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XAGRID®

anagrélide

FORMES et PRÉSENTATIONS

Gélule à 0,5 mg (portant l'inscription « S 063 » ; opaque ; blanche) : Flacon de 100, avec fermeture de sécurité.

COMPOSITION

	p gélule
Anagrélide (DCI) chlorhydrate exprimé en anagrélide	0,5 mg

Excipients : povidone (E 1201), lactose anhydre, lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E 460), crospovidone, stéarate de magnésium. Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E 171). Encre d'impression : shellac, solution d'ammonium à forte concentration, hydroxyde de potassium (E 525), oxyde de fer noir (E 172).

Teneur en lactose monohydraté : 53,7 mg/gélule ; teneur en lactose anhydre : 65,8 mg/gélule.

INDICATIONS

Xagrid est indiqué pour la réduction du nombre élevé de plaquettes chez les patients à risque atteints de thrombocytémie essentielle (TE), présentant une intolérance à leur traitement actuel ou dont le nombre élevé de plaquettes n'est pas réduit à un niveau acceptable par leur traitement actuel.

Patient à risque :: Un patient à risque de thrombocytémie essentielle est défini par un ou plusieurs des critères suivants : > 60 ans d'âge, ou numération plaquettaire > 1000 x 10⁹/l, ou antécédents thrombohémorragiques.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Le traitement par Xagrid doit être initié par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des thrombocytémies essentielles.
La posologie initiale d'anagrélide recommandée est de 1 mg/jour, à administrer par voie orale en deux doses séparées (0,5 mg/dose).
Cette posologie initiale doit être maintenue pendant au moins une semaine. Après une semaine, la posologie peut être adaptée au cas par cas, afin de parvenir à la plus faible dose efficace réduisant et/ou maintenant un nombre de plaquettes inférieur à 600 x 10⁹/l et, au mieux, entre 150 x 10⁹/l et 400 x 10⁹/l. L'augmentation de la dose ne doit pas dépasser 0,5 mg/jour sur toute période d'une semaine et la dose unique maximale recommandée ne doit pas excéder 2,5 mg (cf Surdosage). Durant la phase de développement clinique, des doses de 10 mg/jour ont été utilisées.
Les effets du traitement par anagrélide doivent être surveillés de manière régulière (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Si la posologie initiale est > 1 mg/jour, la numération plaquettaire doit être réalisée tous les 2 jours pendant la première semaine de traitement, puis au moins une fois par semaine jusqu'à ce qu'une posologie stable d'entretien soit atteinte. Une diminution du nombre de plaquettes est généralement observée dans les 14 à 21 jours suivant le début du traitement et, chez la plupart des patients, une réponse thérapeutique adéquate sera observée et maintenue à une dose de 1 à 3 mg/jour (pour plus d'informations sur les effets cliniques, cf Pharmacodynamie).

Personnes âgées :: Les différences pharmacocinétiques observées entre des patients âgés et jeunes atteints de thrombocytémie essentielle (cf Pharmacocinétique) ne justifient pas de modifier la posologie initiale ou d'utiliser un schéma de titration différent pour atteindre une posologie d'anagrélide optimisée pour chaque patient. Lors de la phase de développement clinique, environ 50 % des patients traités par anagrélide étaient âgés de plus de 60 ans et aucune modification posologique spécifique à leur âge n'a été nécessaire chez ces patients. Néanmoins, comme attendu, les patients de cette catégorie d'âge ont présenté une incidence d'effets indésirables graves deux fois supérieure (principalement cardiaques).

Insuffisance rénale :: Il n'existe, à ce jour, aucune donnée pharmacocinétique spécifique pour cette population de patients et les risques et bénéfices potentiels du traitement par anagrélide chez un patient insuffisant rénal doivent être évalués avant de débuter le traitement.

Insuffisance hépatique :: Il n'existe, à ce jour, aucune donnée pharmacocinétique spécifique pour cette population de patients. Toutefois, le métabolisme hépatique représente la principale voie d'élimination des médicaments ; par conséquent, il peut être attendu que la fonction hépatique influence ce processus. C'est pourquoi il est recommandé que les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère ne soient pas traités par anagrélide. Les risques et bénéfices potentiels du traitement par anagrélide chez un patient présentant une insuffisance hépatique légère doivent être évalués avant de débuter le traitement (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi).

Patients pédiatriques :: L'utilisation chez les enfants est rare ; l'anagrélide doit être utilisé avec prudence dans cette population de patients (cf Pharmacodynamie, Pharmacocinétique).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à l'anagrélide ou à l'un des excipients.
Patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère.
Patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/min).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Insuffisance hépatique : les risques et bénéfices potentiels du traitement par anagrélide chez un patient présentant une insuffisance hépatique légère doivent être évalués avant d'entamer le traitement. Il n'est pas recommandé chez les patients présentant un taux élevé de transaminases (> 5 fois la limite supérieure de la normale) : cf Posologie et Mode d'administration, Contre-indications.
Insuffisance rénale : les risques et bénéfices potentiels du traitement par anagrélide chez un patient insuffisant rénal doivent être évalués avant d'entamer le traitement (cf Posologie et Mode d'administration, Contre-indications).
Surveillance : le traitement par anagrélide nécessite une surveillance clinique étroite du patient, laquelle comprendra la numération formule sanguine (hémoglobine, globules blancs et plaquettes), ainsi que des examens d'évaluation de la fonction hépatique (ALAT et ASAT) et de la fonction rénale (urée et créatinine sérique).
Plaquettes : en cas d'arrêt du traitement par Xagrid, une augmentation du nombre des plaquettes intervient dans un délai de 4 jours et leur nombre revient au taux observé avant le traitement en 10 à 14 jours.
Cardiovasculaire : des cas de cardiomégalie et d'insuffisance cardiaque congestive ont été rapportés (cf Effets indésirables). L'anagrélide doit être employé avec précaution chez les patients présentant une pathologie cardiaque avérée ou suspectée, quel que soit leur âge, et uniquement si le bénéfice attendu du traitement est supérieur aux risques encourus. L'anagrélide est un inhibiteur de l'AMP cyclique phosphodiestérase III et, en raison de ses effets inotropes positifs, un examen cardiovasculaire préalable au traitement (comprenant notamment échocardiographie et électrocardiogramme) est recommandé. Il conviendra de surveiller, pendant le traitement des patients, l'apparition éventuelle d'effets cardiovasculaires susceptibles de nécessiter des examens cardiovasculaires approfondis.
Patients pédiatriques : peu de données sont disponibles sur l'utilisation de l'anagrélide chez la population pédiatrique ; l'anagrélide doit donc être employé avec précaution chez cette catégorie de patients (cf Pharmacodynamie, Pharmacocinétique).
Interactions cliniquement pertinentes : l'anagrélide est un inhibiteur de l'AMP cyclique phosphodiestérase III (PDE III). L'utilisation concomitante d'anagrélide avec d'autres inhibiteurs de la PDE III, tels que milrinone, amrinone, énoximone, olprinone et cilostazol, n'est pas recommandée.
Excipients : Xagrid contient du lactose. Les patients atteints de troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Des études pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques limitées portant sur les interactions possibles entre l'anagrélide et d'autres médicaments ont été menées.

Effets d'autres substances sur l'anagrélide :

L'anagrélide est principalement métabolisé par le CYP1A2. Il a été vérifié que le CYP1A2 est inhibé par plusieurs médicaments, dont fluvoxamine et oméprazole, et ces médicaments pourraient en théorie avoir un effet négatif sur la clairance de l'anagrélide.
Les études d'interaction in vivo chez l'homme ont démontré que la digoxine et la warfarine n'affectent pas les propriétés pharmacocinétiques de l'anagrélide.

Effets de l'anagrélide sur d'autres substances :

L'anagrélide présente une activité inhibitrice limitée vis-à-vis du CYP1A2 et pourrait par conséquent posséder un potentiel théorique d'interaction avec d'autres médicaments administrés conjointement et partageant ce mécanisme de clairance (exemple : théophylline).
L'anagrélide est un inhibiteur de la PDE III. Les effets de médicaments aux propriétés similaires, tels que les inotropes milrinone, énoximone, amrinone, olprinone et cilostazol, sont susceptibles d'être exacerbés par l'anagrélide.
Les études d'interaction in vivo chez l'homme ont démontré que l'anagrélide n'affecte pas les propriétés pharmacocinétiques de la digoxine ou de la warfarine.
Aux doses recommandées dans le traitement de la thrombocytémie essentielle, l'anagrélide peut théoriquement renforcer les effets d'autres médicaments inhibant ou modifiant la fonction plaquettaire (exemple : acide acétylsalicylique).
Une étude d'interactions cliniques menée chez des volontaires sains a montré que la coadministration de doses répétées d'anagrélide 1 mg et d'acide acétylsalicylique 75 mg une fois par jour peut majorer les effets antiplaquettaires de chaque médicament par rapport à l'administration d'acide acétylsalicylique seul. Par conséquent, compte tenu de l'absence de données chez les patients atteints de thrombocytémie essentielle, les risques potentiels de l'utilisation concomitante d'anagrélide et d'acide acétylsalicylique doivent être évalués avant d'entamer le traitement, en particulier chez les patients ayant un profil de risque hémorragique élevé.
L'anagrélide est susceptible d'occasionner des troubles intestinaux chez certains patients et de compromettre l'absorption des contraceptifs hormonaux par voie orale.

Interactions nutritionnelles :

La prise de nourriture retarde l'absorption de l'anagrélide mais n'altère pas de manière significative l'exposition systémique.
Les effets de la prise de nourriture sur la biodisponibilité ne sont pas considérés cliniquement pertinents pour l'utilisation de l'anagrélide.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n'existe aucune donnée adéquate sur l'utilisation d'anagrélide chez la femme enceinte.

Les études chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel dans l'espèce humaine est inconnu.

L'utilisation de Xagrid pendant la grossesse n'est pas recommandée. Si Xagrid est employé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant l'utilisation de ce médicament, celle-ci doit être informée du risque potentiel pour le foetus.

Les femmes en âge de procréer doivent employer des moyens de contraception adéquates pendant le traitement par anagrélide.

Allaitement :

Il n'a pas été établi si le chlorhydrate d'anagrélide était excrété dans le lait. Compte tenu de l'excrétion de nombreux médicaments dans le lait maternel et du potentiel d'apparition de réactions indésirables chez le nourrisson, la mère doit arrêter d'allaiter pendant le traitement par Xagrid.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Durant la phase de développement clinique, des vertiges ont été fréquemment rapportés. Il est conseillé aux patients de ne pas conduire ou utiliser des machines pendant le traitement par Xagrid si des vertiges apparaissent.

EFFETS INDÉSIRABLES

La tolérance de l'anagrélide a été examinée dans le cadre de 4 études cliniques en ouvert. Dans 3 de ces études, la tolérance a été évaluée sur 942 patients ayant reçu de l'anagrélide à une dose moyenne d'environ 2 mg/jour. Dans ces études, 22 patients ont reçu de l'anagrélide pendant une période allant jusqu'à 4 ans.
Dans l'étude plus récente, la tolérance a été évaluée sur 3660 patients ayant reçu de l'anagrélide à une dose moyenne d'environ 2 mg/jour. Dans cette étude, 34 patients ont reçu de l'anagrélide pendant une période allant jusqu'à 5 ans.
Les réactions indésirables les plus fréquentes considérées comme étant liées au traitement ont été les maux de tête, rencontrés chez environ 14 % des patients, les palpitations, chez environ 9 %, la rétention aqueuse et les nausées, chez environ 6 %, et les diarrhées chez 5 %. Ces réactions médicamenteuses indésirables sont attendues, compte tenu de la pharmacologie de l'anagrélide (inhibition de la PDE III).
L'adaptation progressive de la posologie peut aider à diminuer ces effets (cf Posologie et Mode d'administration).
La convention suivante a été adoptée pour la fréquence des réactions médicamenteuses indésirables : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100) ; rare (>= 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquent : anémie.
Peu fréquent : thrombocytopénie, pancytopénie, ecchymose, hémorragie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquent : rétention aqueuse.
Peu fréquent : oedème, perte de poids.
Rare : prise de poids.

Affections du système nerveux :

Très fréquent : maux de tête.
Fréquent : vertiges.
Peu fréquent : paresthésie, insomnie, dépression, confusion, hypoesthésie, nervosité, bouche sèche, amnésie.
Rare : somnolence, anomalies de coordination, dysarthrie, migraine.

Affections oculaires :

Rare : vision anormale, diplopie.

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

Fréquent : acouphènes.

Affections cardiaques :

Fréquent : palpitations, tachycardie.
Peu fréquent : insuffisance cardiaque congestive, hypertension, arythmie, fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire, tachycardie ventriculaire, syncope.
Rare : angor, infarctus du myocarde, cardiomégalie, cardiomyopathie, épanchement péricardique, vasodilatation, hypotension orthostatique.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent : dyspnée, épistaxis, épanchement pleural, pneumonie.
Rare : hypertension pulmonaire, infiltrats pulmonaires.
Fréquence indéterminée : alvéolite allergique.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : nausée, diarrhée, douleur abdominale, flatulence, vomissement.
Peu fréquent : dyspepsie, anorexie, pancréatite, constipation, hémorragie gastro-intestinale, trouble gastro-intestinal.
Rare : colite, gastrite, saignement gingival.

Affections hépatobiliaires :

Peu fréquent : augmentation des enzymes hépatiques
Fréquence indéterminée : hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : éruption cutanée.
Peu fréquent : alopécie, décoloration de la peau, prurit.
Rare : peau sèche.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Peu fréquent : myalgie, arthralgie, douleur dorsale.

Affections du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : impuissance.
Rare : nycturie, insuffisance rénale.
Fréquence indéterminée : néphrite tubulo-interstitielle.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : fatigue.
Peu fréquent : douleur thoracique, faiblesse, frissons, malaise, fièvre.
Rare : asthénie, douleur, syndrome pseudogrippal.

Investigations :

Rare : augmentation de la créatinine sanguine.

SURDOSAGE

Un petit nombre de cas de surdosage intentionnel à l'anagrélide ont été rapportés après la mise sur le marché du produit. Les symptômes signalés incluaient une tachycardie sinusale et des vomissements. Les symptômes ont disparu avec un traitement conservateur.
Aucun antidote spécifique de l'anagrélide n'a été identifié. En cas de surdosage, une surveillance clinique étroite du patient est nécessaire ; ceci comprend la surveillance du nombre de plaquettes en raison du risque de thrombocytopénie. La dose doit être diminuée ou l'administration interrompue, selon le cas, jusqu'au retour du nombre de plaquettes dans les limites de la normale.
Il a été démontré que l'administration de Xagrid, à des doses supérieures à celles recommandées, entraîne des baisses de la pression sanguine avec survenue occasionnelle d'une hypotension. Une dose unique de 5 mg d'anagrélide peut entraîner une baisse de la pression sanguine, généralement accompagnée de vertiges.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : autres agents antinéoplasiques (code ATC : L01XX35).

Le mécanisme d'action spécifique par lequel l'anagrélide réduit le nombre de plaquettes n'est pas encore totalement compris, bien qu'il ait été confirmé par des informations issues d'études in vitro et in vivo que l'anagrélide agissait de façon sélective sur les plaquettes.

Les études in vitro de la mégacaryocytopoïèse chez l'homme ont établi que l'action inhibitrice de l'anagrélide sur la formation des plaquettes chez l'homme s'opère par retardement de la maturation des mégacaryocytes et par réduction de leur taille et de leur ploïdie. Des actions in vivo similaires ont été observées sur des échantillons de biopsie de moelle osseuse de patients traités.

L'anagrélide est un inhibiteur de l'AMP cyclique phosphodiestérase III.

La tolérance et l'efficacité de l'anagrélide en tant qu'agent de réduction du nombre de plaquettes ont été évaluées dans quatre essais cliniques en ouvert et non contrôlés (études 700-012, 700-014, 700-999 et 13970-301) portant sur plus de 4000 patients atteints de troubles myéloprolifératifs. Chez les patients porteurs atteints de thrombocytémie essentielle, une réponse complète a été définie comme une baisse de la numération plaquettaire jusqu'à une valeur <= 600 x 10⁹/l ou une réduction de >= 50 % par rapport à la valeur initiale avec maintien de la réduction pendant au moins 4 semaines. Dans les études 700-012, 700-014, 700-999, ainsi que dans l'étude 13970-301, le délai de réponse complète a varié de 4 à 12 semaines. Le bénéfice clinique en termes de symptômes thrombohémorragiques n'a pas été démontré de façon convaincante.

Patients pédiatriques :: Une étude clinique ouverte d'une période de traitement de 3 mois n'a mis en évidence aucun problème de sécurité concernant l'utilisation de l'anagrélide chez 17 patients enfants et adolescents atteints de TE (âgés de 7 à 14 ans) par rapport à 18 patients adultes. A un stade antérieur du développement clinique, un nombre limité (12) d'enfants (âgés de 5 à 17 ans) atteints de thrombocytémie essentielle ont été traités par l'anagrélide.

Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu'en raison de la rareté de cette maladie il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes sur cette spécialité pharmaceutique. L'Agence européenne des médicaments (EMEA) réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et si nécessaire ce RCP sera mis à jour.

PHARMACOCINÉTIQUE

Suite à l'administration par voie orale d'anagrélide chez l'homme, au moins 70 % est absorbé par les voies gastro-intestinales. Chez les patients à jeun, les concentrations plasmatiques maximales sont intervenues environ 1 heure après la prise d'une dose de 0,5 mg ; la demi-vie plasmatique est courte, environ 1,3 heure. Une proportionnalité à la dose a été constatée dans l'éventail des doses allant de 0,5 mg à 2 mg.

L'anagrélide est principalement métabolisé par le CYP1A2 ; moins de 1 % est retrouvé dans les urines sous forme d'anagrélide inchangé. Deux métabolites urinaires majoritaires, 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydroquinazoline et 3-hydroxy anagrélide ont été identifiés. En moyenne, la quantité de 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydroquinazoline retrouvée dans les urines représente environ 18 à 35 % de la dose administrée.

Des données pharmacocinétiques obtenues chez des sujets sains ont établi que la nourriture réduisait la Cmax (concentration plasmatique maximale) de l'anagrélide de 14 %, mais augmentait l'ASC (aire sous la courbe) de 20 %. La nourriture avait un effet plus significatif sur le métabolite actif et diminuait la Cmax de 29 % et n'avait par contre aucun effet sur l'ASC.

Comme attendu d'après sa demi-vie, aucune accumulation d'anagrélide n'a été mise en évidence dans le plasma. En outre, ces résultats ne montrent aucune auto-induction de la clairance d'anagrélide.

Populations spéciales :

Patients pédiatriques :
Les données pharmacocinétiques recueillies auprès d'enfants et d'adolescents à jeun (âgés de 7 à 14 ans), atteints de thrombocytémie essentielle, indiquent que l'exposition normalisée en fonction de la dose et du poids corporel, la Cmax et l'ASC de l'anagrélide étaient moins élevées chez les enfants et les adolescents que chez les adultes. Une tendance à une exposition inférieure au métabolite actif a également été constatée. Ces observations pourraient traduire une clairance métabolique plus efficace chez les sujets jeunes.
Personnes âgées :
Les données pharmacocinétiques de patients âgés à jeun (âgés de 65 à 75 ans) atteints de thrombocytémie essentielle comparées aux paramètres pharmacocinétiques à jeun de patients adultes (âgés de 22 à 50 ans) indiquent que la Cmax et l'ASC de l'anagrélide sont plus élevées de respectivement 36 % et 61 % chez les sujets âgés, mais que la Cmax et l'ASC du métabolite actif, le 3-hydroxy anagrélide, sont moins élevées de respectivement 42 % et 37 %. Ces différences sont probablement dues au métabolisme présystémique plus faible de l'anagrélide en 3-hydroxy anagrélide chez les sujets âgés.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Toxicité à dose répétée :: Les études de toxicité à dose répétée réalisées chez le chien avec l'anagrélide, à des doses de 1 mg/kg/jour ou plus, ont entraîné l'apparition d'une hémorragie sous-endocardique et d'une nécrose myocardique focale.

Toxicologie de la reproduction :: Les doses d'anagrélide toxiques pour la mère (60 mg/kg/jour et au-delà) chez le rat et le lapin ont été associées à une augmentation de la résorption de l'embryon et de la mortalité foetale.

Potentiel mutagène et carcinogène :: Les études du potentiel génotoxique de l'anagrélide n'ont identifié aucun effet mutagène ou clastogène.; Dans une étude de cancérogénicité conduite sur deux ans chez le rat, des observations non néoplasiques et néoplasiques associées ou attribuées à un effet pharmacologique exagéré ont été faites. Parmi celles-ci, une incidence accrue de phéochromocytomes surrénaux a été observée, en comparaison aux animaux témoins, chez les mâles ayant reçu toutes les doses (>= 3 mg/kg/jour) et chez les femelles recevant 10 mg/kg/jour et plus. La dose la plus faible chez les mâles (3 mg/kg/jour) équivaut à 37 fois l'exposition ASC systémique (ASC) chez l'homme après une dose de 1 mg administrée deux fois par jour. Des adénocarcinomes utérins, d'étiologie épigénétique, pourraient être liés à une induction enzymatique de la famille CYP1. Ils ont été observés chez les femelles recevant 30 mg/kg/jour, ce qui équivaut à 572 fois l'exposition systémique (ASC) chez l'homme après une dose de 1 mg deux fois par jour.; Il n'existe actuellement aucune preuve clinique que ces résultats soient pertinents chez l'homme.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 4 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle réservée aux spécialistes en oncologie, en hématologie ou en médecine interne. Renouvellement non restreint.
AMM	EU/1/04/295/001 ; CIP 3400936517905 (RCP rév 26.11.2010).


Prix :	475.88 euros (100 gélules).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

SHIRE FRANCE
88, rue du Dôme. 92514 Boulogne-Billancourt cdx
Tél : 01 46 10 90 00. Fax : 01 46 08 21 49

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