Bienvenue Sur Medical Education

SIFROL® comprimé

pramipexole

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé à 0,18 mg (plat, ovale, sillon de sécabilité^* sur les deux faces, code P7 gravé sur une face, symbole du laboratoire Boehringer Ingelheim gravé sur l'autre ; blanc) : Boîtes de 30 et de 100, sous plaquettes thermoformées.
Comprimé à 0,7 mg (plat, rond, sillon de sécabilité^* sur les deux faces, code P9 gravé sur une face, symbole du laboratoire Boehringer Ingelheim gravé sur l'autre ; blanc) : Boîtes de 30 et de 100, sous plaquettes thermoformées. ^* Les comprimés sont divisibles en 2 parties égales.

COMPOSITION

	p cp
Pramipexole (DCI)	0,18 mg
ou	0,7 mg
(sous forme de dichlorhydrate monohydraté : 0,25 mg/cp à 0,18 mg ou 1 mg/cp à 0,7 mg)

Excipients (communs) : mannitol, amidon de maïs, silice colloïdale anhydre, povidone K 25, stéarate de magnésium.

NB : Dans la littérature, les doses de pramipexole sont toujours exprimées par rapport à la forme salifiée. Dans ce texte, les doses seront exprimées à la fois pour la forme base et pour la forme sel (entre parenthèses).

INDICATIONS

Chez l'adulte :

Traitement des symptômes et signes de la maladie de Parkinson idiopathique, en monothérapie (sans lévodopa) ou en association à la lévodopa, quand, lorsqu'au cours de l'évolution de la maladie, au stade avancé, l'effet de la lévodopa s'épuise ou devient inconstant et que des fluctuations de l'effet thérapeutique apparaissent (fluctuations de type fin de dose ou effets « on-off »).
Traitement symptomatique du syndrome idiopathique des jambes sans repos modéré à sévère à des doses allant jusqu'à 0,54 mg de la forme base (0,75 mg de la forme sel) : cf Posologie et Mode d'administration.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

Maladie de Parkinson :

Fractionner la dose journalière totale en trois prises égales.

Traitement initial :

La dose quotidienne doit être augmentée progressivement. Le traitement doit commencer à la dose de 0,264 mg de la forme base (0,375 mg de la forme sel) par jour, elle doit être augmentée ensuite tous les 5 à 7 jours. A condition que les patients ne présentent pas d'effets indésirables intolérables, la dose sera ajustée jusqu'à obtention de l'effet thérapeutique optimal.

Schéma d'adaptation posologique de Sifrol :
Sem	Dose	Dose totale/j	Dose	Dose totale/j
Sem	(mg de base)		(mg de sel)
1	3 × 0,088	0,264	3 × 0,125	0,375
2	3 × 0,18	0,54	3 × 0,25	0,75
3	3 × 0,35	1,1	3 × 0,5	1,50

Si une posologie supérieure est nécessaire, la dose quotidienne peut être augmentée de 0,54 mg de forme base (0,75 mg de forme sel) par semaine, jusqu'à la dose maximale de 3,3 mg de forme base (4,5 mg de forme sel) par jour. Cependant, il est à noter que l'incidence des cas de somnolence est augmentée à des doses supérieures à 1,1 mg/jour de la forme base (1,5 mg/jour de la forme sel) : cf Effets indésirables.

Traitement d'entretien :: La posologie individuelle de pramipexole doit être comprise entre 0,264 mg de la forme base (0,375 mg de la forme sel) et au maximum 3,3 mg de la forme base (4,5 mg de la forme sel) par jour. Pendant la phase d'adaptation de dose, au cours d'études pivot, il a été montré que l'efficacité thérapeutique apparaissait à une dose journalière de 1,1 mg de forme base (1,5 mg de forme sel). Les adaptations de doses doivent être réalisées en fonction de la réponse clinique et de la survenue d'effets indésirables. Au cours des essais cliniques, 5 % des patients environ ont été traités à des doses quotidiennes inférieures à 1,1 mg de forme base (1,5 mg de forme sel). A un stade avancé de la maladie de Parkinson, des doses supérieures à 1,1 mg de forme base (1,5 mg de forme sel) par jour peuvent être nécessaires chez des patients lorsqu'une réduction de la dose de lévodopa est envisagée. Il est recommandé de réduire la dose de lévodopa pendant la phase d'adaptation de la dose de Sifrol et pendant la phase d'entretien, selon les réactions individuelles des patients (cf Interactions).

Arrêt du traitement :: L'arrêt brutal d'un traitement dopaminergique peut entraîner un syndrome malin des neuroleptiques. L'arrêt du traitement par pramipexole doit être progressif, avec décroissance par jour de 0,54 mg de la forme base (0,75 mg de la forme sel) des doses jusqu'à la dose de 0,54 mg de la forme base (0,75 mg de la forme sel) par jour. La dose doit ensuite être diminuée de 0,264 mg de la forme base (0,375 mg de la forme sel) par jour : cf Mises en garde et Précautions d'emploi.

Posologie en cas d'insuffisance rénale :

L'élimination du pramipexole étant dépendante de la fonction rénale, le schéma des doses recommandé en début de traitement est le suivant :

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 50 ml/min, aucune diminution de la dose quotidienne ni de la fréquence des doses n'est nécessaire.
Si la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 50 ml/min, la dose journalière initiale de Sifrol doit être de 0,176 mg de forme base (0,25 mg de forme sel), fractionnée en deux prises de 0,088 mg de forme base chacune (0,125 mg de forme sel). La dose quotidienne de 1,57 mg de pramipexole base (2,25 mg de forme sel) ne doit pas être dépassée.
Si la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min, il faut commencer par 0,088 mg de forme base (0,125 mg de forme sel) en une seule prise quotidienne. La dose quotidienne de 1,1 mg de pramipexole base (1,5 mg de forme sel) ne doit pas être dépassée.
En cas d'altération de la fonction rénale survenant en cours de traitement, la dose journalière de Sifrol doit être réduite de façon proportionnelle à la diminution de la clairance de la créatinine : par exemple, si la clairance de la créatinine diminue de 30 %, alors la dose journalière de Sifrol devra être réduite de 30 %. La dose journalière peut être fractionnée en deux prises si la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 50 ml/min et être administrée en une seule prise si la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min.

Posologie en cas d'insuffisance hépatique :: Une insuffisance hépatique ne nécessite pas en principe de diminution de la posologie, puisqu'environ 90 % du principe actif est éliminé par voie rénale. Toutefois, l'influence potentielle d'une insuffisance hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques du pramipexole n'a pas été évaluée.

Population pédiatrique :: La sécurité d'emploi et l'efficacité de Sifrol chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies. L'utilisation de Sifrol dans la maladie de Parkinson pour une population pédiatrique n'est pas pertinente.

Coût du traitement journalier : 0,56 à 6,01 euro(s).

Syndrome des jambes sans repos :

La dose initiale recommandée de Sifrol est de 0,088 mg de la forme base (0,125 mg de la forme sel), à prendre une fois par jour 2 à 3 heures avant le coucher. Pour les patients nécessitant un soulagement supplémentaire de leurs symptômes, la dose peut être augmentée tous les 4 à 7 jours, jusqu'à la dose maximale de 0,54 mg par jour de la forme base (0,75 mg de la forme sel), comme indiqué dans le tableau ci-dessous.

Schéma d'adaptation posologique de Sifrol :
Étape d'adaptation posologique	Dose quotidienne en 1 prise unique le soir
Étape d'adaptation posologique	en mg de base	en mg de sel
1	0,088	0,125
2^*	0,18	0,25
3^*	0,35	0,50
4^*	0,54	0,75

^* si nécessaire

La réponse du patient doit être déterminée après 3 mois de traitement et la nécessité de la poursuite de ce dernier doit être reconsidérée. Si le traitement est interrompu plus de quelques jours, il doit être réinstauré en respectant une période d'adaptation de la dose comme décrit plus haut.

Arrêt du traitement :: Le traitement par Sifrol peut être arrêté sans diminution progressive des doses, tant que la dose quotidienne pour le traitement du syndrome des jambes sans repos n'excède pas 0,54 mg de la forme base (0,75 mg de la forme sel). Dans un essai clinique contrôlé contre placebo de 26 semaines, un phénomène de rebond des symptômes du syndrome des jambes sans repos (aggravation de la sévérité des symptômes par rapport à l'état initial) a été observé chez 10 % des patients (14 sur 135) après une interruption brutale du traitement. Cet effet est identique pour toutes les doses.

Posologie en cas d'insuffisance rénale :: L'élimination du pramipexole est dépendante de la fonction rénale. Chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 20 ml/min, aucune diminution de la dose quotidienne n'est nécessaire.; L'utilisation de Sifrol n'a pas été étudiée chez les patients hémodialysés ou atteints d'insuffisance rénale sévère.

Posologie en cas d'insuffisance hépatique :: Une insuffisance hépatique ne nécessite pas en principe de diminution de la posologie, puisqu'environ 90 % du principe actif est éliminé par voie rénale.

Population pédiatrique :: L'utilisation de Sifrol n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, en raison de l'absence de données sur l'efficacité et la sécurité d'emploi.

Maladie de Gilles de la Tourette :

Population pédiatrique :: L'utilisation de Sifrol n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, étant donné que l'efficacité et la sécurité d'emploi n'ont pas été établies dans cette population. Sifrol ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents ayant une maladie de Gilles de la Tourette car la balance bénéfice/risque est négative pour cette maladie (cf Pharmacodynamie).

Mode d'administration :

Les comprimés sont à prendre par voie orale avec de l'eau, au cours ou en dehors des repas.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Il est recommandé de réduire la dose selon le schéma décrit dans la rubrique Posologie/Mode d'administration en cas d'utilisation de Sifrol chez les patients atteints de la maladie de Parkinson insuffisants rénaux.

Hallucinations :: Les hallucinations sont un effet indésirable connu du traitement par les agonistes dopaminergiques et la lévodopa. Les patients doivent être informés de la possibilité de survenue d'hallucinations (le plus souvent visuelles).

Dyskinésies :: A un stade avancé de la maladie de Parkinson, en association à la lévodopa, des dyskinésies peuvent apparaître lors de la phase initiale de traitement par Sifrol. Dans ce cas, la dose de lévodopa doit être réduite.

Accès de sommeil d'apparition soudaine et somnolence :: L'administration de pramipexole a été associée à des cas de somnolence et des accès de sommeil d'apparition soudaine, en particulier chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Des accès de sommeil d'apparition soudaine, survenant au cours des activités quotidiennes, parfois sans prodromes ou signes d'alarme, ont été rapportés peu fréquemment. Les patients traités par Sifrol doivent être informés de ce risque et de la nécessité de prendre des précautions en cas d'utilisation d'un véhicule ou de machines. Les patients qui ont été sujets à une somnolence et/ou à des accès de sommeil d'apparition soudaine doivent s'abstenir de conduire ou d'utiliser des machines au cours du traitement par pramipexole. De plus, une réduction de la dose ou une interruption du traitement peuvent être envisagées. En raison de possibles effets additifs, il est recommandé d'utiliser le pramipexole avec précaution en cas d'association avec d'autres médicaments sédatifs ou l'alcool (cf Interactions, Conduite et Utilisation de machines, Effets indésirables).

Troubles du contrôle des impulsions et comportements compulsifs :: Des cas de jeux pathologiques, de libido accrue et d'hypersexualité ont été rapportés chez des patients traités pour la maladie de Parkinson par des agonistes dopaminergiques, dont Sifrol. Par ailleurs, les patients et les soignants doivent être prévenus des autres symptômes comportementaux des troubles du contrôle des impulsions et des actes impulsifs comme l'augmentation de la prise de nourriture et les achats compulsifs qui peuvent survenir. Une réduction de dosage/un arrêt progressif devrait être envisagé(e).

Patients présentant des troubles psychotiques :: Les patients présentant des troubles psychotiques ne doivent être traités par des agonistes dopaminergiques que si le bénéfice potentiel est supérieur au risque encouru.; L'association de médicaments antipsychotiques avec le pramipexole doit être évitée (cf Interactions).

Surveillance ophtalmologique :: Une surveillance ophtalmologique est recommandée à intervalles réguliers ou lorsque des troubles de la vision apparaissent.

Troubles cardiovasculaires sévères :: En cas de troubles cardiovasculaires sévères, une attention particulière s'impose. Il est recommandé de contrôler la pression artérielle, en particulier au début du traitement, compte tenu du risque d'hypotension orthostatique associé au traitement dopaminergique.

Syndrome malin des neuroleptiques :: Des symptômes évocateurs d'un syndrome malin des neuroleptiques ont été rapportés lors de l'arrêt brutal d'autres traitements dopaminergiques (cf Posologie et Mode d'administration).

Phénomène d'augmentation des symptômes (syndrome des jambes sans repos) :: Des rapports de la littérature indiquent que le traitement du syndrome des jambes sans repos par des médicaments dopaminergiques peut provoquer un phénomène d'augmentation des symptômes.; Le phénomène d'augmentation fait référence à une apparition plus précoce des symptômes le soir (voire même dans l'après-midi), à une aggravation des symptômes et à leur propagation à d'autres extrémités. Le phénomène d'augmentation des symptômes a été spécifiquement étudié dans un essai clinique contrôlé de 26 semaines. Le phénomène d'augmentation des symptômes a été observé chez 11,8 % des patients du groupe pramipexole (N = 152) et 9,4 % des patients du groupe placebo (N = 149). L'analyse de Kaplan-Meier n'a pas montré de différence significative dans le délai d'apparition du phénomène d'augmentation des symptômes entre les groupes pramipexole et placebo.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

Liaison aux protéines plasmatiques : le taux de liaison du pramipexole aux protéines plasmatiques est très faible (< 20 %) et sa biotransformation est peu importante chez l'homme. Le risque d'interaction avec d'autres médicaments liés aux protéines plasmatiques ou éliminés par biotransformation est donc faible. Les médicaments anticholinergiques étant principalement éliminés par biotransformation, les interactions avec ce type de molécules sont peu probables bien qu'elles n'aient pas fait l'objet d'une étude spécifique. Il n'y a pas d'interaction pharmacocinétique avec la sélégiline et la lévodopa.
Inhibiteurs/compétiteurs de la voie d'élimination rénale active : la cimétidine réduit la clairance rénale du pramipexole d'environ 34 %, probablement par inhibition de la sécrétion tubulaire rénale active des produits cationiques. Par conséquent, les produits inhibant cette voie d'élimination rénale, ou éliminés par cette voie, tels que la cimétidine, l'amantadine, la mexilétine, la zidovudine, le cisplatine, la quinine et le procaïnamide, peuvent interagir avec le pramipexole et entraîner une réduction de la clairance du pramipexole. En cas d'association avec l'un de ces produits, il est recommandé de réduire la dose de Sifrol.
Association à la lévodopa : lorsque Sifrol est administré en association à la lévodopa, pendant la phase d'augmentation de la dose de pramipexole, il est recommandé de diminuer la dose de lévodopa sans modifier la dose des autres antiparkinsoniens.
En raison de possibles effets additifs, il est recommandé d'utiliser le pramipexole avec précaution en association avec d'autres médicaments sédatifs ou l'alcool (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Conduite et Utilisation de machines, Effets indésirables).
Médicaments antipsychotiques : l'association de médicaments antipsychotiques avec le pramipexole doit être évitée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi), par exemple si des effets antagonistes peuvent être attendus.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

L'effet du traitement sur la grossesse et l'allaitement n'a pas été étudié dans l'espèce humaine. Les études menées chez des rats et des lapins n'ont pas montré d'effets tératogènes, mais des effets embryotoxiques chez le rat ont été observés à des doses maternotoxiques (cf Sécurité préclinique). Sifrol ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue, c'est-à-dire si le bénéfice potentiel est jugé supérieur au risque pour le foetus.

Allaitement :

Le pramipexole inhibant la sécrétion de prolactine dans l'espèce humaine, il faut s'attendre à une inhibition de la lactation.

Le passage du pramipexole dans le lait maternel n'a pas été étudié dans l'espèce humaine. Chez la rate, la concentration du principe actif marqué s'est avérée plus élevée dans le lait maternel que dans le plasma.

En l'absence de données dans l'espèce humaine, il faut éviter d'utiliser Sifrol en cas d'allaitement. Si ce traitement s'avérait indispensable, l'allaitement devrait être interrompu.

Fécondité :

Aucune étude sur l'effet du pramipexole sur la fécondité chez l'homme n'a été conduite. Dans les études chez l'animal, le pramipexole a affecté les cycles oestraux et réduit la fertilité des femelles, comme cela est attendu avec un agoniste dopaminergique. Cependant, ces études n'ont pas montré d'effets nocifs directs ou indirects sur la fécondité des mâles.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Sifrol peut avoir une influence majeure sur la capacité à conduire et à utiliser des machines.
Le traitement par pramipexole peut provoquer des hallucinations ou une somnolence.
Les patients traités avec Sifrol qui sont sujets à une somnolence et/ou à des accès de sommeil d'apparition soudaine doivent être prévenus qu'ils devront s'abstenir de conduire ou d'effectuer des activités qui pourraient les exposer ou exposer des tiers à des risques graves ou mortels en cas d'altération de leur vigilance (par exemple l'utilisation de machines) et ce, jusqu'à l'arrêt de ces symptômes (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions, Effets indésirables).

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables attendus :: Les effets indésirables suivants peuvent survenir lors d'un traitement par Sifrol : rêves anormaux, amnésie, symptômes comportementaux des troubles du contrôle des impulsions et des actes impulsifs comme l'augmentation de la prise de nourriture, les achats compulsifs, l'hypersexualité et le jeu pathologique ; confusion, constipation, idées délirantes, étourdissements, dyskinésie, dyspnée, fatigue, hallucinations, céphalées, hoquet, hyperkinésie, hyperphagie, hypotension, insomnie, désordres de la libido, nausées, paranoïa, oedème périphérique, pneumonie, prurit et rash et autres hypersensibilités, agitation, somnolence, accès de sommeil d'apparition soudaine, syncope, altération de la vision notamment diplopie, vue trouble et acuité visuelle diminuée, vomissements, perte de poids y compris diminution de l'appétit, prise de poids.; L'analyse poolée des essais cliniques contrôlés contre placebo, ayant inclus un total de 1923 patients sous pramipexole et 1354 patients sous placebo, a montré que les événements indésirables imputables au produit ont été fréquents dans les deux groupes. 63 % des patients traités par pramipexole et 52 % des patients sous placebo ont signalé au moins un événement indésirable.

Les tableaux 1 et 2 présentent la fréquence des effets indésirables lors des essais cliniques contrôlés contre placebo dans la maladie de Parkinson et le syndrome des jambes sans repos.
Les effets indésirables reportés dans ces tableaux sont les effets ayant concerné 0,1 % ou plus des patients traités par pramipexole et décrits significativement plus fréquemment chez ces derniers que chez ceux sous placebo, ou ceux considérés comme cliniquement pertinents. La majorité des effets indésirables ont été de sévérité légère à modérée. Ces troubles ont été fréquents en début de traitement et la plupart ont tendu à disparaître lors de la poursuite de celui-ci.
Au sein des classes de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence (nombre attendu de patients qui présenteront l'effet indésirable), en utilisant la classification suivante : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100) ; rare (>= 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

Maladie de Parkinson, effets indésirables les plus fréquents :

Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés (>= 5 %) chez les patients atteints de maladie de Parkinson et dont la fréquence a été plus élevée sous pramipexole que sous placebo sont : nausées, dyskinésies, hypotension, étourdissements, somnolence, insomnie, constipation, hallucinations, céphalées et fatigue. L'incidence de la somnolence est augmentée à des doses supérieures à 1,5 mg de pramipexole sel/jour (cf Posologie et Mode d'administration). L'effet indésirable le plus fréquent en association avec la lévodopa est la dyskinésie. Une hypotension peut survenir au début du traitement, en particulier quand la dose de pramipexole est augmentée trop rapidement.

Tableau 1 : Maladie de Parkinson
Classe de système d'organe	Effet indésirable
Infections et infestations :
Peu fréquent	Pneumonie
Troubles psychiatriques :
Fréquent	Rêves anormaux, symptômes comportementaux des troubles du contrôle des impulsions et des actes impulsifs, confusion, hallucinations, insomnie
Peu fréquent	Augmentation de la prise de nourriture, achats compulsifs, idées délirantes, hyperphagie, hypersexualité, troubles de la libido, paranoïa, jeu pathologique, agitation
Troubles du système nerveux :
Très fréquent	Sensation vertigineuse, dyskinésie, somnolence
Fréquent	Céphalées
Peu fréquent	Amnésie, hyperkinésie, accès de sommeil d'apparition brutale, syncope
Affections oculaires :
Fréquent	Altération de la vision, notamment diplopie, vue trouble et acuité visuelle diminuée
Troubles vasculaires :
Fréquent	Hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Peu fréquent	Dyspnée, hoquet
Troubles du système gastro-intestinal :
Très fréquent	Nausées
Fréquent	Constipation, vomissements
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Peu fréquent	Hypersensibilité, prurit, rash
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Fréquent	Fatigue, oedème périphérique
Investigations :
Fréquent	Perte de poids, y compris diminution de l'appétit
Peu fréquent	Prise de poids

Syndrome des jambes sans repos, effets indésirables les plus fréquents :

Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés (>= 5 %) chez les patients atteints de syndrome des jambes sans repos sont : nausées, céphalées, étourdissements et fatigue. Les cas de nausées et de fatigue rapportés sous pramipexole ont été plus fréquents chez les femmes (respectivement 20,8 % et 10,5 %) que chez les hommes (6,7 % et 7,3 % respectivement).

Tableau 2 : Syndrome des jambes sans repos
Classe de système d'organe	Effet indésirable
Infections et infestations :
Peu fréquent	Pneumonie
Troubles psychiatriques :
Fréquent	Rêves anormaux, insomnie
Peu fréquent	Symptômes comportementaux des troubles du contrôle des impulsions et des actes impulsifs comme l'augmentation de la prise de nourriture, les achats compulsifs, l'hypersexualité et le jeu pathologique, état confusionnel, idées délirantes, hallucinations, hyperphagie, troubles de la libido, paranoïa, agitation
Troubles du système nerveux :
Fréquent	Sensation vertigineuse, céphalées, somnolence
Peu fréquent	Amnésie, dyskinésie, hyperkinésie, accès de sommeil d'apparition brutale, syncope
Affections oculaires :
Peu fréquent	Altération de la vision, notamment diplopie, vue trouble et acuité visuelle diminuée
Troubles vasculaires :
Peu fréquent	Hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Peu fréquent	Dyspnée, hoquet
Troubles du système gastro-intestinal :
Très fréquent	Nausées
Fréquent	Constipation, vomissements
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Peu fréquent	Hypersensibilité, prurit, rash
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Fréquent	Fatigue
Peu fréquent	OEdème périphérique
Investigations :
Peu fréquent	Perte de poids, y compris diminution de l'appétit, prise de poids

Somnolence :: L'administration de pramipexole est fréquemment associée à des cas de somnolence et plus rarement à une somnolence diurne marquée et à des accès de sommeil d'apparition soudaine : cf Mises en garde et Précautions d'emploi.

Troubles de la libido :: L'administration de pramipexole est peu fréquemment associée à des troubles de la libido (augmentation ou diminution).

Troubles du contrôle des impulsions et comportements compulsifs :: Il a été rapporté chez des patients traités pour la maladie de Parkinson par des agonistes dopaminergiques, dont Sifrol, en particulier à des doses élevées, l'apparition de signes de jeux pathologiques, une augmentation de la libido et une hypersexualité généralement réversibles à la réduction de la dose ou à l'arrêt du traitement. Cf également Mises en garde et Précautions d'emploi.; Lors d'une étude transversale, rétrospective et cas-témoins incluant 3090 patients souffrant de la maladie de Parkinson, 13,6 % de l'ensemble des patients qui ont reçu un traitement dopaminergique ou un traitement non dopaminergique ont présenté des symptômes de troubles du contrôle des impulsions au cours des six derniers mois. Les manifestations observées comprenaient le jeu pathologique, les achats compulsifs, l'augmentation de la prise de nourriture et le comportement sexuel compulsif (hypersexualité). Les facteurs de risque indépendants possibles des troubles du contrôle des impulsions comprenaient les traitements dopaminergiques et les doses élevées de traitement dopaminergique, un âge <= 65 ans, ne pas être marié et les antécédents familiaux rapportés de comportements de jeu.

SURDOSAGE

Aucune donnée clinique n'est disponible quant au surdosage massif. On pourrait s'attendre à des effets indésirables liés aux propriétés pharmacodynamiques d'un agoniste dopaminergique, à type de nausées, vomissements, hyperkinésie, hallucinations, agitation et hypotension. Il n'existe pas d'antidote connu des agonistes dopaminergiques. En cas de signes de stimulation du système nerveux central, un neuroleptique peut être indiqué. Le traitement du surdosage repose sur des mesures générales de réanimation, avec lavage gastrique, remplissage vasculaire et une surveillance électrocardiographique.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Antiparkinsoniens, agonistes dopaminergiques (code ATC : N04BC05).

Le pramipexole est un agoniste dopaminergique qui se fixe avec une forte sélectivité et une forte spécificité sur les récepteurs dopaminergiques D2 au sein desquels il présente une affinité préférentielle pour les récepteurs D3 et exerce une activité intrinsèque complète.

Le pramipexole atténue les déficits moteurs parkinsoniens en stimulant les récepteurs dopaminergiques du striatum. Des expérimentations animales ont montré qu'il inhibait la synthèse, la libération et le métabolisme de la dopamine.

Le mécanisme d'action du pramipexole dans le traitement du syndrome des jambes sans repos n'est pas connu. Les données neuropharmacologiques suggèrent que le système dopaminergique est impliqué dans ce syndrome.

Chez des volontaires, on a noté une diminution dose-dépendante de la sécrétion de prolactine. Au cours d'un essai clinique chez des volontaires sains, dans lequel les doses de Sifrol comprimés à libération prolongée ont été augmentées plus rapidement (tous les 3 jours) que ce qui est recommandé, jusqu'à la dose de 3,15 mg de pramipexole base (4,5 mg de sel) par jour, une augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque a été observée. Ces effets n'ont pas été observés au cours des essais menés chez des patients.

Essais cliniques dans la maladie de Parkinson :: Le pramipexole corrige les signes et symptômes de la maladie de Parkinson idiopathique. Des études cliniques contrôlées contre placebo ont inclus environ 1800 patients à un stade I-V selon la classification de Hoehn et Yahr traités par le pramipexole. Parmi ces patients, environ 1000 présentaient un stade avancé de la maladie, étaient traités en association avec la lévodopa et souffraient de complications motrices.; Au cours des études cliniques contrôlées, l'efficacité du traitement par le pramipexole aux stades précoce et avancé de la maladie de Parkinson a été maintenue pendant 6 mois environ. Dans des études ouvertes de suivi menées sur des périodes de plus de 3 ans, il n'y a pas eu de diminution de l'efficacité. Au cours d'une étude clinique contrôlée en double aveugle versus lévodopa, d'une durée de 2 ans, le traitement initial par pramipexole a significativement retardé la survenue des complications motrices et a réduit leur fréquence. Ce retard de survenue des complications motrices sous pramipexole doit être mis en balance avec une amélioration plus importante de la fonction motrice avec la lévodopa (mesurée par la différence moyenne dans le score UPDRS). Dans le groupe pramipexole, l'incidence globale des hallucinations et des cas de somnolence était généralement plus élevée au cours de la phase de titration. Cependant, il n'y pas eu de différence significative au cours de la phase d'entretien. Ces points doivent être pris en considération lors de l'instauration d'un traitement par le pramipexole chez des patients atteints de la maladie de Parkinson.; L'Agence européenne du médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Sifrol dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la maladie de Parkinson (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'utilisation pédiatrique).

Essais cliniques dans le syndrome des jambes sans repos :: L'efficacité du pramipexole a été évaluée dans quatre essais cliniques contrôlés contre placebo chez environ 1000 patients atteints de syndrome idiopathique des jambes sans repos, d'intensité modérée à très sévère.; Les critères principaux d'efficacité ont été la modification moyenne des scores de l'échelle d'évaluation du syndrome des jambes sans repos (RLSRS : Restless Legs Syndrome Rating Scale) et du questionnaire d'impression clinique globale (CGI : Clinical Global Impression Improvement) par rapport à l'entrée dans l'étude. Pour les deux critères principaux, des différences statistiquement significatives ont été observées entre les groupes pramipexole 0,25 mg, 0,5 mg et 0,75 mg de pramipexole sel et le groupe placebo. Après 12 semaines de traitement, le score RLSRS initial s'est amélioré de 23,5 à 14,1 points sous placebo et de 23,4 à 9,4 points sous pramipexole (doses regroupées). La différence moyenne ajustée a été de - 4,3 points (IC 95 % - 6,4 ; - 2,1, valeur de p < 0,0001). Les taux des répondeurs CGI (améliorés, très améliorés) ont été de 51,2 % sous placebo et de 72,0 % sous pramipexole (différence 20 % ; IC 95 % : 8,1 % - 31,8 %, p < 0,0005). Le produit s'est avéré efficace dès la première semaine de traitement à la dose quotidienne de 0,088 mg de pramipexole base (soit 0,125 mg de sel).; Dans une étude polysomnographique contrôlée contre placebo d'une durée de 3 semaines, Sifrol a significativement diminué le nombre des mouvements périodiques des jambes pendant la nuit.; L'efficacité à long terme a été évaluée dans un essai clinique contrôlé contre placebo. Après 26 semaines de traitement, il a été observé une diminution moyenne ajustée du score total de RLSRS de 13,7 et 11,1 points, respectivement dans les groupes pramipexole et placebo, avec une différence moyenne entre traitements statistiquement significative (p = 0,008) de - 2,6. Les taux des répondeurs CGI (bien améliorés, très améliorés) ont été de 50,3 % (80 sur 159) et 68,5 % (111 sur 162), respectivement sous placebo et pramipexole (p = 0,001) correspondant à un nombre de patients à traiter (NNT) de 6 patients (IC 95 % : 3,5 ; 13,4).; L'Agence européenne du médicament a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Sifrol dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le syndrome des jambes sans repos (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'utilisation pédiatrique).

Essai clinique dans la maladie de Gilles de la Tourette :: L'efficacité du pramipexole (0,0625-0,5 mg/jour) chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans atteints de la maladie de Gilles de la Tourette a été évaluée dans le cadre d'une étude clinique à doses flexibles, contrôlée contre placebo, randomisée, en double aveugle, d'une durée de 6 semaines. Au total, 63 patients ont été randomisés (43 dans le groupe pramipexole, 20 dans le groupe placebo). Le critère principal était la modification par rapport à l'état initial du score total des tics (Total Tic Score [TTS]) sur l'échelle de sévérité globale des tics de Yale (Yale Global Tic Severity Scale [YGTSS]). Aucune différence n'a été observée entre le pramipexole et le placebo pour le critère principal et les critères secondaires d'efficacité qui comprenaient le score total sur l'échelle YGTSS, l'impression globale d'amélioration du patient (Patient Global Impression of Improvement [PGI-I]), l'impression globale clinique d'amélioration (Clinical Global Impression of Improvement [CGI-I]) ou les impressions globales cliniques de la sévérité de la maladie (Clinical Global Impressions of Severity of Illness [CGI-S]). Les événements indésirables survenant chez au moins 5 % des patients du groupe pramipexole et plus fréquemment que chez les patients sous placebo ont été : céphalée (27,9 %, 25 % sous placebo), somnolence (7,0 %, 5,0 % sous placebo), nausée (18,6%, 10,0% sous placebo), vomissements (11,6, 0,0% sous placebo), douleur dans la partie supérieure de l'abdomen (7,0 %, 5,0 % sous le groupe placebo), hypotension orthostatique (9,3 %, 5,0 % sous placebo), myalgie (9,3 %, 5,0 % sous placebo), troubles du sommeil (7,0 %, 0,0 % sous placebo), dyspnée (7,0 %, 0,0 % sous placebo) et infection des voies respiratoires supérieures (7,0 %, 5,0 % sous placebo). D'autres événements indésirables significatifs ayant conduit à la sortie de l'essai clinique des patients qui recevaient le pramipexole ont été : état confusionnel, trouble de la parole et aggravation de l'état (cf Posologie et Mode d'administration).

PHARMACOCINÉTIQUE

Après administration orale, le pramipexole est rapidement et complètement absorbé. La biodisponibilité absolue est supérieure à 90 % et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes au bout de 1 à 3 heures. La prise concomitante d'aliments ralentit la vitesse d'absorption sans diminuer l'absorption totale. La cinétique du pramipexole est linéaire et les taux plasmatiques ne présentent que peu de variations interindividuelles.

Chez l'homme, le taux de liaison du pramipexole aux protéines est très faible (< 20 %) et le volume de distribution est important (400 l). Chez le rat, il a été observé des concentrations élevées dans le tissu cérébral (environ 8 fois supérieures aux concentrations plasmatiques).

Chez l'homme, le pramipexole est faiblement métabolisé.

Le pramipexole est essentiellement éliminé sous forme inchangée par voie rénale. Environ 90 % d'une dose marquée au carbone 14 est excrétée par voie rénale tandis que moins de 2 % sont retrouvés dans les selles. La clairance totale du pramipexole est d'environ 500 ml/min et la clairance rénale d'environ 400 ml/min. La demi-vie d'élimination (t½) est comprise entre 8 heures chez les patients jeunes et 12 heures chez les patients âgés.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les études de toxicité après doses réitérées ont montré que le pramipexole exerce des effets fonctionnels principalement au niveau du système nerveux central et du système génital femelle, probablement par exacerbation de son activité pharmacodynamique.

Des diminutions des pressions systolique et diastolique et de la fréquence cardiaque ont été observées chez le cobaye et chez le singe, il a été noté un effet hypotenseur.

Les effets potentiels du pramipexole sur les fonctions de reproduction ont été étudiés chez le rat et le lapin. Le pramipexole n'a pas montré d'effet tératogène pour ces deux espèces, mais des effets embryotoxiques ont été mis en évidence chez le rat à des doses maternotoxiques. Étant donné le choix des espèces et le nombre limité de paramètres étudiés, les effets indésirables du pramipexole sur la grossesse et la fertilité masculine n'ont pas été totalement élucidés.

Un retard du développement sexuel (séparation préputiale et ouverture du vagin) a été observé chez les rats. La pertinence de ces données chez l'homme n'est pas connue.

Le pramipexole n'a pas montré d'effet génotoxique. Dans une étude de carcinogenèse, des rats mâles ont développé des hyperplasies et des adénomes des cellules de Leydig, dus à l'effet inhibiteur du pramipexole sur la prolactine. Cette manifestation n'apparaît pas cliniquement pertinente pour l'homme. Au cours de la même étude, il a été observé que l'administration de pramipexole à des doses supérieures ou égales à 2 mg/kg (de la forme sel) était associée à des dégénérescences de la rétine chez le rat albinos. Cette dernière manifestation n'a pas été mise en évidence chez le rat pigmenté ni lors d'une étude de carcinogenèse de deux ans chez la souris albinos ni chez les autres espèces étudiées.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas + 30 °C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	EU/1/97/050/003 ; CIP 3400936346918 (RCP rév 13.12.2010) 30 cp à 0,18 mg.
	EU/1/97/050/004 ; CIP 3400936347168 (RCP rév 13.12.2010) 100 cp à 0,18 mg.
	EU/1/97/050/005 ; CIP 3400936347458 (RCP rév 13.12.2010) 30 cp à 0,7 mg.
	EU/1/97/050/006 ; CIP 3400936347519 (RCP rév 13.12.2010) 100 cp à 0,7 mg.


Prix :	11.83 euros (30 comprimés à 0,18 mg).
	37.35 euros (100 comprimés à 0,18 mg).
	43.74 euros (30 comprimés à 0,7 mg).
	133.59 euros (100 comprimés à 0,7 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.
Non remboursable dans l'indication « Traitement symptomatique du syndrome idiopathique des jambes sans repos ».

BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE
14, rue Jean-Antoine-de-Baïf. 75644 Paris cdx 13
Info médic et pharmacovigilance :
12, rue André-Huet. 51100 Reims
Info médic : Tél : 03 26 50 45 33
Pharmacovigilance : Tél : 03 26 50 47 70

Liste Des Sections Les Plus Importantes :