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NEBIDO®

testostérone undécanoate

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution injectable IM à 1000 mg/4 ml (huileuse, limpide, de teinte jaunâtre) : Ampoule de 4 ml, boîte unitaire.

COMPOSITION

	p amp
Testostérone (DCI) undécanoate	1000 mg

Excipients : benzoate de benzyle, huile de ricin raffinée.

1 ml de solution injectable contient 250 mg d'undécanoate de testostérone.

INDICATIONS

Traitement substitutif des hypogonadismes masculins quand le déficit en testostérone a été confirmé cliniquement et biologiquement (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Voie intramusculaire.

Adulte et sujet âgé :: Injecter une ampoule de Nebido (correspondant à 1000 mg d'undécanoate de testostérone) toutes les 10 à 14 semaines. Des injections à cette fréquence permettent de maintenir des taux de testostérone suffisants et n'entraînent pas d'accumulation.; Les injections doivent être faites très lentement. Nebido doit être injecté profondément dans le muscle fessier en respectant les précautions usuelles lors d'une administration intramusculaire. Il convient de veiller tout particulièrement à éviter une injection intravasculaire. Le contenu d'une ampoule doit être injecté par voie intramusculaire immédiatement après ouverture de l'ampoule.

Début du traitement :: Le taux de testostérone sérique doit être mesuré avant le début du traitement et au cours de la phase d'instauration. En fonction du taux de testostérone sérique et des symptômes cliniques, l'intervalle après la première injection peut être réduit à un minimum de 6 semaines au lieu de l'intervalle recommandé de 10 à 14 semaines pour le traitement d'entretien. Cette dose de charge permettra d'atteindre plus rapidement les concentrations sériques de testostérone suffisantes.

Suivi et individualisation du traitement :: L'intervalle recommandé entre les injections est de 10 à 14 semaines. Un suivi attentif des taux de testostérone sérique est nécessaire au cours du traitement d'entretien. Il est conseillé de mesurer régulièrement le taux de testostérone sérique. Ces mesures doivent être réalisées à la fin de l'intervalle entre deux injections et en tenant compte des signes cliniques. Ces taux sériques doivent se situer dans le tiers inférieur des valeurs normales. Des taux sériques inférieurs à la normale indiquent la nécessité de réduire l'intervalle entre 2 injections. En cas de taux élevés, on peut envisager d'augmenter l'intervalle entre 2 injections.

Enfant et adolescent :: Nebido n'est pas indiqué chez l'enfant et l'adolescent et n'a pas fait l'objet d'études cliniques chez les garçons de moins de 18 ans.

CONTRE-INDICATIONS

Cancer androgénodépendant de la prostate.
Cancer des glandes mammaires.
Présence ou antécédents de tumeurs hépatiques.
Hypersensibilité connue à la testostérone ou à l'un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

L'utilisation de Nebido n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents.
Le traitement par Nebido ne doit être débuté que si un hypogonadisme (hypo ou hypergonadotrophique) a été confirmé et si les autres étiologies pouvant être à l'origine de la symptomatologie ont été exclues. L'insuffisance en testostérone doit être clairement démontrée par des signes cliniques (régression des caractères sexuels secondaires, modification de la composition corporelle, asthénie, diminution de la libido, dysfonction érectile...) et confirmée par 2 dosages séparés de testostéronémie.
L'expérience de l'utilisation de Nebido chez les patients de plus de 65 ans est limitée.
Actuellement, il n'existe pas de consensus quant aux valeurs normales de la testostéronémie en fonction de l'âge. Cependant, il doit être pris en compte que les valeurs physiologiques de la testostéronémie diminuent avec l'âge.

Examen médical :: Avant d'instaurer un traitement par la testostérone, les patients doivent subir impérativement un examen approfondi afin d'écarter tout risque de cancer de la prostate préexistant. Une surveillance attentive et régulière de la prostate et des seins devra être effectuée selon les méthodes usuelles recommandées (toucher rectal et dosage du PSA, antigène spécifique de la prostate), au moins une fois par an chez tout patient suivant un traitement par la testostérone et deux fois par an chez les sujets âgés et les patients à risque (facteurs cliniques ou familiaux).; En plus du suivi de la testostéronémie, chez les patients suivant un traitement androgénique à long terme, les paramètres biologiques suivants doivent être contrôlés régulièrement : hémoglobine, hématocrite, fonction hépatique.; En raison de la variabilité des résultats d'analyse entre les différents laboratoires, tous les dosages de testostérone doivent être effectués par le même laboratoire pour un sujet donné.

Tumeurs :: Les androgènes pourraient accélérer l'évolution d'un cancer de la prostate infraclinique ou d'une hyperplasie bénigne de la prostate.; Nebido doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant un cancer avec un risque d'hypercalcémie et d'hypercalciurie lié à des métastases osseuses. Il est recommandé d'assurer un suivi régulier de la calcémie chez ces patients.; Rarement, des tumeurs hépatiques bénignes et malignes ont été signalées chez des patients recevant un traitement de substitution par la testostérone.

Autres :

Chez les patients souffrant d'une insuffisance cardiaque, hépatique ou rénale sévère ou de pathologies cardiaques ischémiques, le traitement par Nebido pourrait entraîner une complication sévère caractérisée par un oedème, accompagné ou non d'insuffisance cardiaque congestive. Dans ce cas, le traitement doit être arrêté immédiatement. Aucune étude n'a été réalisée pour démontrer l'efficacité et la tolérance de Nebido chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique. Par conséquent, Nebido doit être utilisé avec prudence chez ces patients.
En règle générale, les restrictions à l'utilisation d'injections intramusculaires chez les patients ayant des anomalies acquises ou héréditaires de la coagulation sanguine doivent être observées.
Nebido doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'épilepsie et de migraine, leur état pouvant s'aggraver sous traitement.
Une amélioration de la sensibilité à l'insuline peut être observée chez les patients traités par androgène et ayant des taux plasmatiques de testostérone normaux sous traitement.
Certains signes cliniques de type irritabilité, nervosité, prise de poids, érections prolongées ou fréquentes peuvent témoigner de concentrations sériques d'androgènes trop importantes et nécessiter une adaptation posologique.
Une apnée du sommeil préexistante peut s'aggraver sous traitement.
Les athlètes recevant un traitement de substitution à la testostérone pour hypogonadisme masculin primaire ou secondaire doivent être informés que ce médicament contient une substance active susceptible d'entraîner une réaction positive lors de tests antidopage.
Les androgènes ne sont pas recommandés pour développer la masse musculaire des sujets en bonne santé, ni pour augmenter les capacités physiques.
Nebido doit être arrêté définitivement si des symptômes liés à des concentrations sériques d'androgènes trop importantes persistent ou réapparaissent en cours de traitement avec le schéma d'administration recommandé.
En raison de la présence de benzoate de benzyle, ce médicament peut accroître le risque d'ictère chez le nouveau-né (cf Posologie/Mode d'administration, Enfant et adolescent).
Ce médicament contient de l'huile de ricin et peut provoquer des réactions allergiques sévères.

Administration :: Comme toutes les solutions huileuses, Nebido doit uniquement être injecté par voie intramusculaire et très lentement. Une microembolie pulmonaire due aux solutions huileuses peut, dans de rares cas, entraîner des signes et symptômes tels que toux, dyspnée, malaise, hyperhidrose, douleurs thoraciques, étourdissements, paresthésies ou syncope. Ces réactions peuvent se produire pendant ou immédiatement après l'injection et elles sont réversibles. Le traitement est généralement symptomatique, par exemple par l'administration d'une oxygénothérapie.

INTERACTIONS

Anticoagulants oraux :: La testostérone et ses dérivés peuvent majorer l'activité des anticoagulants oraux. Les patients sous anticoagulants oraux nécessitent un suivi attentif, tout particulièrement au début et à l'arrêt du traitement par les androgènes. Un contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et de l'INR est recommandé.

Autres :

L'administration concomitante de testostérone et d'ACTH ou de corticoïdes peut majorer le risque de survenue d'oedèmes. Par conséquent, ces médicaments doivent être administrés avec prudence, en particulier chez les patients présentant une pathologie cardiaque ou hépatique ou des facteurs de risques d'oedèmes.
Analyses de laboratoire : les androgènes peuvent diminuer les taux de thyroxin-binding globulin, entraînant une réduction des taux sériques de T4 totale et une augmentation du captage sur résine de la T3 et de la T4. Néanmoins, les taux d'hormones thyroïdiennes libres restent inchangés, sans manifestation clinique de dysfonctionnement thyroïdien.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Nebido n'est pas indiqué chez la femme et ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes ou qui allaitent.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Nebido n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Concernant les effets indésirables associés à l'utilisation d'androgènes, cf Mises en garde/Précautions d'emploi.
Les effets indésirables le plus fréquemment observés sous traitement par Nebido sont l'acné et les douleurs au site d'injection.
La liste ci-dessous reporte les réactions indésirables (RI) selon le système de classification des systèmes de l'organisme MedDRA. Les fréquences sont basées sur des données d'essais cliniques (fréquent : >= 1/100 à < 1/10 ; rare : >= 1/1000 à < 1/100).
Les réactions indésirables ont été enregistrées dans 6 études cliniques (N = 422) et un lien de causalité avec Nebido est suspecté.

Réactions indésirables, essais cliniques, N = 422 (100 %), c'est-à-dire N = 302 hommes hypogonadiques traités avec des injections IM de 4 ml et N = 120 avec 3 ml de NEBIDO 250 mg/ml :

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquent : polycytémie.
Rare : hématocrite augmenté, augmentation de la numération des globules rouges, hémoglobine augmentée.

Affections du système immunitaire :

Rare : hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquent : prise de poids.
Rare : augmentation de l'appétit, hémoglobine glycosylée augmentée, hypercholestérolémie, triglycérides sanguins augmentés, cholestérol sanguin augmenté.

Affections psychiatriques :

Rare : dépression, désordres émotionnels, insomnie, agitation, agressivité, irritabilité.

Affections du système nerveux :

Rare : céphalées, migraine, tremblements.

Affections vasculaires :

Fréquent : bouffées de chaleur.
Rare : troubles cardiovasculaires, hypertension, vertiges.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Rare : bronchite, sinusite, toux, dyspnée, ronflement, dysphonie.

Affections gastro-intestinales :

Rare : diarrhée, nausées.

Affections hépatobiliaires :

Rare : tests de la fonction hépatique anormaux, aspartate aminotransférase augmentée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : acné.
Rare : alopécie, érythème, rash (incluant rash papuleux), prurit, sécheresse de la peau.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Rare : arthralgie, douleur des extrémités, troubles musculaires (spasmes musculaires, tension musculaire et myalgie), raideur musculosquelettique, créatine phosphokinase sanguine augmentée.

Affections du rein et des voies urinaires :

Rare : volume d'urine diminué, rétention urinaire, troubles des voies urinaires, nocturie, dysurie.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Fréquent : antigène spécifique de la prostate augmenté, examen de la prostate anormal, hyperplasie bénigne de la prostate.
Rare : néoplasie intraépithéliale prostatique, induration de la prostate, prostatite, trouble prostatique, modification de la libido, douleurs testiculaires, induration mammaire, douleur mammaire, gynécomastie, estradiol augmenté, testostérone augmentée.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : divers types de réactions au site d'injection (douleurs, gêne, prurit, érythème, hématome, irritation, réaction).
Rare : fatigue, asthénie, hyperhidrose (hyperhidrose et sueurs nocturnes).

Une microembolie pulmonaire due aux solutions huileuses peut, dans de rares cas, entraîner des signes et symptômes tels que toux, dyspnée, malaise, hyperhidrose, douleurs thoraciques, étourdissements, paresthésies ou syncope. Ces réactions peuvent se produire pendant ou immédiatement après l'injection et elles sont réversibles. Des cas suspects de microembolie pulmonaire ont été reportés dans les études cliniques (2 cas sur plus de 4000 injections) mais aussi de l'expérience postmarketing (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
En plus des réactions indésirables mentionnées ci-dessus, nervosité, hostilité, apnée du sommeil, diverses réactions cutanées incluant séborrhée, fréquence augmentée des érections et dans de très rares cas jaunisse ont été rapportés sous traitement avec des préparations contenant de la testostérone.
Le traitement avec des doses élevées de testostérone interrompt ou réduit de façon fréquente et réversible la spermatogenèse, réduisant ainsi la taille des testicules ; le traitement de substitution à la testostérone de l'hypogonadisme peut dans de rares cas provoquer des érections persistantes et douloureuses (priapisme). L'administration à forte dose ou à long terme de testostérone augmente de façon occasionnelle les cas de rétention d'eau et d'oedème.
Bien que ces réactions indésirables n'aient pas été reportées pendant les études cliniques conduites avec Nebido, la possibilité qu'elles se produisent sous traitement ne peut pas être exclue.

SURDOSAGE

Aucune mesure thérapeutique autre que l'arrêt du traitement ou une réduction de la dose n'est nécessaire après un surdosage.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : androgènes (code ATC : G03BA03).

Ce médicament est un dérivé du 3-oxoandrostène (4).

L'undécanoate de testostérone est un ester d'un androgène naturel, la testostérone. La forme active, la testostérone, est formée par clivage de la chaîne latérale.

La testostérone est le principal androgène chez l'homme. Elle est principalement synthétisée au niveau des testicules et, en faibles quantités, au niveau du cortex surrénalien.

La testostérone est responsable de l'expression des caractères sexuels masculins au cours du développement foetal, de la petite enfance et de la puberté et du maintien ultérieur du phénotype masculin et des fonctions androgénodépendantes (par exemple la spermatogenèse, les glandes sexuelles accessoires). Elle remplit également d'autres fonctions, par exemple au niveau de la peau, des muscles, du squelette, des reins, du foie, de la moelle osseuse et du système nerveux central.

En fonction de l'organe cible, le spectre d'activité de la testostérone est principalement androgénique (par exemple prostate, vésicules séminales, épididyme) ou anabolisant protidique (muscles, os, hématopoïèse, reins, foie).

Les effets de la testostérone sur certains organes cibles ne se manifestent qu'après conversion au niveau périphérique de la testostérone en oestradiol, qui se lie alors aux récepteurs nucléaires des estrogènes des cellules cibles, par exemple, dans l'hypophyse, le tissu adipeux, le cerveau, l'os et les cellules de Leydig des testicules.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: Nebido est une préparation retard d'undécanoate de testostérone administrée par voie intramusculaire et ainsi ne subit pas l'effet de premier passage hépatique. Après injection intramusculaire d'undécanoate de testostérone sous forme de solution huileuse, le composant est progressivement libéré et est presque entièrement clivé par les estérases sériques en testostérone et en acide undécanoïque. Une augmentation des taux sériques de testostérone au-delà des valeurs basales peut s'observer dès le lendemain de l'administration.

État d'équilibre :: Après la première injection intramusculaire de 1000 mg d'undécanoate de testostérone chez des hommes souffrant d'hypogonadisme, des valeurs moyennes de Cmax de 38 nmol/l (11 ng/ml) ont été obtenues après 7 jours. La seconde dose a été administrée six semaines après la première injection et des concentrations maximales en testostérone de l'ordre de 50 nmol/l (15 ng/ml) étaient atteintes. Un intervalle d'administration constant de dix semaines a été maintenu pour les trois injections suivantes et l'état d'équilibre a été atteint entre la 3^e et la 5^e injection. Les valeurs moyennes de Cmax et de Cmin à l'équilibre ont été d'environ 37 nmol/l (11 ng/ml) et 16 nmol/l (5 ng/ml) respectivement. La variabilité intra et interindividuelle médiane (coefficient de variation, %) des valeurs de Cmin a été respectivement de 22 % (9-28 %) et de 34 % (25-48 %).

Distribution :: Chez l'homme, environ 98 % de la testostérone circulante dans le sérum se trouve sous forme liée à la SHBG (sex hormone binding globulin) et à l'albumine. Seule la fraction libre de la testostérone est considérée comme biologiquement active. Après perfusion intraveineuse de testostérone à des hommes âgés, la demi-vie d'élimination de la testostérone était d'environ une heure, avec un volume de distribution apparent de l'ordre de 1,0 l/kg.

Métabolisme :: La testostérone, obtenue par clivage de la liaison ester de l'undécanoate de testostérone, est métabolisée et excrétée de la même manière que la testostérone endogène. L'acide undécanoïque est métabolisé par ß-oxydation de la même manière que les autres acides carboxyliques aliphatiques. Les principaux métabolites actifs de la testostérone sont l'oestradiol et la dihydrotestostérone.

Élimination :: La testostérone subit un métabolisme hépatique et extrahépatique important. Après administration de testostérone marquée, environ 90 % de la radioactivité se retrouvent dans les urines sous forme de conjugués d'acide sulfurique et glucuronique et 6 % dans les selles après circulation entérohépatique. Les métabolites urinaires de ce médicament sont notamment l'androstérone et l'étiocholanolone. Après administration intramusculaire de cette formulation retard, la vitesse de libération se caractérise par une demi-vie de 90 jours ±40.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les études toxicologiques n'ont pas révélé d'autres effets que ceux pouvant être expliqués par le profil hormonal de Nebido.

La testostérone s'est révélée non mutagène in vitro selon le modèle des mutations réverses (test d'Ames) ou des cellules ovariennes de hamster. Lors d'études chez l'animal, un lien entre le traitement par les androgènes et certains cancers a été observé. Des données expérimentales chez les rats ont montré une augmentation de l'incidence du cancer de la prostate après traitement par la testostérone. Les hormones sexuelles sont connues pour faciliter le développement de certaines tumeurs induites par des agents carcinogènes connus. La signification clinique de cette dernière observation n'est pas connue.

Les études de fertilité chez les rongeurs et les primates ont montré que le traitement par la testostérone est susceptible de diminuer la fertilité par suppression de la spermatogenèse proportionnellement à la dose.

INCOMPATIBILITÉS

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

CONDITIONS DE CONSERVATION

Après 1^re ouverture : le médicament doit être utilisé immédiatement.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Inspecter visuellement la solution pour injection intramusculaire avant utilisation et ne l'utiliser que si la solution est limpide et exempte de particules.

Ce médicament est strictement à usage unique et tout reste de solution non utilisé doit être éliminé.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament à prescription initiale réservée aux spécialistes en endocrinologie, en urologie ou en gynécologie. Renouvellement non restreint.
AMM	3400936758278 (2005 rév 23.06.2009).

Non remb Séc soc.

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