: Élévation de la créatinine, insuffisance rénale.

^* effets indésirables rapportés chez au moins 10 % des patients présentant une réaction d'hypersensibilité.
Chez certains patients ayant eu une réaction d'hypersensibilité, le diagnostic initial évoqué était une gastroentérite, une affection respiratoire (pneumonie, bronchite, pharyngite) ou un syndrome pseudogrippal. Ce retard dans le diagnostic d'une réaction d'hypersensibilité a entraîné la poursuite ou la reprise du traitement par abacavir et a conduit à une réaction d'hypersensibilité plus sévère, voire au décès. De ce fait, le diagnostic de réaction d'hypersensibilité doit systématiquement être évoqué chez les patients présentant de tels symptômes.
Les symptômes apparaissent habituellement au cours des six premières semaines de traitement par abacavir (délai médian d'apparition : 11 jours), bien que ces réactions puissent survenir à tout moment au cours du traitement. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant les deux premiers mois de traitement par l'abacavir, avec une consultation tous les 15 jours.
Il est vraisemblable qu'un traitement intermittent puisse augmenter le risque de sensibilisation et donc de survenue de réactions d'hypersensibilité cliniquement significatives. Les patients doivent donc être avertis de l'importance d'une prise régulière de Kivexa.
La reprise du traitement par abacavir après une réaction d'hypersensibilité entraîne une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l'épisode initial et peut entraîner une hypotension mettant en jeu le pronostic vital, voire le décès. Quel que soit leur statut HLA-B*5701, les patients développant une réaction d'hypersensibilité doivent arrêter Kivexa. Chez ces patients, le traitement par Kivexa, ou par tout autre médicament contenant de l'abacavir (Ziagen ou Trizivir), ne doit jamais être réintroduit.
Afin d'éviter tout retard dans le diagnostic et de réduire le risque de survenue d'une réaction d'hypersensibilité mettant en jeu le pronostic vital, le traitement par abacavir doit être définitivement interrompu chez les patients pour lesquels une réaction d'hypersensibilité ne peut être exclue, même si d'autres diagnostics sont possibles (par exemple : affections respiratoires, syndrome pseudogrippal, gastroentérite ou réactions liées à d'autres traitements).
Des réactions d'hypersensibilité d'apparition rapide - mettant parfois en jeu le pronostic vital - ont été rapportées chez des patients après reprise du traitement par abacavir, alors que ceux-ci n'avaient présenté qu'un seul des symptômes évocateurs d'une réaction d'hypersensibilité (rash, fièvre, troubles gastro-intestinaux, respiratoires ou signes généraux tels que léthargie et malaise) préalablement à l'arrêt du traitement par l'abacavir. Le symptôme isolé de réaction d'hypersensibilité le plus fréquemment rapporté était un rash. De plus, une réaction d'hypersensibilité a été très rarement rapportée chez des patients pour lesquels un traitement a été réinitié alors qu'ils ne présentaient au préalable aucun symptôme d'hypersensibilité. Dans les deux cas, s'il est décidé de réadministrer l'abacavir, cette reprise devra être effectuée dans un environnement où une assistance médicale est rapidement accessible.
Chaque patient doit être averti de la possibilité de survenue d'une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir.

La plupart des effets listés ci-après surviennent fréquemment (nausées, vomissements, diarrhée, fièvre, léthargie, rash) chez les patients présentant une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir. Par conséquent, chez les patients présentant un de ces symptômes, la présence d'une réaction d'hypersensibilité doit être soigneusement recherchée. Si le traitement par Kivexa a été interrompu chez des patients ayant présenté un de ces symptômes et s'il est décidé de réadministrer un médicament contenant de l'abacavir, cette reprise devra être effectuée dans un environnement où une assistance médicale est rapidement accessible (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Des cas d'érythème polymorphe, de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell, pour lesquels l'hypothèse d'une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir n'a pu être exclue, ont été très rarement rapportés. Dans ces cas, les médicaments contenant de l'abacavir doivent être définitivement arrêtés.
Les effets indésirables considérés comme pouvant être liés à l'abacavir ou à la lamivudine sont listés ci-dessous par classe d'organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (> 1/10), fréquent (< 1/10 à > 1/100), peu fréquent (< 1/100 à > 1/1000), rare (< 1/1000 à > 1/10 000) et très rare (< 1/10 000).

Classe/organe	Abacavir	Lamivudine
Affections hématologiques et du système lymphatique		- Peu fréquent : neutropénie et anémie (toutes 2 parfois sévères), thrombocytopénie - Très rare : érythroblastopénie
Affections du système immunitaire	- Fréquent : réaction d'hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition	- Fréquent : anorexie
Affections du système nerveux	- Fréquent : céphalées	- Fréquent : céphalées, insomnie - Très rare : des cas de neuropathie périphérique (ou paresthésie) ont été rapportés
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		- Fréquent : toux, symptomatologie nasale
Affections gastro-intestinales	- Fréquent : nausées, vomissements, diarrhée - Rare : des pancréatites ont été rapportées mais la relation de causalité au traitement par l'abacavir est incertaine	- Fréquent : nausées, vomissements, douleurs ou crampes abdominales, diarrhée - Rare : élévation de l'amylase sérique. Des cas de pancréatite ont été rapportés
Affections hépatobiliaires		- Peu fréquent : élévation transitoire des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT) - Rare : hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	- Fréquent : rash (sans symptôme systémique) - Très rare : érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell	- Fréquent : rash, alopécie
Affections musculosquelettiques et systémiques		- Fréquent : arthralgies, troubles musculaires - Rare : rhabdomyolyse
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	- Fréquent : fièvre, léthargie, fatigue	- Fréquent : fatigue, malaise, fièvre

Des cas d'acidose lactique, parfois fatale, associée habituellement à une hépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ont été observés après administration d'analogues nucléosidiques (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétrocervical (bosse de bison).
Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que : hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

SURDOSAGE

A l'exception des effets indésirables préalablement mentionnés, aucun symptôme ou signe spécifique n'a été identifié suite à un surdosage aigu à l'abacavir ou à la lamivudine.
En cas de surdosage, une surveillance médicale avec un éventuel traitement symptomatique est nécessaire (cf Effets indésirables). La lamivudine étant dialysable, une hémodialyse continue peut être réalisée en cas de surdosage, bien que cela n'ait pas été étudié. L'intérêt de la dialyse péritonéale ou de l'hémodialyse sur l'élimination de l'abacavir n'est pas connu.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, antiviraux pour le traitement des infections par le VIH, associations d'antirétroviraux (code ATC : J05AR02).

Mécanisme d'action :

L'abacavir et la lamivudine sont des INTI et de puissants inhibiteurs sélectifs des virus VIH-1 et VIH-2. Au niveau intracellulaire, l'abacavir et la lamivudine sont métabolisés séquentiellement par des kinases intracellulaires en leurs composés 5'-triphosphatés (TP), qui représentent leurs métabolites actifs. La lamivudine-triphosphate et le carbovir-triphosphate (forme active, triphosphatée de l'abacavir) agissent en tant que substrats et inhibiteurs compétitifs de l'élongation de la chaîne d'ADN au niveau de la transcriptase inverse (TI) du VIH. Cependant, leur principale activité antivirale s'exerce grâce à l'incorporation de dérivés monophosphates à l'intérieur de la chaîne d'ADN viral, bloquant ainsi l'élongation de la chaîne d'ADN viral. Les formes triphosphates de l'abacavir et de la lamivudine présentent une affinité significativement moins marquée pour les ADN polymérases des cellules hôtes.

La lamivudine présente une forte activité synergique avec la zidovudine sur l'inhibition de la réplication du VIH en culture cellulaire. Une activité synergique a été démontrée in vitro lorsque l'abacavir est associé à l'amprénavir, à la névirapine ou à la zidovudine. Un effet additif a été observé lors de l'association de l'abacavir avec la didanosine, la stavudine et la lamivudine.

Résistance in vitro :: La résistance du VIH-1 à la lamivudine résulte de l'apparition de la mutation M184I, ou plus fréquemment, de la mutation M184V proche du site actif de la transcriptase inverse virale.; Des souches VIH-1 résistantes à l'abacavir ont été sélectionnées in vitro et sont associées à des modifications génotypiques spécifiques sur le codon de la transcriptase inverse (codons M184V, K65R, L74V et Y115F). In vitro, la résistance du virus à l'abacavir apparaît relativement lentement, nécessitant de multiples mutations pour atteindre une augmentation cliniquement significative de la CE₅₀ par rapport à celle observée avec un virus sauvage.

Résistance in vivo (patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux) :

Les variants M184V ou M184I surviennent chez les patients infectés par le VIH-1, sous traitement antirétroviral contenant de la lamivudine.

Dans des essais cliniques pivots, les isolats provenant de la plupart des patients ayant présenté un échec virologique sous traitement contenant de l'abacavir ont montré par rapport à l'inclusion, soit l'absence de mutations émergentes liées à un INTI (45 %), soit uniquement la sélection de la mutation M184V ou M184I (45 %). La fréquence globale de sélection des mutations M184V ou M184I était élevée (54 %), alors que la sélection des mutations L74V (5 %), K65R (1 %) et Y115F (1 %) était moins fréquente (voir tableau ci-dessous). L'introduction de la zidovudine dans le traitement antirétroviral a montré une réduction de la fréquence de sélection des mutations L74V et K65R en présence d'abacavir (avec zidovudine : 0/40 ; sans zidovudine : 15/192,8 %).

Traitement	Abacavir + Combivir^*	Abacavir + lamivudine + INNTI	Abacavir + lamivudine + IP (ou IP/ritonavir)	Total
Nombre de sujets	282	1094	909	2285
Nombre d'échecs virologiques	43	90	158	306
Nombre de génotypes sous traitement	40 (100 %)	51 (100 %)^**	141 (100 %)	232 (100 %)
K65R	0	1 (2 %)	2 (1 %)	3 (1 %)
L74V	0	9 (18 %)	3 (2 %)	12 (5 %)
Y115F	0	2 (4 %)	0	2 (1 %)
M184V/I	34 (85 %)	22 (43 %)	70 (50 %)	126 (54 %)
TAMs^***	3 (8 %)	2 (4 %)	4 (3 %)	9 (4 %)

^* Combivir est une association fixe de lamivudine et de zidovudine.

^** Inclut trois échecs non virologiques et quatre échecs virologiques non confirmés.

^*** Nombre de sujets avec au moins une mutation associée aux analogues de la thymidine (TAM).

Des TAM peuvent être sélectionnées lorsque les analogues de la thymidine sont associés à l'abacavir. Dans une méta-analyse de six essais cliniques, il a été montré que les TAM n'étaient pas sélectionnées avec des traitements contenant de l'abacavir sans zidovudine (0/127) mais qu'elles étaient sélectionnées au cours de traitements contenant l'abacavir et la zidovudine, analogue de la thymidine (22/86, 26 %).

Résistance in vivo (patients préalablement traités par antirétroviraux) :

Les variants M184V ou M184I apparaissent chez les patients infectés par le VIH-1 sous traitement antirétroviral contenant de la lamivudine, conférant ainsi un haut niveau de résistance à la lamivudine. Des données in vitro suggèrent que le maintien de la lamivudine dans un traitement antirétroviral, malgré l'émergence de la mutation M184V, permettrait d'obtenir une activité antirétrovirale résiduelle (probablement liée à une réduction de la capacité réplicative du virus). La pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie. En effet, les données cliniques disponibles sont très limitées et ne permettent pas de tirer de conclusion fiable. Dans tous les cas, l'utilisation d'INTIs actifs sur le virus est toujours préférable au maintien du traitement par lamivudine. Par conséquent, la poursuite du traitement par lamivudine malgré l'émergence de la mutation M184V ne devra être envisagée que dans les cas où aucun autre INTI actif n'est disponible.

Une réduction cliniquement significative de la sensibilité à l'abacavir a été démontrée sur des isolats cliniques de patients ayant une réplication virale non contrôlée. Ces patients étaient préalablement traités et résistants à d'autres inhibiteurs nucléosidiques. Dans une méta-analyse de 5 essais cliniques comprenant 166 sujets pour lesquels l'abacavir était ajouté en intensification de traitement, 123 (74 %) avaient la mutation M184V/I, 50 (30 %) avaient la mutation T215Y/F, 45 (27 %) avaient la mutation M41L, 30 (18 %) avaient la mutation K70R, 25 (15 %) avaient la mutation D67N. La mutation K65R était absente, et les mutations L74V et Y115F étaient peu fréquentes (<= 3 %). Une analyse par un modèle de régression logistique sur la valeur prédictive du génotype (ajustée aux valeurs à l'inclusion de la charge virale plasmatique ARN VIH-1 [ARNv], du taux de lymphocytes CD4+, et du nombre et de la durée des traitements antirétroviraux précédents) a montré une réponse réduite à la semaine 4 lorsqu'au moins 3 mutations associées à une résistance aux INTI étaient présentes (p = 0,015) et à la semaine 24 lorsqu'au moins 4 mutations étaient présentes (p <= 0,012). De plus, l'insertion en position 69 ou la mutation Q151M, habituellement associée aux mutations A62V, V75I, F77L et F116Y, entraîne un haut niveau de résistance à l'abacavir.

Mutation sur la transcriptase inverse à l'inclusion	Semaine 4 (N = 166)
Mutation sur la transcriptase inverse à l'inclusion	N	Variation de l'ARNv (log₁₀ c/ml) : valeur moyenne	Pourcentage de patients avec ARNv < 400 copies/ml
Aucune	15	- 0,96	40 %
M184V isolée	75	- 0,74	64 %
Une seule mutation liée aux INTI	82	- 0,72	65 %
Deux mutations liées aux INTI	22	- 0,82	32 %
Trois mutations liées aux INTI	19	- 0,30	5 %
Au moins quatre mutations liées aux INTI	28	- 0,07	11 %

Résistance phénotypique et résistance croisée :: La résistance phénotypique à l'abacavir nécessite l'association de la mutation M184V avec au moins une autre mutation sélectionnée par l'abacavir, ou l'association de la mutation M184V avec de multiples TAM. Une résistance phénotypique croisée à d'autres INTI avec les seules mutations M184V ou M184I est limitée. La zidovudine, la didanosine, la stavudine et le ténofovir maintiennent leurs activités antirétrovirales sur ces variants du VIH-1. La présence de la mutation M184V avec la mutation K65R donne lieu à une résistance croisée entre l'abacavir, le ténofovir, la didanosine et la lamivudine. La présence de la mutation M184V avec la mutation L74V donne lieu à une résistance croisée entre l'abacavir, la didanosine et la lamivudine. La présence de la mutation M184V avec la mutation Y115F donne lieu à une résistance croisée entre l'abacavir et la lamivudine. Les algorithmes de résistance actuellement recommandés doivent être suivis pour une utilisation appropriée de l'abacavir.; Les résistances croisées entre l'abacavir ou la lamivudine et les antirétroviraux d'autres classes (exemple : IP ou INNTI) sont peu probables.

Expérience clinique :

Patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux :

L'association abacavir/lamivudine en une prise journalière a fait l'objet d'une étude contrôlée, multicentrique, en double aveugle (CNA30021) réalisée sur 48 semaines chez 770 sujets adultes infectés par le VIH, n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux. Ces patients, pour la plupart asymptomatiques (stade A de la classification CDC), étaient randomisés afin de recevoir soit 600 mg d'abacavir (ABC) une fois par jour, soit 300 mg d'abacavir deux fois par jour, en association avec 300 mg de lamivudine une fois par jour et 600 mg d'efavirenz une fois par jour. Les résultats de cette étude sont résumés dans le tableau ci-après.

Réponse virologique exprimée en charge virale plasmatique (ARN VIH-1) < 50 copies/ml à la semaine 48, TLOVR^* dans la population exposée-ITT :
Posologie	ABC 1 fois/jour (N = 384)	ABC 2 fois/jour (N = 386)
Réponse virologique	253/384 (66 %)	261/386 (68 %)

^* TLOVR (Time to Loss of Virologic Response) = Délai de perte de la réponse virologique.

Une réponse virologique similaire a été observée avec les deux schémas posologiques d'abacavir (estimation ponctuelle de la différence entre les traitements : - 1,7 [- 8,4 ; 4,9] IC 95 %). Ces résultats permettent de conclure, avec un intervalle de confiance à 95 %, que la vraie différence ne serait pas supérieure à 8,4 % en faveur du schéma posologique « deux fois par jour ». Cette différence potentielle est suffisamment faible pour conclure à la non-infériorité du schéma en une prise par jour par rapport au schéma en deux prises par jour.

Globalement, l'incidence des échecs virologiques (charge virale > 50 copies/ml) a été faible et similaire dans les deux groupes de traitement « une fois par jour » et « deux fois par jour » (respectivement 10 % et 8 %). Sur le petit échantillon de patients pour lesquels une analyse génotypique a été réalisée, une tendance en faveur d'un taux plus élevé de mutations associées aux INTI a été observée dans le groupe « abacavir une fois par jour » par rapport au groupe « abacavir deux fois par jour ». Cependant, les données limitées issues de cette étude ne permettent pas de tirer de conclusion définitive.

Les données obtenues au cours des études comparatives avec Kivexa sont contradictoires : l'étude EPZ104057 (HEAT) était une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle, versus placebo, d'une durée de 96 semaines, dont l'objectif primaire était l'évaluation de l'efficacité de l'association abacavir/lamivudine (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) par rapport à l'association ténofovir/emtricitabine (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), chacune administrée une fois par jour avec lopinavir/ritonavir (LPV/r, 800 mg/200 mg) chez des patients adultes infectés par le VIH, et n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral.

L'analyse principale de l'efficacité a été réalisée à la semaine 48 avec une poursuite de l'étude jusqu'à la semaine 96 et a démontré une non-infériorité. Les résultats sont présentés ci-dessous :

Réponse virologique basée sur le taux d'ARN Plasmatique VIH-1 < 50 copies/ml (population exposée, ITT, H = F, switch inclus)
Réponse Virologique	ABC/3TC + LPV/r (N = 343)		TDF/FTC + LPV/r (N = 345)
Réponse Virologique	Sem 48	Sem 96	Sem 48	Sem 96
Réponse globale (stratifiée selon le taux plasmatique d'ARN VIH-1)	231/343 (68 %)	205/343 (60 %)	232/345 (67 %)	200/345 (58 %)
Réponse pour les taux plasmatiques d'ARN VIH-1 < 100 000 copies/ml à l'inclusion	134/188 (71 %)	118/188 (63 %)	141/205 (69 %)	119/205 (58 %)
Réponse pour les taux plasmatiques d'ARN VIH-1 >= 100 000 copies/ml à l'inclusion	97/155 (63 %)	87/155 (56 %)	91/140 (65 %)	81/140 (58 %)

Une réponse virologique similaire a été observée pour les 2 groupes de traitement (estimation ponctuelle de la différence entre les traitements à la semaine 48 : 0,39 %, IC 95 % : - 6,63 ; 7,40).

L'étude ACTG 5202 était une étude multicentrique, comparative, randomisée évaluant abacavir/lamivudine ou emtricitabine/ténofovir, administrés en double aveugle, en association avec efavirenz ou atazanavir/ritonavir, administrés en ouvert, chez des patients infectés par le VIH et n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral.

Les patients ont été stratifiés lors de l'inclusion selon leur taux d'ARN VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/ml et >= 100 000 copies/ml.

Une analyse intermédiaire de l'étude ACTG5202 a montré que l'association abacavir/lamivudine était associée à un risque statistiquement plus élevé d'échec virologique en comparaison avec l'association emtricitabine/ténofovir (échec défini comme une charge virale > 1000 copies/ml à la semaine 16 ou après la semaine 16 et avant la semaine 24, ou défini comme une charge virale > 200 copies/ml à la semaine 24 ou ultérieurement) chez les sujets avec une charge virale à l'inclusion >= 100 000 copies/ml (hazard ratio estimé : 2,33 ; IC 95 % : 1,46 ; 3,72 , p = 0,0003). Le comité de surveillance des données de tolérance (DSMB) a recommandé d'envisager un changement de prise en charge thérapeutique pour tous les sujets de la strate avec une charge virale élevée, en raison des différences d'efficacité observées. Les sujets de la strate avec une charge virale basse sont restés dans l'étude, et ont poursuivi leur traitement en aveugle.

L'analyse des données pour les sujets de la strate avec une charge virale basse n'a pas mis en évidence de différence notable entre l'association abacavir/lamivudine et l'association emtricitabine/ténofovir en termes de proportion de patients sans échec virologique à la semaine 96.

Les résultats sont présentés ci-dessous :

88,3 % avec ABC/3TC vs 90,3 % avec TDF/FTC correspondant à une différence de - 2,0 % (IC 95 % : - 7,5 % ; 3,4 %) quand le 3^e médicament associé était atazanavir/ritonavir ;
87,4 % avec ABC/3TC vs 89,2 % avec TDF/FTC correspondant à une différence de - 1,8 % (IC 95 % : - 7,5 % ; 3,9 %) quand le 3^e médicament était efavirenz.

L'étude CNA109586 (étude ASSERT) est une étude multicentrique, ouverte, randomisée avec l'association abacavir/lamivudine (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) ou l'association ténofovir/emtricitabine (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), chacune administrée une fois par jour en association avec efavirenz (EFV, 600 mg) chez des patients adultes n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral, non porteurs du gène HLA-B*5701, infectés par le VIH-1. Les résultats virologiques sont résumés dans le tableau ci-dessous :

Réponse virologique à la semaine 48 : TLOVR dans la population exposée-ITT < 50 copies/ml
	ABC/3TC + EFV (N = 192)	TDF/FTC + EFV (N = 193)
Réponse globale	114/192 (59 %)	137/193 (71 %)
Réponse selon le taux plasmatique d'ARN VIH-1 < 100 000 copies/ml	61/95 (64 %)	62/83 (75 %)
Réponse selon le taux plasmatique d'ARN VIH-1 >= 100 000 copies/ml	53/97 (55 %)	75/110 (68 %)

A la semaine 48, il a été observé une moins bonne réponse virologique pour l'association ABC/3TC en comparaison à l'association TDF/FTC (estimation ponctuelle de la différence entre les traitements : 11,6 %, IC 95 % : 2,2 ; 21,1).

Patients prétraités par antirétroviraux :: Dans l'étude CAL30001, 182 patients prétraités, en échec virologique, ont été randomisés et ont reçu un traitement pendant 48 semaines, soit par Kivexa en une prise par jour, soit par 300 mg d'abacavir deux fois par jour et 300 mg de lamivudine une fois par jour, dans les deux cas en association avec du ténofovir et un IP ou un INNTI. Les résultats ont montré que le groupe Kivexa n'était pas inférieur au groupe « abacavir deux fois par jour » sur la base de réductions similaires de l'ARN-VIH-1 mesurées par l'évolution de l'aire moyenne sous la courbe (AAUCMB, respectivement - 1,65 log₁₀ copies/ml vs - 1,83 log₁₀ copies/ml [- 0,13 ; 0,38] IC 95 %). La proportion de patients avec une charge virale (ARN VIH-1) < 50 copies/ml (50 % vs 47 %) et < 400 copies/ml (54 % vs 57 %) est également similaire dans chaque groupe (population en intention de traiter : ITT). Cependant, ces résultats doivent être interprétés avec prudence car les patients inclus dans cette étude n'étaient que modérément prétraités, avec un déséquilibre entre les deux groupes de traitement pour la charge virale à l'inclusion.; Dans l'étude ESS30008, 260 patients en succès virologique sous un traitement de première intention contenant 300 mg d'abacavir et 150 mg de lamivudine (tous deux administrés deux fois par jour) associés à un IP ou un INNTI, ont été randomisés afin de poursuivre ce schéma posologique ou de changer pour Kivexa associé à un IP ou un INNTI, pendant 48 semaines. Les résultats indiquent que, sur la base des pourcentages de patients ayant une charge virale (ARN VIH-1) < 50 copies/ml, le groupe Kivexa est associé à une réponse virologique similaire (non-infériorité) par rapport à celle observée avec le groupe abacavir + lamivudine (respectivement 90 % et 85 %, [- 2,7 ; 13,5] IC 95 %).

PHARMACOCINÉTIQUE

Le comprimé associant abacavir/lamivudine s'est avéré bioéquivalent à la lamivudine et l'abacavir administrés séparément. Ce résultat est supporté par une étude de bioéquivalence à trois bras, en crossover, comparant, chez des volontaires sains (n = 30), l'administration d'une dose unique de l'association fixe abacavir/lamivudine (sujets à jeun), l'administration de 2 comprimés de 300 mg d'abacavir associés à 2 comprimés de 150 mg de lamivudine (sujets à jeun) et l'administration de l'association fixe abacavir/lamivudine lors d'un repas riche en graisses. A jeun, l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) et les concentrations sériques maximales (Cmax) de chaque substance n'ont mis en évidence aucune différence significative en termes d'absorption. De même, l'administration de l'association fixe abacavir/lamivudine à jeun ou avec prise de nourriture n'a pas mis en évidence d'effet cliniquement significatif de la prise de nourriture. Ces résultats indiquent que l'association fixe abacavir/lamivudine peut être administrée avec ou sans nourriture. Les propriétés pharmacocinétiques de la lamivudine et de l'abacavir sont décrites ci-après.

Absorption :: Après administration orale, l'abacavir et la lamivudine sont bien et rapidement absorbées au niveau du tractus gastro-intestinal. Chez l'adulte, la biodisponibilité absolue après administration orale d'abacavir et de lamivudine est respectivement d'environ 83 % et de 80 à 85 %. La valeur moyenne du Tmax est respectivement d'environ 1,5 heure pour l'abacavir et 1 heure pour la lamivudine. Après administration d'une dose unique de 600 mg d'abacavir, la valeur plasmatique moyenne de Cmax est de 4,26 µg/ml (coefficient de variation [CV] = 28 %) et la valeur moyenne de l'ASCinfini de 11,95 µg × h/ml (CV = 21 %). Après administration de doses orales multiples de 300 mg de lamivudine une fois par jour pendant sept jours, la valeur plasmatique moyenne de la Cmax à l'état d'équilibre est de 2,04 µg/ml (CV = 26 %) et la valeur moyenne de l'ASC₂₄ de 8,87 µg × h/ml (CV = 21 %).

Distribution :: Après injection intraveineuse d'abacavir et de lamivudine, le volume apparent moyen de distribution est de respectivement 0,8 l/kg et 1,3 l/kg. Les études de liaison aux protéines plasmatiques réalisées in vitro ont montré une liaison faible à modérée de l'abacavir aux protéines plasmatiques humaines (environ 49 %) pour des concentrations thérapeutiques d'abacavir. Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire et, in vitro, sa liaison aux protéines plasmatiques est faible (< 36 %). Ceci indique un faible risque d'interactions médicamenteuses par déplacement des sites de liaison protéique.; Les données montrent que l'abacavir et la lamivudine traversent la barrière hématoméningée et diffusent dans le liquide céphalorachidien (LCR). Les études réalisées avec l'abacavir ont montré un ratio des ASC d'abacavir « LCR/plasma » entre 30 et 44 %. Les valeurs mesurées pour les pics de concentration sont 9 fois supérieures aux valeurs de CI50 de l'abacavir (0,08 µg/ml ou 0,26 µM) lorsque l'abacavir a été administré à une posologie de 600 mg deux fois par jour. Deux à quatre heures après administration orale, le rapport moyen des concentrations LCR/sérum de la lamivudine est d'environ 12 %. La relation entre l'importance réelle de la pénétration de la lamivudine dans le système nerveux central (SNC) et un quelconque bénéfice clinique n'est pas connue.

Métabolisme :: L'abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Environ 2 % de la dose administrée sont excrétés au niveau rénal sous forme inchangée. Chez l'homme, l'abacavir est principalement métabolisé par l'alcool déshydrogénase et la glucuronyl-transférase. Ceci conduit à la formation de l'acide 5'-carboxylique et du 5'-glucuronoconjugué, qui représentent environ 66 % de la dose administrée. Ces métabolites sont excrétés dans les urines.; La lamivudine est peu métabolisée. Elle est essentiellement éliminée par excrétion rénale sous forme inchangée. La possibilité d'interactions métaboliques médicamenteuses avec la lamivudine est faible en raison d'un métabolisme hépatique limité (5-10 %).

Élimination :: La demi-vie moyenne de l'abacavir est d'environ 1,5 heure. Après administration orale de doses répétées d'abacavir (300 mg, 2 fois par jour), aucune accumulation significative d'abacavir n'a été observée. L'élimination de l'abacavir se fait par métabolisme hépatique suivi d'une excrétion des métabolites, principalement dans les urines. Au niveau urinaire, l'abacavir sous forme inchangée et les différents métabolites représentent environ 83 % de la dose administrée, le reste étant éliminé dans les fèces.; La demi-vie d'élimination de la lamivudine est comprise entre 5 et 7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d'environ 0,32 l/h/kg, avec une élimination essentiellement rénale (> 70 %) par le système de transport cationique. Des études chez l'insuffisant rénal ont montré que l'élimination de la lamivudine était altérée en cas d'atteinte de la fonction rénale. La posologie doit être diminuée chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 50 ml/min (cf Posologie et Mode d'administration).

Pharmacocinétique intracellulaire :: Dans une étude réalisée chez 20 patients infectés par le VIH et traités par abacavir (300 mg, 2 fois par jour) avec une seule dose d'abacavir 300 mg administrée avant la période de prélèvement de 24 heures, la valeur de la moyenne géométrique de la demi-vie intracellulaire terminale du carbovir-TP était à l'état d'équilibre de 20,6 heures, alors que dans la même étude la valeur de la moyenne géométrique de la demi-vie plasmatique de l'abacavir était de 2,6 heures. Dans une étude en cross-over réalisée chez 27 patients infectés par le VIH, les imprégnations intracellulaires du carbovir-TP étaient plus élevées à la posologie de 600 mg d'abacavir une fois par jour (+ 32 % pour l'ASC_24h à l'état d'équilibre, + 99 % pour la Cmax_24h à l'état d'équilibre et + 18 % pour la C_résiduelle) comparé à la posologie de 300 mg deux fois par jour. Pour les patients traités par la lamivudine (300 mg, une fois par jour), la demi-vie intracellulaire terminale de la lamivudine-TP était prolongée jusqu'à 16-19 heures, alors que la valeur moyenne de la demi-vie plasmatique de la lamivudine était de 5 à 7 heures. Dans une étude en cross-over réalisée chez 60 volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques de la lamivudine-TP intracellulaire étaient similaires (ASC_24h à l'état d'équilibre et Cmax_24h à l'état d'équilibre) ou inférieurs (- 24 % pour la C_résiduelle) à la posologie de 300 mg de lamivudine une fois par jour comparé à la posologie de 150 mg de lamivudine deux fois par jour. Dans l'ensemble, ces données sont en faveur de l'utilisation de la lamivudine (300 mg) et de l'abacavir (600 mg) administrés une fois par jour pour le traitement des patients infectés par le VIH. De plus, l'efficacité et la sécurité d'emploi de cette association administrée une fois par jour a été démontrée dans une étude clinique pivot (CNA30021, cf Pharmacodynamie : Expérience clinique).

Populations spécifiques :

Insuffisants hépatiques :
Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de Kivexa chez les patients ayant une insuffisance hépatique. Des données pharmacocinétiques n'ont été obtenues que pour l'abacavir et la lamivudine administrés séparément.
L'abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. La pharmacocinétique de l'abacavir a été étudiée chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6) recevant une dose unique de 600 mg. Les résultats ont montré que l'ASC et la demi-vie d'élimination de l'abacavir ont été en moyenne augmentées respectivement d'un facteur 1,89 [1,32 ; 2,70] et 1,58 [1,22 ; 2,04]. Aucune recommandation de réduction de la posologie n'est possible chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère en raison de la grande variabilité de l'imprégnation plasmatique en abacavir.
Les données obtenues chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère montrent que la pharmacocinétique de la lamivudine n'est pas significativement affectée par une altération de la fonction hépatique.
Insuffisants rénaux : Des données pharmacocinétiques n'ont été obtenues que pour la lamivudine et l'abacavir administrés séparément. L'abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique avec environ 2 % de la dose administrée excrétée sous forme inchangée au niveau urinaire. La pharmacocinétique de l'abacavir chez les patients au stade terminal d'insuffisance rénale est similaire à celle des patients ayant une fonction rénale normale. Des études avec la lamivudine ont montré que les concentrations plasmatiques (ASC) sont augmentées chez les patients ayant une insuffisance rénale du fait d'une diminution de la clairance. Une diminution de la posologie est nécessaire chez les patients ayant une clairance de la créatine < 50 ml/min.
Sujets âgés : Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les patients de plus de 65 ans.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

A l'exception des résultats négatifs d'un test du micronucléus réalisé in vivo chez le rat, il n'existe pas de donnée disponible sur l'effet de l'association abacavir/lamivudine chez l'animal.

Mutagénicité et carcinogénicité :: L'abacavir et la lamivudine ne se sont pas avérés mutagènes dans les tests bactériologiques. Cependant, comme avec la plupart des analogues nucléosidiques, une activité mutagène a été observée dans les tests in vitro chez les mammifères tels que dans le test du lymphome de souris. Ces résultats sont en accord avec les données connues pour les autres analogues nucléosidiques. Les résultats d'un test du micronucléus réalisé in vivo chez le rat avec l'association abacavir/lamivudine se sont avérés négatifs.; La lamivudine n'est pas génotoxique in vivo aux posologies permettant d'obtenir des concentrations plasmatiques 30 à 40 fois supérieures à celles qui peuvent être atteintes chez l'homme. L'abacavir présente un faible potentiel d'induction d'aberrations chromosomiques à la fois in vitro et in vivo pour les plus fortes concentrations testées.; Le potentiel carcinogène de l'association abacavir-lamivudine n'a pas été testé. Au cours des études de carcinogénicité à long terme réalisées chez le rat et la souris après administration orale de lamivudine, aucun potentiel carcinogène n'a été mis en évidence. Les études de carcinogénicité après administration d'abacavir par voie orale chez le rat et la souris ont montré une augmentation de l'incidence des tumeurs bénignes et malignes. Les tumeurs malignes ont été observées au niveau des glandes préputiales (mâles) et clitoridiennes (femelles) des deux espèces, de la glande thyroïde des rats mâles, ainsi qu'au niveau du foie, de la vessie, des ganglions lymphatiques et du tissu sous-cutané des rats femelles.; La majorité de ces tumeurs sont survenues aux plus fortes doses d'abacavir administrées (330 mg/kg/jour chez la souris et 600 mg/kg/jour chez le rat), à l'exception de la tumeur de la glande préputiale, qui est survenue à une dose de 110 mg/kg chez la souris. L'exposition systémique réalisée à la dose sans effet chez la souris et le rat était équivalente à respectivement 3 et 7 fois l'exposition observée chez l'homme au cours du traitement. Bien que le potentiel carcinogène chez l'homme soit inconnu, ces données suggèrent que le bénéfice clinique attendu est supérieur au risque carcinogène.

Toxicité à doses répétées :: Au cours des études toxicologiques, une augmentation du poids du foie a été observée chez le rat et le singe après administration d'abacavir. La pertinence clinique de ces observations est inconnue. Au cours des essais cliniques, aucune hépatotoxicité de l'abacavir n'a été mise en évidence. De plus, une auto-induction du métabolisme de l'abacavir ou l'induction du métabolisme d'autres médicaments métabolisés au niveau hépatique n'a pas été observée chez l'homme.; Chez la souris et le rat, une légère dégénérescence myocardique a été observée après administration d'abacavir pendant deux ans. L'exposition systémique était équivalente à 7 à 24 fois l'exposition systémique attendue chez l'homme. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue.

Toxicologie de la reproduction :: Les études de toxicité de la reproduction réalisées chez l'animal ont montré que la lamivudine et l'abacavir traversaient le placenta.; Aucun signe de tératogénicité n'est apparu lors des études réalisées chez l'animal avec la lamivudine. Cependant, des observations indiquent une augmentation de la létalité embryonnaire précoce chez la lapine suite à une exposition systémique relativement faible et comparable à celle obtenue chez l'homme. Un effet similaire n'a pas été observé chez le rat, même après une exposition systémique très élevée.; Une toxicité de l'abacavir sur le développement embryonnaire et foetal a été observée chez le rat et non retrouvée chez le lapin. Ces observations incluaient une diminution du poids des foetus, un oedème foetal, ainsi qu'une augmentation des malformations squelettiques, une augmentation des morts in utero précoces et des mort-nés. Au vu de cette toxicité embryo-foetale, aucune conclusion ne peut être tirée quant au potentiel tératogène de l'abacavir.; Une étude de fertilité chez le rat a montré que l'abacavir et la lamivudine n'ont pas d'effet sur la fertilité des animaux mâles ou femelles.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Prescription initiale hospitalière annuelle.
Renouvellement non restreint.
AMM	EU/1/04/298/002 ; CIP 3400936572843 (RCP rév 28.07.2010).


Prix :	445.73 euros (30 comprimés).
Remb Séc soc à 100 %.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9273426 (comprimé) : 12.946 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %. Collect.

Titulaire de l'AMM : ViiV Healthcare UK Ltd. 980 Great West Road. Brentford. Middlesex TW8 9GS. Royaume-Uni.

VIIV HEALTHCARE SAS
100, route de Versailles. 78163 Marly-le-Roi cdx
Tél : 01 39 17 69 00
Info médic et Pharmacovigilance :
Tél : 01 39 17 69 69. Fax : 01 39 17 69 70 E-mail : infomed@viivhealthcare.com

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