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CERTICAN®

évérolimus

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé (marbré, rond, plat, à bords biseautés, blanc à jaunâtre) à 0,25 mg (gravé « C » sur une face et « NVR » sur l'autre), 0,50 mg (gravé « CH » sur une face et « NVR » sur l'autre) ou 0,75 mg (gravé « CL » sur une face et « NVR » sur l'autre) : Boîtes de 60, sous plaquettes thermoformées.
Comprimé dispersible (marbré, rond, plat, à bords biseautés, blanc à jaunâtre) à 0,1 mg (gravé « I » sur une face et « NVR » sur l'autre) ou à 0,25 mg (gravé « JO » sur une face et « NVR » sur l'autre) : Boîtes de 60, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

Comprimé :	p cp
Évérolimus (DCI)	0,25 mg
ou	0,50 mg
ou	0,75 mg

Excipients (communs) : butylhydroxytoluène (E 321), stéarate de magnésium, lactose monohydraté, hypromellose, crospovidone, lactose anhydre.

Teneur en lactose monohydraté : 2 mg/cp 0,25 mg ; 4 mg/cp 0,50 mg ; 7 mg/cp 0,75 mg.

Teneur en lactose anhydre : 51 mg/cp 0,25 mg ; 74 mg/cp 0,50 mg ; 112 mg/cp 0,75 mg.

Comprimé dispersible :	p cp
Évérolimus (DCI)	0,1 mg
ou	0,25 mg

Excipients (communs) : butylhydroxytoluène (E 321), stéarate de magnésium, lactose monohydraté, hypromellose, crospovidone, lactose anhydre, silice colloïdale anhydre.

Teneur en lactose monohydraté : 1 mg/cp 0,1 mg ; 2 mg/cp 0,25 mg.

Teneur en lactose anhydre : 72 mg/cp 0,1 mg ; 179 mg/cp 0,25 mg.

INDICATIONS

Certican est indiqué pour la prévention du rejet d'organe chez les patients adultes présentant un risque immunologique faible à modéré recevant une allogreffe rénale ou cardiaque. Certican doit être utilisé en association avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Le traitement par Certican doit être initié et suivi exclusivement par des médecins ayant l'expérience des traitements immunosuppresseurs dans le cadre des transplantations d'organes et ayant accès au suivi thérapeutique des concentrations sanguines d'évérolimus.

Adulte :: La posologie initiale recommandée pour la population générale de patients transplantés rénaux et cardiaques est de 0,75 mg deux fois par jour, à débuter dès que possible après la transplantation. La dose journalière de Certican doit toujours être administrée par voie orale, en deux prises distinctes, en même temps que la ciclosporine sous forme de microémulsion, et soit toujours pendant, soit toujours en dehors des repas (cf Pharmacocinétique et « Suivi des concentrations thérapeutiques »).; Certican est réservé à la voie orale.; Coût du traitement journalier : 12,48 euro(s) (cp à 0,25 mg) ; 12,01 euro(s) (cp à 0,50 mg) ; 11,71 euro(s) (cp à 0,75 mg) ; 13,26 euro(s) (cp dispers à 0,1 mg) ; 12,48 euro(s) (cp dispers à 0,25 mg).; Les comprimés de Certican doivent être avalés entiers avec un verre d'eau et ne doivent pas être écrasés avant utilisation.; Pour les patients qui ne peuvent pas avaler les comprimés entiers, les comprimés dispersibles de Certican peuvent être utilisés.; Pour plus d'informations, cf Modalités de manipulation/élimination.; Les patients recevant Certican peuvent nécessiter des adaptations posologiques en fonction des concentrations sanguines atteintes, de la tolérance, de la réponse individuelle, d'une modification des médicaments associés et de la situation clinique.; Les ajustements de posologie peuvent être réalisés à 4-5 jours d'intervalle (cf « Suivi des concentrations thérapeutiques »).

Patients de race noire :: L'incidence des épisodes de rejets aigus confirmés par biopsie a été plus élevée chez les patients de race noire que chez les autres patients. Les données disponibles indiquent que les patients de race noire peuvent nécessiter une dose plus élevée de Certican pour obtenir une efficacité similaire à celle des autres patients (cf Pharmacocinétique). Les données d'efficacité et de tolérance sont encore trop limitées à ce jour pour permettre des recommandations spécifiques quant à l'utilisation de l'évérolimus chez les patients de race noire.

Enfant et adolescent :: L'expérience est insuffisante pour pouvoir recommander l'utilisation de Certican chez les enfants et les adolescents. Les données disponibles concernant les patients pédiatriques transplantés rénaux sont limitées (cf Pharmacocinétique).

Sujet âgé (>= 65 ans) :: L'expérience clinique chez les patients âgés de plus de 65 ans est limitée. Bien que les données soient limitées, il n'existe pas de différence apparente quant à la pharmacocinétique de l'évérolimus chez les patients âgés de plus de 65-70 ans (cf Pharmacocinétique).

Insuffisant rénal :: Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire (cf Pharmacocinétique).

Insuffisant hépatique :: Une surveillance étroite des concentrations résiduelles d'évérolimus dans le sang total est recommandée chez les patients insuffisants hépatiques. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classe A ou B de la classification de Child-Pugh), la dose doit être réduite de moitié par rapport à la dose normale lorsque deux des critères suivants s'appliquent : bilirubine > 34 µmol/l (> 2 mg/dl), albumine < 35 g/l (< 3,5 g/dl), INR > 1,3 (allongement du temps de prothrombine > 4 sec). Tout ajustement ultérieur de la posologie doit être basé sur les résultats du suivi des concentrations du médicament (cf Pharmacocinétique). L'utilisation de l'évérolimus n'a pas été évaluée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de la classification de Child-Pugh ; cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Suivi des concentrations thérapeutiques :: Une surveillance régulière des concentrations d'évérolimus dans le sang total est recommandée. L'analyse de la relation efficacité-exposition et tolérance-exposition a montré, tant en transplantation rénale que cardiaque, une incidence plus faible des rejets aigus confirmés par biopsie chez les patients atteignant des concentrations résiduelles d'évérolimus dans le sang total >= 3 ng/ml, comparativement aux patients dont les concentrations résiduelles sont inférieures à 3 ng/ml. La limite supérieure de la fourchette thérapeutique recommandée est de 8 ng/ml. Des expositions supérieures à 12 ng/ml n'ont pas été étudiées. Ces fourchettes recommandées pour l'évérolimus ont été déterminées par méthode chromatographique.; Il est particulièrement important de surveiller les concentrations sanguines d'évérolimus chez les patients présentant une insuffisance hépatique, lors de l'administration concomitante d'inducteurs ou d'inhibiteurs puissants du CYP3A4, lors d'un changement de forme pharmaceutique de ciclosporine et/ou lorsque les doses de ciclosporine sont fortement réduites (cf Interactions). Les concentrations d'évérolimus peuvent être légèrement inférieures après administration du comprimé dispersible.; De façon optimale, les ajustements posologiques de Certican doivent reposer sur des valeurs de concentrations résiduelles obtenues plus de 4-5 jours après une précédente modification de dose. Il existe une interaction de la ciclosporine avec l'évérolimus, et par conséquent, les concentrations d'évérolimus peuvent diminuer en cas d'exposition fortement réduite à la ciclosporine (concentration résiduelle < 50 ng/ml).

Recommandations posologiques pour la ciclosporine en transplantation rénale :: Certican ne doit pas être utilisé au long cours avec des doses standard de ciclosporine. Chez les patients transplantés rénaux traités par Certican, une exposition réduite à la ciclosporine améliore la fonction rénale. La réduction de l'exposition à la ciclosporine doit être débutée après le premier mois post-transplantation. Sur la base des données de l'étude A2306 (cf Pharmacodynamie), les valeurs cibles recommandées d'exposition à la ciclosporine telles que définies dans le protocole (concentrations sanguines de ciclosporine mesurées 2 heures après l'administration de la dose [C2]) sont les suivantes : semaines 0 à 4 : de 1000 à 1400 ng/ml ; semaines 5 à 8 : de 700 à 900 ng/ml ; semaines 9 à 12 : de 550 à 650 ng/ml ; semaines 13 à 52 : de 350 à 450 ng/ml. Au cours de cette étude, les valeurs des concentrations sanguines résiduelles de ciclosporine (C0) ont été les suivantes (ng/ml) : mois 1 : 239 ± 134 ; mois 3 : 131 ± 85 ; mois 6 : 82 ± 60 ; mois 12 : 61 ± 28. Afin de minimiser les risques d'échec au traitement au cours de la période précoce post-transplantation, il est important de s'assurer que les concentrations sanguines tant d'évérolimus que de ciclosporine ne se trouvent pas en dessous des fourchettes thérapeutiques.; Avant toute réduction de dose de ciclosporine, il convient de s'assurer que les concentrations résiduelles d'évérolimus dans le sang total à l'état d'équilibre sont supérieures ou égales à 3 ng/ml.; Les données relatives à l'administration de Certican en traitement d'entretien avec des concentrations résiduelles de ciclosporine inférieures à 50 ng/ml ou des valeurs de C2 inférieures à 350 ng/ml sont limitées. Au cas où une réduction de l'exposition à la ciclosporine ne peut être envisagée, la poursuite de l'utilisation de Certican doit être reconsidérée.

Recommandations posologiques pour la ciclosporine en transplantation cardiaque :: Chez les patients transplantés cardiaques en traitement d'entretien, la dose de ciclosporine doit être réduite autant que cela est cliniquement possible, afin d'améliorer la fonction rénale. En cas de détérioration progressive de la fonction rénale ou de valeur calculée de la clairance de la créatinine < 60 ml/min, le traitement devra être ajusté. Chez les patients transplantés cardiaques, la dose de ciclosporine peut être établie sur la base des valeurs des concentrations résiduelles de ciclosporine dans le sang. Pour l'expérience clinique avec des concentrations sanguines réduites de ciclosporine, cf Pharmacodynamie.; Les données relatives à l'administration de Certican avec des concentrations résiduelles de ciclosporine de 50 à 100 ng/ml après 12 mois sont limitées en transplantation cardiaque.; Avant toute réduction de la dose de ciclosporine, il convient de s'assurer que les concentrations résiduelles d'évérolimus dans le sang total à l'état d'équilibre sont supérieures ou égales à 3 ng/ml.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à l'évérolimus, au sirolimus, ou à l'un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Lors des essais cliniques, Certican a été administré en association avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion, du basiliximab et des corticoïdes. L'association de Certican avec d'autres médicaments immunosuppresseurs n'a pas été suffisamment étudiée.
Certican n'a pas été suffisamment étudié chez les patients à haut risque immunologique.
La pharmacocinétique d'évérolimus n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Une surveillance étroite des concentrations résiduelles d'évérolimus dans le sang total est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
L'association de Certican et d'inhibiteurs (par exemple kétoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine, ritonavir) ou inducteurs (par exemple rifampicine, rifabutine) puissants du CYP3A4 n'est pas recommandée à moins que le bénéfice ne l'emporte sur le risque lié à une interaction potentielle. Une surveillance des concentrations résiduelles d'évérolimus dans le sang total est recommandée en cas d'administration concomitante de Certican avec des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4, ainsi qu'après l'arrêt de leur administration (cf Interactions).
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association, y compris Certican, présentent un risque accru de développer des lymphomes ou d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (cf Effets indésirables). Le risque semble être davantage lié à la durée et à l'intensité de immunosuppression plutôt qu'à l'utilisation d'un médicament donné. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance régulière afin de déceler d'éventuels cancers cutanés. Il doit en outre leur être conseillé de limiter leur exposition au soleil et aux rayons UV et d'utiliser une crème solaire à indice de protection élevé.
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association, y compris Certican, présentent un risque accru de développer des infections, en particulier des infections opportunistes. Des infections à issue fatale et des septicémies ont été rapportées chez des patients traités par Certican (cf Effets indésirables).
Au cours des essais cliniques réalisés avec Certican, un traitement antibiotique prophylactique de la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (carinii) était administré pendant les 12 premiers mois suivant la transplantation. Une prophylaxie du cytomégalovirus (CMV) était recommandée pendant 3 mois après la transplantation, en particulier chez les patients présentant un risque élevé de pathologie à CMV.
Chez les patients transplantés, l'utilisation de Certican avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion a été associée à une élévation du cholestérol et des triglycérides sériques pouvant nécessiter un traitement. Les patients traités par Certican doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter une éventuelle hyperlipidémie. Si nécessaire, des mesures telles qu'un régime alimentaire et un traitement par des médicaments hypolipémiants devront être prises (cf Interactions). Avant toute instauration d'un traitement immunosuppresseur incluant Certican, le rapport bénéfice/risque doit être considéré chez les patients présentant une hyperlipidémie établie. De la même manière, le rapport bénéfice/risque d'un maintien du traitement par Certican doit être réévalué chez les patients présentant une hyperlipidémie réfractaire sévère.
Les patients traités par un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase et/ou un fibrate doivent être suivis quant à l'apparition possible d'effets indésirables tels que ceux décrits dans le Résumé des caractéristiques du produit de ces médicaments (cf Interactions).
Une surveillance régulière de la fonction rénale est recommandée chez tous les patients. Une adaptation appropriée du traitement immunosuppresseur, en particulier une réduction de la dose de ciclosporine, doit être envisagée chez les patients présentant des concentrations élevées de créatinine sérique. Des précautions particulières doivent être prises lors de l'association de Certican avec des médicaments connus pour leur effet délétère sur la fonction rénale.
Les comprimés de Certican, ainsi que les comprimés dispersibles, contiennent du lactose. Certican doit être évité chez les patients présentant des troubles héréditaires rares tels qu'une intolérance au galactose, un déficit en Lapp lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose.
Vaccination : les immunosuppresseurs peuvent modifier la réponse vaccinale ; la vaccination au cours des traitements immunosuppresseurs, incluant l'évérolimus, peut s'avérer moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée.
Un diagnostic de pneumopathie interstitielle doit être envisagé chez les patients présentant des symptômes évocateurs de pneumonie infectieuse mais non répondeurs au traitement antibiotique et chez lesquels les causes d'origine infectieuse, néoplasique, et autres causes non médicamenteuses ont pu être écartées sur la base d'investigations appropriées.
Des cas de pneumopathie interstitielle, d'évolution favorable après l'arrêt du traitement, avec ou sans administration de glucocorticoïdes, ont été rapportés avec Certican (cf Effets indésirables).

INTERACTIONS

L'évérolimus est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 dans le foie et également, en partie, au niveau de la paroi intestinale. L'évérolimus est également un substrat de la glycoprotéine-P (PgP), pompe servant à l'excrétion de nombreux médicaments. Par conséquent, l'absorption puis l'élimination de l'évérolimus absorbé par voie systémique peuvent être influencées par les médicaments qui agissent sur le CYP3A4 et/ou la glycoprotéine-P. Un traitement concomitant par des inhibiteurs ou des inducteurs puissants du CYP3A4 n'est pas recommandé. Les inhibiteurs de la glycoprotéine-P peuvent diminuer l'élimination d'évérolimus au niveau des cellules intestinales et en augmenter les concentrations sanguines. In vitro, l'évérolimus est un inhibiteur compétitif du CYP3A4 et du CYP2D6, pouvant potentiellement augmenter les concentrations des médicaments éliminés par ces enzymes. Par conséquent, des précautions particulières doivent être prises en cas d'administration concomitante d'évérolimus avec des substrats du 3A4 et du 2D6 possédant un index thérapeutique étroit. Toutes les études d'interaction in vivo ont été réalisées sans administration concomitante de ciclosporine.

Ciclosporine (inhibiteur du CYP3A4 et de la PgP) : la biodisponibilité de l'évérolimus est significativement augmentée par l'administration concomitante de ciclosporine. Au cours d'une étude à dose unique chez des volontaires sains, la ciclosporine sous forme de microémulsion (Néoral) a entraîné une augmentation de l'aire sous la courbe (AUC) de l'évérolimus de 168 % (46 %-365 %) et de sa Cmax de 82 % (25 %-158 %), comparativement à l'administration d'évérolimus seul. Une adaptation de la dose d'évérolimus peut être nécessaire en cas de modification de la dose de ciclosporine (cf Posologie/Mode d'administration). Chez les patients transplantés rénaux et cardiaques recevant de la ciclosporine sous forme de microémulsion, Certican a eu une influence cliniquement mineure sur la pharmacocinétique de la ciclosporine.
Rifampicine (inducteur du CYP3A4) : le traitement préalable de sujets sains par des doses répétées de rifampicine suivies d'une dose unique de Certican a augmenté la clairance de l'évérolimus approximativement d'un facteur 3 et diminué respectivement la Cmax et l'AUC de l'évérolimus de 58 % et 63 %. L'association de Certican avec la rifampicine n'est pas recommandée (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Atorvastatine (substrat du CYP3A4) et pravastatine (substrat de la PgP) : l'administration d'une dose unique de Certican avec de l'atorvastatine ou de la pravastatine chez des volontaires sains n'a pas montré d'influence sur la pharmacocinétique de l'atorvastatine, de la pravastatine ou de l'évérolimus, ni d'influence cliniquement pertinente sur l'activité biologique de l'HMG-CoA réductase. Cependant, ces résultats ne sont pas extrapolables aux autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase.
Les patients doivent être suivis quant à l'apparition d'une rhabdomyolyse et d'autres effets indésirables tels que ceux décrits dans le Résumé des caractéristiques du produit des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase.
Autres interactions possibles : les inhibiteurs modérés du CYP3A4 et de la PgP peuvent augmenter les concentrations sanguines d'évérolimus (par exemple, agents antifongiques : fluconazole ; antibiotiques de la famille des macrolides : érythomycine ; inhibiteurs calciques : vérapamil, nicardipine, diltiazem ; antiprotéases : nelfinavir, indinavir, amprénavir). Les inducteurs du CYP3A4 peuvent augmenter le métabolisme de l'évérolimus et en diminuer les concentrations sanguines (par exemple, millepertuis [Hypericum perforatum], anticonvulsivants : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne ; antiviraux anti-VIH : efavirenz, névirapine).
Le pamplemousse et le jus de pamplemousse modifient l'activité du cytochrome P450 et de la PgP et doivent par conséquent être évités.
Vaccination : les immunosuppresseurs peuvent modifier la réponse vaccinale ; la vaccination au cours d'un traitement par Certican peut s'avérer moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation de Certican chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction, notamment une embryo-foetotoxicité (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. Certican ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins que le bénéfice attendu l'emporte sur le risque potentiel pour le foetus. Chez les femmes en âge de procréer, une contraception efficace doit être utilisée au cours du traitement par Certican, ainsi qu'au cours des 8 semaines suivant l'arrêt du traitement.

Allaitement :

L'excrétion d'évérolimus dans le lait maternel n'est pas connue. Les études chez l'animal ont montré que l'évérolimus et/ou ses métabolites passaient dans le lait des rates allaitantes. Par conséquent, les femmes traitées par Certican ne doivent pas allaiter.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucune étude relative aux effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée.

EFFETS INDÉSIRABLES

La fréquence des effets indésirables répertoriés ci-dessous provient de 3 essais cliniques et représente les données regroupées de 1199 patients. Il s'agit de 3 essais multicentriques, randomisés, contrôlés, en double aveugle : 2 essais en transplantation rénale de novo et 1 essai en transplantation cardiaque de novo, dans lesquels Certican a été administré à une dose de 1,5 mg ou 3,0 mg/jour pendant au moins 12 mois avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes. La fréquence des effets indésirables répertoriés au cours de 2 essais en ouvert a également été prise en compte. Ces 2 essais ont évalué, chez les patients transplantés rénaux de novo, l'efficacité et la tolérance de Certican 1,5 mg et 3 mg par jour en association avec une exposition réduite à la ciclosporine.
Les effets indésirables sont répertoriés selon les catégories suivantes :

Très fréquent : >= 1/10.
Fréquent : >= 1/100 et < 1/10.
Peu fréquent : >= 1/1000 et < 1/100.
Rare : >= 1/10 000 et < 1/1000.
Très rare : < 1/10 000.

Le tableau 1, ci-dessous, contient les effets indésirables observés au cours des essais cliniques de phase III (transplantation rénale et cardiaque) dont la relation de causalité avec Certican est possible ou probable. Sa compilation est conforme aux classes standard d'organes du dictionnaire MedDRA.

Tableau 1
Appareil	Incidence	Effet indésirable
Infections et infestations	Fréquent	Infections virales, bactériennes et fongiques, septicémies
Infections et infestations	Peu fréquent	Infection des plaies
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique	Très fréquent	Leucopénie⁽¹⁾
	Fréquent	Thrombocytopénie⁽¹⁾, anémie⁽¹⁾, troubles de la coagulation, purpura thrombotique thrombocytopénique / syndrome hémolytique et urémique
	Peu fréquent	Hémolyse
Affections cardiaques	Très fréquent	Épanchement péricardique⁽²⁾
Troubles endocriniens	Peu fréquent	Hypogonadisme masculin (diminution de la testostérone, augmentation de la LH)
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Très fréquent	Hypercholestérolémie, hyperlipidémie
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Fréquent	Hypertriglycéridémie
Troubles vasculaires	Fréquent	Hypertension, lymphocèle⁽³⁾, accident thromboembolique veineux
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux	Très fréquent	Épanchement pleural⁽²⁾
	Fréquent	Pneumonie
	Peu fréquent	Pneumopathie interstitielle
	Rare	Protéinose alvéolaire
Troubles gastro-intestinaux	Fréquent	Douleur abdominale, diarrhée, nausée, pancréatite, vomissements
Troubles hépatobiliaires	Peu fréquent	Hépatite, troubles hépatiques, ictère, tests fonctionnels hépatiques anormaux⁽⁴⁾
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés	Fréquent	OEdème de Quincke⁽⁵⁾, acné, cicatrisation post-opératoire anormale
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés	Peu fréquent	Éruption cutanée
Trouble du système musculosquelettique	Peu fréquent	Myalgie
Troubles rénaux et urinaires	Fréquent	Infection de l'appareil urinaire
Troubles rénaux et urinaires	Peu fréquent	Nécrose tubulaire rénale⁽³⁾, pyélonéphrite
Troubles généraux	Fréquent	OEdème, douleur

⁽¹⁾ Un effet dose-dépendant ou une incidence significativement plus élevée ont été établis chez les patients recevant 3 mg/jour.

⁽²⁾ En transplantation cardiaque.

⁽³⁾ En transplantation rénale.

⁽⁴⁾ Élévation des gamma-GT, SGOT, SGPT.

⁽⁵⁾ Principalement chez les patients recevant un IEC.
Au cours des essais cliniques contrôlés suivis pendant au moins 1 an, un lymphome ou un syndrome lymphoprolifératif s'est développé chez 1,4 % des patients recevant Certican (1,5 mg ou 3,0 mg/jour) en association avec d'autres immunosuppresseurs. Des cancers cutanés se sont développés chez 1,3 % des patients, tandis que d'autres types de tumeurs malignes se sont développées chez 1,2 % des patients.
La survenue des effets indésirables est dépendante du protocole d'immunosuppression (degré et durée). Au cours des études pivot, des élévations de la créatinine sérique ont été observées plus fréquemment chez les patients recevant Certican en association avec une dose standard de ciclosporine sous forme de microémulsion que chez les patients des groupes contrôle. L'incidence globale des effets indésirables a été moins élevée avec une dose réduite de ciclosporine sous forme de microémulsion (cf Pharmacodynamie).
Le profil de tolérance de Certican administré en association avec une dose réduite de ciclosporine a été similaire à celui décrit pour les 3 études pivots au cours desquelles une dose standard de ciclosporine était utilisée, à l'exception des élévations de la créatinine sérique, qui étaient moins fréquentes, et des valeurs moyennes et médianes de la créatinine sérique, qui étaient plus basses que dans les études de phase III.
Des cas de pneumopathie interstitielle, incluant une inflammation du parenchyme pulmonaire (pneumonie atypique) et/ou une fibrose d'origine non infectieuse, parfois fatale, sont survenus chez des patients recevant de la rapamycine et ses dérivés, y compris Certican. Le plus souvent, l'évolution a été favorable après l'arrêt du Certican et/ou l'administration de glucocorticoïdes.

SURDOSAGE

Au cours des études réalisées chez l'animal, l'évérolimus a fait preuve d'un faible potentiel de toxicité aiguë. Aucun décès ni aucune toxicité sévère n'ont été observés après l'administration de doses orales uniques de 2000 mg/kg (essai limite) tant chez la souris que chez le rat.
Les cas signalés de surdosage chez l'homme sont extrêmement limités, puisqu'il n'y a eu qu'un seul cas d'ingestion accidentelle de 1,5 mg d'évérolimus chez un enfant âgé de 2 ans chez lequel aucun événement indésirable n'a été observé. Des doses uniques allant jusqu'à 25 mg ont été administrées chez des patients transplantés avec une tolérance aiguë acceptable.
Des soins généraux de réanimation doivent être instaurés dans tous les cas de surdosage.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs sélectifs (code ATC : L04AA18).

L'évérolimus est un inhibiteur du signal de prolifération qui prévient le rejet d'allogreffes dans les modèles d'allotransplantation de rongeurs et de primates non humains. Il exerce son effet immunosuppresseur en inhibant la prolifération, et par conséquent l'expansion clonale des cellules T activées par un antigène, médiée par des interleukines spécifiques de la cellule T telles que l'interleukine-2 et l'interleukine-15. L'évérolimus inhibe une voie de signalisation intracellulaire qui est déclenchée par la fixation de facteurs de croissance des cellules T à leurs récepteurs respectifs, et qui conduit normalement à la prolifération cellulaire. Le blocage de ce signal par l'évérolimus provoque un blocage des cellules au stade G1 du cycle cellulaire.

Au niveau moléculaire, l'évérolimus forme un complexe avec la protéine cytoplasmique FKBP-12. En présence d'évérolimus, la phosphorylation stimulée par facteur de croissance de la p70 S6 kinase est inhibée. La phosphorylation de la p70 S6 kinase étant contrôlée par la FRAP (également appelée mTOR), les données expérimentales suggèrent que le complexe évérolimus-FKBP-12 se lie à la FRAP, et par conséquent, interfère avec sa fonction. La FRAP est une protéine régulatrice essentielle qui contrôle le métabolisme, la croissance et la prolifération cellulaire. L'inhibition de la fonction de la FRAP explique par conséquent l'arrêt du cycle cellulaire provoqué par l'évérolimus.

L'évérolimus possède un mode d'action différent de celui de la ciclosporine. Dans des modèles précliniques d'allotransplantation, l'association d'évérolimus et de ciclosporine était plus efficace que l'un ou l'autre de ces médicaments utilisé seul.

L'effet de l'évérolimus ne se limite pas aux cellules T. Il inhibe, de manière générale, la prolifération stimulée par facteur de croissance des cellules tant hématopoïétiques que non hématopoïétiques, telles que, par exemple, les cellules musculaires lisses vasculaires. La prolifération stimulée par facteur de croissance de ces cellules musculaires lisses vasculaires, déclenchée par une atteinte des cellules endothéliales et conduisant à la formation d'une néo-intima, joue un rôle fondamental dans la pathogenèse du rejet chronique. Des études précliniques réalisées avec l'évérolimus ont mis en évidence une inhibition de la formation d'une néo-intima dans un modèle d'allotransplantation de l'aorte du rat.

Études cliniques :

Transplantation rénale :

Certican a été étudié au cours de deux essais de phase III (B201 et B251) réalisés chez des patients transplantés rénaux de novo. Au cours de ces essais, Certican a été administré à des doses fixes de 1,5 mg/jour et de 3 mg/jour, en association avec des doses standard de ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes. Le mycophénolate mofétil (MMF) à une dose de 1 g deux fois par jour a été utilisé comme comparateur. Les critères combinés primaires d'évaluation étaient l'échec du traitement à 6 mois (rejet aigu confirmé par biopsie, perte du greffon, décès ou patients perdus de vue) et la perte du greffon, les décès ou patients perdus de vue à 12 mois. Dans ces essais, Certican a globalement démontré une efficacité équivalente à celle du MMF. L'incidence des rejets aigus confirmés par biopsie à 6 mois dans l'étude B201 était respectivement de 21,6 %, 18,2 % et 23,5 % pour les groupes Certican 1,5 mg/jour, Certican 3 mg/jour et MMF. Dans l'étude B251, les incidences étaient respectivement de 17,1 %, 20,1 % et 23,5 % pour les groupes Certican 1,5 mg/jour, Certican 3 mg/jour et MMF.

Une diminution de la fonction du greffon accompagnée d'une élévation de la créatininémie a été observée plus fréquemment chez les sujets recevant Certican en association avec une dose standard de ciclosporine sous forme de microémulsion que chez les patients sous MMF. Cet effet suggère que Certican potentialise la néphrotoxicité de la ciclosporine. Cet effet est potentiellement réversible avec une réduction des doses de ciclosporine.

Deux études de phase IIIb (A2306 et A2307) ont évalué, chez les patients transplantés de novo, l'efficacité et la tolérance de Certican 1,5 et 3 mg par jour (posologie initiale, les posologies ultérieures étant basées sur une concentration résiduelle cible >= 3 ng/ml) en association avec une exposition réduite à la ciclosporine adaptée sur la valeur de la C2. Dans l'étude A2306, les concentrations cibles de C2 étaient les suivantes : semaines 0 à 4 : de 1000 à 1400 ng/ml ; semaines 5 à 8 : de 700 à 900 ng/ml ; semaines 9 à 12 : de 550 à 650 ng/ml ; semaines 13 à 52 : de 350 à 450 ng/ml. Dans l'étude A2307 (en association avec Simulect), les concentrations cibles de C2 étaient les suivantes : semaines 0 à 8 : de 500 à 700 ng/ml ; semaines 9 à 52 : de 350 à 450 ng/ml.

Les concentrations résiduelles (C0) et C2 réelles pour l'étude A2306 sont présentées dans le tableau 2 ci-dessous :

Tableau 2 - Étude A2306 : Valeurs récapitulatives des concentrations résiduelles (C0) et C2 de ciclosporine A (CsA)
	Concentration résiduelle moyenne de CsA (± DS)		Concentration C2 moyenne de CsA (± DS)
Visite	Évérolimus 1,5 mg	Évérolimus 3 mg	Évérolimus 1,5 mg	Évérolimus 3 mg
Jour 7	250 ± 114	262 ± 133	1259 ± 323	1224 ± 324
Jour 7	N = 110	N = 121	N = 111	N = 123
Jour 28	239 ± 134	278 ± 207	1121 ± 359	1167 ± 410
Jour 28	N = 101	N = 110	N = 103	N = 119
Mois 3	131 ± 85	140 ± 99	685 ± 284	754 ± 362
Mois 3	N = 91	N = 101	N = 95	N = 103
Mois 6	82 ± 60	83 ± 67	534 ± 265	545 ± 318
Mois 6	N = 80	N = 96	N = 84	N = 99
Mois 12	61 ± 28	71 ± 44	412 ± 180	403 ± 153
Mois 12	N = 73	N = 86	N = 75	N = 88

Dans l'étude A2306, les résultats à 12 mois pour la population en intention de traiter (ITT ; N = 237 ; 112 sous Certican 1,5 mg/jour et 125 sous Certican 3,0 mg/jour) ont montré des incidences de rejet confirmé par biopsie de 25,9 % pour le groupe 1,5 mg/jour et de 19,2 % pour le groupe 3 mg/jour. Des comparaisons interétudes ont fait apparaître une meilleure fonction du greffon que celle observée dans les études réalisées avec Certican associé à des doses standard de ciclosporine sous forme de microémulsion. Chez les patients traités, les valeurs médianes de la créatinine sérique au 12^e mois étaient de 122 µmol/l pour le groupe Certican 1,5 mg et de 126 µmol/l pour le groupe Certican 3 mg (moyenne : 126 et 134 µmol/l). Les valeurs médianes de la clairance de la créatinine, calculée selon la formule de Cockcroft-Gault, étaient de 69 et 62 ml/min pour les 2 groupes Certican (moyenne : 69 et 65 ml/min).

Le schéma de l'étude A2307 était similaire à celui de l'étude A2306, avec en plus l'administration de deux doses de 20 mg de basiliximab au jour 0 et au jour 4, et des valeurs cibles de C2 de ciclosporine plus faibles pendant les 8 premières semaines suivant la transplantation (semaines 0 à 8 : de 500 à 700 ng/ml ; mois 3 à 12 : de 350 à 450 ng/ml). L'analyse des résultats au 12^e mois (ITT ; N = 256 ; 117 sous Certican 1,5 mg/jour et 139 sous Certican 3,0 mg/jour) a montré des incidences de rejet confirmé par biopsie de 13,7 % pour le groupe 1,5 mg/jour et de 15,8 % pour le groupe 3 mg/jour. Chez les patients traités, les valeurs médianes de la créatinine sérique au 12^e mois étaient de 128 µmol/l pour le groupe Certican 1,5 mg et de 126 µmol/l pour le groupe Certican 3 mg (moyenne : 132 et 132 µmol/l). Les valeurs médianes de la clairance de la créatinine, calculée selon la formule de Cockcroft-Gault, étaient de 64 et 65 ml/min dans les 2 groupes Certican (moyenne : 68 et 65 ml/min).

Transplantation cardiaque :

Au cours de l'essai de phase III de transplantation cardiaque (B253), Certican 1,5 mg/jour et 3 mg/jour associé à des doses standard de ciclosporine sous forme de microémulsion et aux corticoïdes a été étudié comparativement à l'azathioprine (AZA) à des doses de 1 à 3 mg/kg/jour. Le critère d'évaluation primaire était un critère combiné, comprenant l'incidence du rejet aigu (>= grade 3A de la classification ISHLT), le rejet aigu associé à des troubles hémodynamiques, la perte du greffon, les décès ou les patients perdus de vue à 6, 12 et 24 mois. Les deux doses de Certican ont démontré une supériorité comparativement à l'azathioprine à 6, 12 et 24 mois. L'incidence du rejet aigu confirmé par biopsie (>= grade 3A de la classification ISHLT) au 6^e mois était respectivement de 27,8 % pour le groupe 1,5 mg/jour, 19 % pour le groupe 3 mg/jour et 41,6 % pour le groupe AZA (p = 0,003 pour le groupe 1,5 mg comparé au groupe contrôle et p < 0,001 pour le groupe 3 mg comparé au groupe contrôle).

Sur la base des données d'échographie endocoronaire obtenues dans un sous-groupe de patients de l'étude, les deux doses de Certican étaient statistiquement significativement plus efficaces que l'AZA dans la prévention de la maladie coronaire du greffon (définie comme une augmentation >= 0,5 mm de l'épaisseur maximale de l'intima par rapport à la valeur initiale sur au moins une coupe appariée de la séquence automatisée de retrait), reconnue comme un facteur de risque important de perte du greffon à long terme.

Une élévation de la créatininémie a été observée plus fréquemment chez les sujets recevant Certican en association avec une dose standard de ciclosporine sous forme de microémulsion que chez les patients sous azathioprine. Ces résultats montrent que Certican potentialise la néphrotoxicité induite par la ciclosporine.

L'étude A2411 était une étude randomisée, en ouvert, d'une durée de 12 mois, comparant Certican administré en association avec des doses réduites de ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes au mycophénolate mofétil (MMF) associé à des doses standard de ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes chez des patients transplantés cardiaques de novo. Le traitement par Certican était initié à la dose de 1,5 mg/jour puis la dose était ajustée pour maintenir les valeurs cibles des concentrations sanguines résiduelles d'évérolimus entre 3 et 8 ng/ml. Le traitement par MMF était initié à la dose de 1500 mg deux fois par jour. Les doses de ciclosporine sous forme de microémulsion étaient ajustées pour atteindre les valeurs résiduelles cibles suivantes (ng/ml) :

Concentration cibles de ciclosporine (C0)	Groupe Certican	Groupe MMF
Mois 1	200-350	200-350
Mois 2	150-250	200-350
Mois 3-4	100-200	200-300
Mois 5-6	75-150	150-250
Mois 7-12	50-100	100-250

Les concentrations sanguines réelles mesurées sont présentées dans le tableau 3.

Tableau 3 (Étude A2411) : valeurs récapitulatives des concentrations sanguines de ciclosporine A^* (moyenne ± DS)
	Groupe Certican (N = 91)	Groupe MMF (N = 83)
Visite	C0	C0
Jour 4	154 ± 71 n = 79	155 ± 96 n = 74
Mois 1	245 ± 99 n = 76	308 ± 96 n = 71
Mois 3	199 ± 96 n = 70	256 ± 73 n = 70
Mois 6	157 ± 61 n = 73	219 ± 83 n = 67
Mois 9	133 ± 67 n = 72	187 ± 58 n = 64
Mois 12	110 ± 50 n = 68	180 ± 55 n = 64

^* Concentration sanguine résiduelle (C0)

Les modifications de la fonction rénale sont présentées dans le tableau 4. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 5.

Tableau 4 (Étude A2411) : modifications de la clairance de la créatinine au cours de l'étude (patients avec valeurs appariées)
	Valeur estimée de la clairance de la créatinine (Cockcroft-Gault)^* ml/mn
	Valeur initiale Moyenne (± DS)	Valeur aux différents temps d'évaluation Moyenne (± DS)	Différence entre les groupes Moyenne (IC 95 %)
Mois 1
Certican (n = 87)	73,8 (± 27,8)	68,5 (± 31,5)	- 7,3 (- 18,1 ; 3,4)
MMF (n = 78)	77,4 (± 32,6)	79,4 (± 36,0)	- 7,3 (- 18,1 ; 3,4)
Mois 6
Certican (n = 83)	74,4 (± 28,2)	65,4 (± 24,7)	- 5,0 (- 13,6 ; 2,9)
MMF (n = 72)	76,0 (± 31,8)	72,4 (± 26,4)	- 5,0 (- 13,6 ; 2,9)
Mois 12
Certican (n = 71)	74,8 (± 28,3)	68,7 (± 27,7)	- 1,8 (- 11,2 ; 7,5)
MMF (n = 71)	76,2 (± 32,1)	71,9 (± 30,0)	- 1,8 (- 11,2 ; 7,5)

^* patients avec des valeurs lors des 2 évaluations concernées

Tableau 5 (Étude A2411) : efficacité (population en ITT)
Critère d' efficacité	Certican n = 92	MMF n = 84	Différence Moyenne (IC 95 %)
A 6 mois
Taux de rejets aigus confirmés par biopsie de grade >= 3A selon la classification de l'ISHLT	18 (19,6 %)	23 (27,4 %)	- 7,8 (- 20,3 ; 4,7)
Critère composite d'efficacité^*	26 (28,3 %)	31 (36,9 %)	- 8,6 (- 22,5 ; 5,2)
A 12 mois
Taux de rejets aigus confirmés par biopsie de grade >= 3A selon la classification de l'ISHLT	21 (22,8 %)	25 (29,8 %)	- 6,9 (- 19,9 ; 6,1)
Critère composite d'efficacité^*	30 (32,6 %)	35 (41,7 %)	- 9,1 (- 23,3 ; 5,2)
Décès ou perte de greffon/retransplantation	10 (10,9 %)	10 (11,9 %)

^* rejets aigus de grade >= 3A, rejet aigu avec retentissement hémodynamique, pertes de greffon, décès ou perdus de vue

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: Après administration orale, les concentrations maximales d'évérolimus sont atteintes en 1 à 2 h après l'administration. Chez les patients transplantés, les concentrations sanguines d'évérolimus sont proportionnelles à la dose sur l'intervalle de doses allant de 0,25 à 15 mg. La biodisponibilité relative du comprimé dispersible comparée à celle du comprimé est de 0,90 (IC à 90 % du rapport des AUC : 0,76-1,07).; Effet de la nourriture : la Cmax et l'AUC d'évérolimus sont réduites respectivement de 60 % et de 16 % lors de l'administration des comprimés avec un repas riche en graisses. Afin de minimiser la variabilité, Certican doit être pris soit toujours pendant, soit toujours en dehors des repas.

Distribution :: Le rapport sang-plasma d'évérolimus est dépendant de la concentration (de 17 % à 73 % sur l'intervalle de 5 à 5000 ng/ml). La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 74 % chez les sujets sains et les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Le volume de distribution associé à la phase terminale (Vz/F) chez les transplantés rénaux en traitement d'entretien est de 342 l ± 107.

Métabolisme :: L'évérolimus est un substrat du CYP3A4 et de la glycoprotéine-P. Les principales voies métaboliques identifiées chez l'homme sont les monohydroxylations et les O-déalkylations. Deux métabolites principaux sont formés par l'hydrolyse du cycle lactone. L'évérolimus est le composé principal circulant dans le sang. Aucun des principaux métabolites n'est susceptible de contribuer de façon significative à l'activité immunosuppressive de l'évérolimus.

Excrétion :: Après administration d'une dose unique d'évérolimus radiomarqué chez des patients transplantés recevant de la ciclosporine, la majorité (80 %) de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces, et seule une quantité minime (5 %) a été excrétée dans les urines. La molécule mère n'a été détectée ni dans les urines ni dans les fèces.

Pharmacocinétique à l'état d'équilibre :: La pharmacocinétique a été comparable chez les patients transplantés rénaux et cardiaques recevant de l'évérolimus deux fois par jour simultanément à la ciclosporine sous forme de microémulsion. L'état d'équilibre est atteint au 4^e jour avec un facteur d'accumulation des concentrations sanguines de 2 à 3 comparativement à l'exposition après la première dose. Le Tmax est atteint en 1 à 2 h après l'administration. Pour des doses de 0,75 et 1,5 mg deux fois par jour, la Cmax est en moyenne de 11,1 ng/ml ± 4,6 et 20,3 ng/ml ± 8,0, et l'AUC de 75 ng × h/ml ± 31 et 131 ng × h/ml ± 59. Les concentrations sanguines résiduelles prédose (Cmin) sont en moyenne respectivement de 4,1 ng/ml ± 2,1 et 7,1 ng/ml ± 4,6 pour des doses de 0,75 et 1,5 mg deux fois par jour. L'exposition à l'évérolimus reste stable dans le temps au cours de la première année suivant la transplantation. La Cmin est significativement corrélée à l'AUC, avec un coefficient de corrélation compris entre 0,86 et 0,94. Sur la base d'une analyse de pharmacocinétique de population, la clairance orale (CL/F) est de 8,8 l/h (variation interpatient 27 %) et le volume de distribution central (Vc/F) est de 110 l (variation interpatient 36 %). La variabilité résiduelle des concentrations sanguines est de 31 %. La demi-vie d'élimination est de 28 h ± 7.

Insuffisance hépatique :: Chez 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), l'AUC de l'évérolimus a été augmentée en moyenne d'un facteur 2 comparativement à celle de 8 sujets sains. L'AUC a été corrélée de façon positive avec la concentration de bilirubine sérique et avec l'allongement du temps de prothrombine, et de façon négative avec la concentration d'albumine sérique. L'AUC de l'évérolimus avait tendance à être plus élevée que celle des sujets sains lorsque la bilirubine était > 34 µmol/l, l'INR > 1,3 (allongement du temps de prothrombine > 4 sec), et/ou la concentration d'albumine < 35 g/l. L'impact d'une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) n'a pas été évalué, mais il est probable que l'effet sur l'AUC de l'évérolimus soit d'une importance égale ou supérieure à celui d'une insuffisance modérée. Cf Posologie/Mode d'administration.

Insuffisance rénale :: Une insuffisance rénale post-transplantation (Clcr 11-107 ml/min) n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique de l'évérolimus.

Enfants :: La CL/F de l'évérolimus a augmenté de façon linéaire avec l'âge des patients (1 à 16 ans), la surface corporelle (0,49 à 1,92 m²) et le poids (11 à 77 kg). La CL/F à l'état d'équilibre était de 10,2 l/h/m² ± 3,0 et la demi-vie d'élimination était de 30 h ± 11. 19 patients pédiatriques transplantés rénaux de novo (1 à 16 ans) ont reçu des comprimés dispersibles de Certican à une dose de 0,8 mg/m² (maximum 1,5 mg) deux fois par jour avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion. Une AUC de l'évérolimus de 87 ng × h/ml ± 27, similaire à celle des patients adultes recevant 0,75 mg deux fois par jour, a été observée. Les concentrations minimales à l'état d'équilibre étaient de 4,4 ng/ml ± 1,7.

Sujets âgés :: Une diminution limitée, de 0,33 % par an, de la CL orale de l'évérolimus a été estimée chez les adultes (intervalle d'âge étudié 16 à 70 ans). Aucune adaptation posologique n'apparaît nécessaire.

Race :: Sur la base d'une analyse de pharmacocinétique de population, la clairance orale (CL/F) est en moyenne de 20 % plus élevée chez les patients transplantés de race noire. Cf Posologie/Mode d'administration.

Relation exposition-réponse :

Une relation a été établie entre la concentration résiduelle moyenne d'évérolimus au cours des 6 premiers mois suivant la transplantation et l'incidence du rejet aigu confirmé par biopsie et des thrombocytopénies chez les patients transplantés rénaux et cardiaques (voir le tableau 6 ci-dessous).

Tableau 6
Transplantation rénale :
Concentration résiduelle (ng/ml)	<= 3,4	3,5-4,5	4,6-5,7	5,8-7,7	7,8-15,0
Absence de rejet	68 %	81 %	86 %	81 %	91 %
Thrombocytopénie (< 100× 10⁹/l)	10 %	9 %	7 %	14 %	17 %
Transplantation cardiaque :
Concentration résiduelle (ng/ml)	<= 3,5	3,6-5,3	5,4-7,3	7,4-10,2	10,3-21,8
Absence de rejet	65 %	69 %	80 %	85 %	85 %
Thrombocytopénie (< 75×10⁹/l)	5 %	5 %	6 %	8 %	9 %

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Le profil de sécurité préclinique d'évérolimus a été évalué chez la souris, le rat, le porc miniature, le singe et le lapin. Les principaux organes cibles ont été les systèmes de reproduction mâle et femelle (dégénérescence tubulaire testiculaire, diminution de la quantité de sperme dans les épididymes et atrophie utérine) chez plusieurs espèces, et uniquement chez le rat, les poumons (prolifération de macrophages alvéolaires) et les yeux (opacités au niveau des fibres antérieures du cristallin). Des modifications mineures ont été observées au niveau du rein chez le rat (exacerbation liée à l'âge de lipofuscine au niveau de l'épithélium tubulaire) et chez la souris (aggravation de lésions préexistantes). Aucune indication de néphrotoxicité n'a été mise en évidence chez le singe ou le porc miniature.

Des maladies spontanées concomitantes (myocardite chronique chez le rat, infection par le virus coxsackie dans le plasma et le coeur chez le singe, infestation par les coccidies du tractus gastro-intestinal chez le porc miniature, lésions cutanées chez la souris et le singe) ont semblé être exacerbées par le traitement par évérolimus. Ces effets ont été généralement observés pour des niveaux d'exposition systémique équivalents ou supérieurs aux niveaux d'exposition thérapeutique, à l'exception des effets observés chez le rat qui se sont produits à des niveaux plus faibles en raison d'une distribution tissulaire importante.

L'association de la ciclosporine à l'évérolimus a entraîné une exposition systémique à l'évérolimus plus élevée et une toxicité accrue. Il n'est pas apparu de nouvel organe cible chez le rat. Chez le singe, des hémorragies et une artérite touchant plusieurs organes ont été observées.

Au cours d'une étude de fertilité chez le rat mâle, la morphologie testiculaire a été affectée à des doses de 0,5 mg/kg et plus. En outre, la motilité et le nombre de spermatozoïdes ainsi que les taux plasmatiques de testostérone ont été diminués à des doses de 5 mg/kg qui correspondent aux niveaux d'exposition thérapeutique et qui ont entraîné une baisse de la fertilité des mâles. Ces altérations ont été réversibles. La fertilité des femelles n'a pas été affectée, mais l'évérolimus a franchi la barrière placentaire et s'est avéré toxique pour le foetus. Chez le rat, l'évérolimus a provoqué une embryo-foetotoxicité qui s'est manifestée sous la forme d'une mortalité et d'une réduction du poids du foetus, pour des niveaux d'exposition systémique inférieurs aux niveaux thérapeutiques. L'incidence des modifications et des malformations du squelette à des doses de 0,3 et 0,9 mg/kg (par exemple, fissure sternale) a été augmentée. Chez le lapin, l'embryotoxicité s'est manifestée par une augmentation des résorptions tardives.

Les études de génotoxicité comprenant les critères de jugement pertinents n'ont révélé aucune évidence d'activité clastogène ou mutagène. L'administration d'évérolimus jusqu'à 2 ans n'a révélé aucun potentiel oncogène chez la souris et le rat jusqu'aux doses les plus élevées, correspondant respectivement à 8,6 et 0,3 fois l'exposition clinique estimée chez l'homme.

INCOMPATIBILITÉS

Comprimé dispersible : Si de la ciclosporine sous forme de microémulsion est également administrée par sonde nasogastrique, elle devra être administrée avant Certican. Les deux médicaments ne doivent pas être mélangés.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Comprimé dispersible :

Administration dans une seringue orale de 10 ml :: Mettre les comprimés dispersibles de Certican dans une seringue. La quantité maximale de Certican pouvant être dispersée dans une seringue de 10 ml est de 1,25 mg. Ajouter de l'eau jusqu'à la graduation 5 ml. Agiter doucement pendant 90 secondes. Une fois les comprimés dispersés, administrer directement dans la bouche. Rincer la seringue avec 5 ml d'eau et administrer dans la bouche. Faire boire ensuite 10 à 100 ml d'eau ou de sirop dilué.

Administration avec un verre en plastique :: Mettre les comprimés dispersibles de Certican dans environ 25 ml d'eau dans un verre en plastique. La quantité maximale de Certican pouvant être dispersée dans 25 ml d'eau est de 1,5 mg. Laisser le verre pendant environ 2 minutes afin de permettre aux comprimés de se déliter et remuer doucement avant de boire. Ensuite, rincer immédiatement le verre avec 25 ml d'eau supplémentaires et le boire entièrement.

Administration par sonde nasogastrique :: Mettre les comprimés dispersibles de Certican dans un petit bécher à usage médical en plastique contenant 10 ml d'eau. Remuer doucement pendant 90 secondes. Transvaser dans une seringue et injecter lentement (en 40 secondes) dans la sonde nasogastrique. Rincer le bécher et la seringue 3 fois avec 5 ml d'eau et injecter l'eau dans la sonde. Enfin, rincer abondamment la sonde avec 10 ml d'eau. La sonde nasogastrique doit être clampée pendant un minimum de 30 minutes après l'administration de Certican.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Prescription initiale hospitalière de 6 mois.
AMM	3400936411135 (2004, RCP rév 16.12.2009) cp à 0,25 mg.
	3400936410824 (2004, RCP rév 16.12.2009) cp à 0,50 mg.
	3400936410305 (2004, RCP rév 16.12.2009) cp à 0,75 mg.
	3400936411593 (2004, RCP rév 16.12.2009) cp dispers à 0,1 mg.
	3400936411883 (2004, RCP rév 16.12.2009) cp dispers à 0,25 mg.


Prix :	124.79 euros (60 comprimés à 0,25 mg).
	240.11 euros (60 comprimés à 0,50 mg).
	351.43 euros (60 comprimés à 0,75 mg).
	53.05 euros (60 comprimés dispersibles à 0,1 mg).
	124.79 euros (60 comprimés dispersibles à 0,25 mg).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

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