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ANGIOX®

bivalirudine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre pour solution à diluer pour solution injectable IV ou pour perfusion à 250 mg (lyophilisée ; blanc à blanc cassé) : Flacons à usage unique, boîte de 10.

COMPOSITION

	p flacon
Bivalirudine (DCI)	250 mg

Excipients : mannitol, solution d'hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH).

Après reconstitution, 1 ml contient 50 mg de bivalirudine.

Après dilution, 1 ml contient 5 mg de bivalirudine.

INDICATIONS

Angiox est indiqué en tant qu'anticoagulant chez les patients subissant une intervention coronaire percutanée (ICP), notamment chez les patients atteints d'un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST (IDM ST+) subissant une ICP primaire.
Angiox est également indiqué pour le traitement des patients atteints d'un angor instable/infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST (AI/IDM ST-) devant bénéficier d'une intervention urgente ou précoce. Angiox doit être administré avec de l'aspirine et du clopidogrel.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Angiox doit être administré par un médecin spécialisé soit dans le traitement du syndrome coronarien aigu, soit dans les procédures d'intervention coronaire.
Posologie :

Patients subissant une intervention coronaire percutanée (ICP), y compris une ICP primaire :: La dose recommandée d'Angiox pour les patients bénéficiant d'ICP est un bolus intraveineux de 0,75 mg/kg de poids corporel immédiatement suivi d'une perfusion intraveineuse à la vitesse de 1,75 mg/kg de poids corporel/heure pendant au moins toute la durée de l'intervention. La perfusion peut se poursuivre pendant 4 heures maximum après l'ICP, si cela se justifie d'un point de vue clinique. A la fin de la perfusion de 1,75 mg/kg/h, on peut continuer à perfuser une dose réduite de 0,25 mg/kg/h pendant 4 à 12 heures, selon les besoins cliniques.; Après une ICP primaire, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme correspondant à une ischémie myocardique.

Patients atteints d'un angor instable/infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST (AI/IDM ST-) :: Pour les patients atteints d'un SCA, la dose initiale recommandée est un bolus intraveineux de 0,1 mg/kg suivi d'une perfusion de 0,25 mg/kg/h.; Les patients faisant l'objet d'un traitement conservateur médical peuvent continuer la perfusion de 0,25 mg/kg/h pendant 72 heures.; Si le patient doit bénéficier d'une ICP, un bolus additionnel de 0,5 mg/kg de bivalirudine doit être administré avant l'intervention et la perfusion augmentée à 1,75 mg/kg/h durant l'intervention.; Après l'ICP, la perfusion, ramenée à 0,25 mg/kg/h peut être maintenue pendant 4 à 12 heures si cela se justifie d'un point de vue clinique.; Pour les patients bénéficiant d'un pontage aortocoronaire sans CEC, la perfusion intraveineuse (IV) de bivalirudine doit être maintenue jusqu'à l'intervention. Juste avant l'opération, un bolus intraveineux de 0,5 mg/kg doit être administré, suivi d'une perfusion de 1,75 mg/kg/h durant l'intervention.; Pour les patients bénéficiant d'un pontage aortocoronaire avec CEC, la perfusion de bivalirudine devra être maintenue jusqu'à 1 heure avant l'opération, après quoi la perfusion devra être arrêtée et le patient traité avec de l'héparine non fractionnée (HNF).; La sécurité et l'efficacité d'un bolus unique d'Angiox n'ont pas été évaluées. Par conséquent, il n'est pas recommandé d'administrer un bolus unique d'Angiox, même dans le cadre d'une ICP courte.; Le temps de coagulation activée (ACT) peut être utilisé pour évaluer l'activité de la bivalirudine.; Afin de diminuer le risque de faibles valeurs d'ACT, le produit reconstitué et dilué doit être bien mélangé avant d'être utilisé, puis administré en bolus par poussée intraveineuse rapide.; Les valeurs ACT 5 minutes après le bolus de bivalirudine atteignent en moyenne 365 secondes ± 100. Si l'ACT obtenu après 5 minutes est inférieur à 225 secondes, une seconde dose en bolus de 0,3 mg/kg doit être administrée.; Dès que la valeur ACT dépasse 225 secondes, des contrôles supplémentaires ne sont plus nécessaires, à condition que la dose de perfusion de 1,75 mg/kg soit donnée correctement.; L'introducteur artériel peut être retiré 2 heures après l'arrêt de la perfusion de bivalirudine sans contrôle supplémentaire de l'ACT.

Insuffisance rénale :: Angiox est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (TFG < 30 ml/min) ainsi que chez les patients sous dialyse (cf Contre-indications). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose SCA (bolus de 0,1 mg/kg ; perfusion de 0,25 mg/kg/h).; Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (TFG 30-59 ml/min) bénéficiant d'une ICP (qu'ils soient traités avec la bivalirudine pour SCA ou non), la vitesse de perfusion doit être abaissée à 1,4 mg/kg/h. Le bolus administré devra être conforme à la posologie SCA ou ICP décrite ci-dessous.; Le contrôle du temps de coagulation est recommandé durant l'ICP chez les patients insuffisants rénaux.; L'ACT doit être contrôlé 5 minutes après le bolus. Si l'ACT est inférieur à 225 secondes, un second bolus de 0,3 mg/kg doit être administré et l'ACT doit être contrôlé 5 minutes après l'administration du second bolus.

Insuffisance hépatique :: Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire. Les études pharmacocinétiques montrent que le métabolisme hépatique de la bivalirudine est limité ; dès lors, la sécurité et l'efficacité de la bivalirudine n'ont pas été étudiées de manière spécifique chez des patients atteints d'insuffisance hépatique.

Population de personnes âgées :: La prudence s'impose chez les personnes âgées en raison de la diminution de la fonction rénale associée à l'âge.

Patients pédiatriques :: Il n'existe pas d'indication pertinente pour l'utilisation d'Angiox chez les enfants de moins de 18 ans.

Utilisation avec un autre traitement anticoagulant :: Chez les patients atteints d'un IDM ST+ bénéficiant d'ICP primaire, le traitement standard préhospitalisation doit inclure du clopidogrel et peut aussi inclure l'administration précoce d'HNF (cf Pharmacodynamie).; Les patients peuvent être mis sous Angiox 30 minutes après l'arrêt de l'héparine non fractionnée, administrée par voie intraveineuse ou 8 heures après l'arrêt d'une héparine de bas poids moléculaire administrée par voie sous-cutanée.; Angiox peut être utilisé en association à un inhibiteur de la GP IIb/IIIa.; Cf rubrique Pharmacodynamie pour plus d'informations concernant l'utilisation de la bivalirudine avec ou sans inhibiteur de la GP IIb/IIIa.

Mode d'administration :

Angiox est destiné à être utilisé par voie intraveineuse (IV).

Angiox doit initialement être reconstitué afin d'obtenir une solution à 50 mg/ml de bivalirudine. Le produit reconstitué doit alors subir une autre dilution dans un volume total de 50 ml pour donner une solution à 5 mg/ml de bivalirudine.

Le produit reconstitué et dilué doit être bien mélangé avant d'être administré. Cf Modalités de manipulation et d'élimination pour toutes les instructions concernant le mode d'administration.

Angiox est administré sous la forme d'un bolus initial (poussée IV rapide), suivi d'une perfusion IV, selon un schéma posologique en fonction du poids.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité connue à la bivalirudine ou à l'un des excipients du produit, ou aux hirudines.
Saignement actif ou risque accru de saignement en raison de troubles de l'hémostase et/ou de troubles irréversibles de la coagulation.
Hypertension sévère non contrôlée.
Endocardite bactérienne subaiguë.
Insuffisance rénale sévère (TFG < 30 ml/min), ainsi que patients sous dialyse.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Angiox n'est pas destiné à l'utilisation intramusculaire. Ne pas l'administrer par voie intramusculaire.

Hémorragie :: Il convient de surveiller attentivement que les patients ne présentent pas de symptômes et de signes de saignement pendant le traitement, notamment si la bivalirudine est combinée à un autre anticoagulant (cf Interactions). Bien que la plupart des saignements associés à la bivalirudine se produisent au site d'accès artériel chez les patients qui subissent une ICP, une hémorragie peut se produire à n'importe quel endroit pendant le traitement. Des diminutions inexpliquées de l'hématocrite, de l'hémoglobine ou de la pression artérielle peuvent indiquer une hémorragie. Le traitement doit être arrêté si on observe ou si on soupçonne un saignement.; Il n'existe pas d'antidote connu pour la bivalirudine, mais son effet disparaît rapidement (T½ 35 à 40 minutes).

Coadministration avec des inhibiteurs plaquettaires ou des anticoagulants :: L'administration concomitante de bivalirudine avec les inhibiteurs plaquettaires ou les anticoagulants peut entraîner une augmentation du risque de saignement (cf Interactions). Dans cette situation, les paramètres cliniques et biologiques de l'hémostase doivent être régulièrement surveillés.; Chez les patients sous warfarine traités par la bivalirudine, un suivi de l'INR doit être effectué, après l'arrêt du traitement par la bivalirudine, afin de s'assurer du retour de l'INR aux niveaux observés avant le traitement.

Hypersensibilité :: Des réactions d'hypersensibilité de type allergique ont été peu fréquemment rapportées (>= 1/1000 à <= 1/100) dans les études cliniques. Les mesures nécessaires doivent être mises en place pour faire face à cette éventualité. Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d'hypersensibilité qui comportent des réactions urticariennes, une urticaire généralisée, une sensation d'oppression dans la poitrine, une respiration sifflante, de l'hypotension et une anaphylaxie. En cas de choc, il faut appliquer les normes médicales actuelles pour le traitement du choc. Des réactions anaphylactiques, y compris un choc anaphylactique fatal, ont été rapportées très rarement (<= 1/10 000) dans l'expérience post-commercialisation (cf Effets indésirables).; Les anticorps positifs à la bivalirudine qui apparaissent en cours de traitement sont rares et n'ont pas été associés à des signes cliniques de réactions allergiques ou anaphylactiques. La prudence est de rigueur chez les patients précédemment traités par lépirudine qui ont développé des anticorps anti-lépirudine.

Thromboses de stent précoces (ou thromboses de stent aiguës) :: Des thromboses de stent précoces (< 24 heures) sont survenues chez des patients atteints d'un IDM ST+ bénéficiant d'une ICP primaire et ont dû être prises en charge selon une procédure de Revascularisation du vaisseau cible (cf Effets indésirables, Pharmacodynamie). Après une ICP primaire, les patients doivent rester un minimum de 24 heures dans un service hospitalier pouvant traiter les complications ischémiques et être étroitement surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme correspondant à une ischémie myocardique.

Brachythérapie :: La formation intraprocédurale de thrombus a été observée pendant les procédures de brachythérapie gamma avec Angiox.; Angiox doit être utilisé avec prudence pendant les procédures de brachythérapie bêta.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Des études sur les interactions médicamenteuses ont été réalisées avec des inhibiteurs plaquettaires, notamment l'acide acétylsalicylique, la ticlopidine, le clopidogrel, l'abciximab, l'eptifibatide ou le tirofiban. Les résultats de ces études ne permettent pas de penser qu'il se produise d'interactions pharmacodynamiques avec ces médicaments.
Du fait de leur mécanisme d'action, on peut s'attendre à ce que l'utilisation combinée de médicaments anticoagulants (héparine, warfarine, antithrombotiques ou agents antiplaquettaires) augmente le risque de saignement.
Dans tous les cas, lorsque la bivalirudine est associée à un inhibiteur plaquettaire ou à un médicament anticoagulant, les paramètres cliniques et biologiques de l'hémostase doivent être régulièrement surveillés.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n'existe pas de données, ou de données suffisamment pertinentes, concernant l'utilisation de la bivalirudine chez la femme enceinte. Les études animales ne sont pas concluantes pour ce qui est des effets délétères sur la gestation, le développement embryonnaire ou foetal, l'accouchement ou le développement post-natal (cf Sécurité préclinique).

Angiox ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, à moins que son état clinique exige un traitement par la bivalirudine.

Allaitement :

Il n'a pas été déterminé s'il se produit un éventuel passage de la bivalirudine dans le lait maternel. Angiox doit être administré avec prudence chez les mères qui allaitent.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

EFFETS INDÉSIRABLES

Dans toutes les études cliniques, les données relatives aux saignements ont été recueillies séparément de celles concernant les effets indésirables du médicament ; elles sont résumées dans le tableau 5, qui donne également les définitions des saignements utilisées pour chaque étude.

Étude HORIZONS (patients atteints d'un IDM ST+ bénéficiant d'une ICP primaire) :

Les données suivantes relatives aux effets indésirables proviennent d'une étude clinique menée avec la bivalirudine chez des patients atteints d'un IDM ST+ bénéficiant d'une ICP primaire ; 1800 patients ont été randomisés pour recevoir la bivalirudine seule et 1802 patients pour recevoir l'héparine plus un inhibiteur de la GP IIb/IIIa. Les effets indésirables ont été plus fréquents dans le groupe recevant l'héparine plus un inhibiteur de la GP IIb/IIIa que dans le groupe traité par la bivalirudine.

Un total de 55,1 % des patients recevant la bivalirudine ont présenté au moins un événement indésirable et 8,7 % ont présenté un effet indésirable lié au produit. Les effets indésirables de la bivalirudine sont listés par classe de système d'organes ci-dessous. L'incidence des thromboses de stent au cours des premières 24 heures (thromboses de stent précoces ou aiguës) était de 1,5 % chez les patients recevant la bivalirudine et de 0,3 % chez ceux recevant l'HNF plus un inhibiteur de la GP IIb/IIIa (p = 0,0002). Deux patients sont morts après une thrombose de stent précoce, un patient dans chaque bras de l'étude. L'incidence des thromboses de stent survenant entre 24 heures et 30 jours (thromboses de stent subaiguës) était de 1,2 % chez les patients recevant la bivalirudine et de 1,9 % chez ceux recevant l'HNF plus un inhibiteur de la GP IIb/IIIa (p = 0,1553). Un total de 17 patients sont morts après une thrombose de stent subaiguë, 3 dans le bras sous bivalirudine et 14 dans celui sous HNF plus inhibiteur de la GP IIb/IIIa. Il n'y a pas eu de différence statistiquement significative au niveau des taux de thrombose de stent entre les bras traités à 30 jours (p = 0,3257) et à 1 an (p = 0,7754).

Plaquettes sanguines, saignement et coagulation :: Dans l'étude HORIZONS, les saignements majeurs et mineurs étaient fréquents (>= 1/100 et < 1/10). L'incidence des saignements majeurs et mineurs était significativement plus faible chez les patients traités par la bivalirudine que chez ceux traités par l'héparine plus un inhibiteur de la GP IIb/IIIa. L'incidence des saignements majeurs est présentée dans le tableau 5. Les saignements majeurs les plus fréquents se sont produits au site de ponction. Les effets indésirables le plus fréquemment observés sont les hématomes < 5 cm au site de ponction.; Dans l'étude HORIZONS, des cas de thrombocytopénie ont été rapportés chez 26 patients (1,6 %) traités par la bivalirudine et chez 67 patients (3,9 %) traités par l'héparine plus un inhibiteur de la GP IIb/IIIa. Dans le groupe bivalirudine, tous ces patients ont reçu un traitement concomitant d'aspirine, tous à l'exception d'un seul ont reçu du clopidogrel et 15 patients ont reçu un inhibiteur de la GP IIb/IIIa.

Effets indésirables survenus au cours de l'étude HORIZONS, selon l'ordre de fréquence suivant : fréquent (>= 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000 à <= 1/100) ; rare (>= 1/10 000 à <= 1/1000).

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Peu fréquent : Anémie, thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire :

Peu fréquent : Hypersensibilité, y compris réaction et choc anaphylactiques, certains cas ayant entraîné le décès.

Affections du système nerveux :

Peu fréquent : Hémorragie intracrânienne.
Rare : Céphalées.

Affections cardiaques :

Peu fréquent : Angine de poitrine, thrombose de l'artère coronaire.

Affections vasculaires :

Fréquent : Hémorragie majeure tous sites confondus, dont hémorragie fatale, hémorragie mineure.
Peu fréquent : Hématome, hypotension.
Rare : Pseudoanévrisme vasculaire.

Affections gastro-intestinales :

Peu fréquent : Hémorragie rétropéritonéale, hématémèse, hémorragie gastro-intestinale, méléna, nausées.
Rare : Hémorragie oesophagienne, hémorragie péritonéale, hématome rétropéritonéal, vomissements.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent : Hémoptysie, épistaxis, hémorragie pulmonaire.

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés :

Fréquent : Ecchymose.
Rare : Rash.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif :

Rare : Douleur à l'aine.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures :

Fréquent : Thrombose de stent coronaire, certains cas ayant entraîné le décès, hématome vasculaire au site de ponction, hémorragie vasculaire au site de ponction.
Peu fréquent : Lésion de reperfusion (absence de reflux ou reflux lent). Contusion.

Affections du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : Hématurie.

Étude clinique ACUITY (patients atteints d'un angor instable/infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST [AI/IDM ST-]) :

Les données suivantes relatives aux réactions indésirables sont basées sur une étude clinique menée avec la bivalirudine chez 13 819 patients atteints de SCA ; 4612 ont été traités par la bivalirudine seule, 4604 ont été traités par la bivalirudine plus un inhibiteur de la GP IIb/IIIa et 4603 ont été traités avec de l'héparine non fractionnée ou avec de l'énoxaparine plus un inhibiteur de la GP IIb/IIIa. Les effets indésirables ont été plus fréquents chez les femmes et chez les patients âgés de plus de 65 ans que chez les sujets de sexe masculin ou les patients plus jeunes dans les deux groupes bivalirudine et le groupe comparateur héparine.

Environ 23,3 % des patients recevant de la bivalirudine ont présenté au moins un événement indésirable et 2,1 % ont présenté une réaction indésirable. Les événements indésirables pour la bivalirudine sont listés par classe de système d'organes dans la liste ci-après.

Plaquettes sanguines, saignement et coagulation :: Dans ACUITY, les données relatives aux saignements ont été recueillies séparément de celles concernant les événements indésirables.; Dans ACUITY, les saignements majeurs ont été définis comme étant l'un des événements suivants : hémorragie intracrânienne, rétropéritonéale, intraoculaire ou au site d'accès exigeant une intervention radiologique ou chirurgicale, hématome au site de ponction dont le diamètre est >= 5 cm, réduction du taux d'hémoglobine >= 4 g/dl sans source manifeste de saignement, réduction du taux d'hémoglobine >= 3 g/dl avec source manifeste de saignement, réintervention en raison d'un saignement ou transfusion d'un produit sanguin. Les saignements mineurs ont été définis comme étant tous événements hémorragiques observés qui ne répondaient pas aux critères des saignements majeurs. Des saignements mineurs ont été rapportés de façon très fréquente (>= 1/10) et les saignements majeurs de façon fréquente (>= 1/100 et < 1/10).; Les taux de saignements majeurs sont indiqués dans le tableau 5 pour la population en ITT et dans le tableau 6 pour la population per protocole (patients recevant clopidogrel et aspirine). Des diminutions significatives de la fréquence des saignements majeurs et mineurs ont été constatées chez les patients du groupe bivalirudine seule comparativement aux patients du groupe héparine plus inhibiteur de la GP IIb/IIIa et bivalirudine plus inhibiteur de la GP IIb/IIIa. Des diminutions similaires ont été observées sur la fréquence des saignements chez les patients du groupe bivalirudine seule ayant reçu de l'héparine avant la randomisation (n = 2078).; Les saignements majeurs les plus fréquents se sont produits au site de ponction. Les autres sites de saignements moins fréquemment observés, mais avec plus de 0,1 % de saignements (peu fréquents), étaient les suivants : autre site de ponction, site rétropéritonéal, gastro-intestinal, oreille, nez ou gorge.; Dans l'étude ACUITY, des cas de thrombocytopénie ont été rapportés chez 10 patients traités par la bivalirudine (0,1 %). La majorité de ces sujets avait un traitement concomitant d'acide acétylsalicylique et de clopidogrel, et 6 d'entre eux recevaient également des inhibiteurs de la GP IIb/IIIa. Le taux de mortalité dans ce groupe est nul.

Effets indésirables survenus au cours de l'étude ACUITY, selon l'ordre de fréquence suivant : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000 à <= 1/100) ; rare (>= 1/10 000 à <= 1/1000).

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Peu fréquent : INR augmenté, thrombocytopénie, anémie.

Affections du système immunitaire :

Peu fréquent : Hypersensibilité, y compris réaction et choc anaphylactiques, certains cas ayant entraîné le décès.

Affections du système nerveux :

Peu fréquent : Maux de tête.
Rare : Hémorragie intracrânienne.

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

Rare : Hémorragie auriculaire.

Affections cardiaques :

Rare : Bradycardie, hémorragie péricardique.

Affections vasculaires :

Très fréquent : Hémorragie mineure, tous sites confondus.
Fréquent : Hémorragie majeure, tous sites confondus, dont hémorragie fatale ; thrombose, dont thrombose d'issue fatale.
Peu fréquent : Hypotension.
Rare : Pseudoanévrisme vasculaire.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent : Épistaxis.
Rare : Hémorragie pharyngienne, hémoptysie.

Affections gastro-intestinales :

Peu fréquent : Hémorragie gastro-intestinale, hémorragie gingivale, nausées, hémorragie rétropéritonéale, méléna, vomissements.
Rare : Hématémèse.

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés :

Fréquent : Ecchymose.
Rare : Urticaire, rash.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif :

Peu fréquent : Douleur thoracique, douleur dorsale, douleur à l'aine.

Affections du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : Hématurie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Très fréquent : Hémorragie vasculaire au site de ponction, hématome vasculaire au site de ponction < 5 cm.
Peu fréquent : Hématome vasculaire au site de ponction > 5 cm.
Rare : Réactions au site d'injection.

Étude clinique REPLACE-2 (patients bénéficiant d'une ICP) :

Les données suivantes relatives aux réactions indésirables sont basées sur une étude clinique (REPLACE-2) menée avec la bivalirudine chez 6000 patients subissant une ICP, dont la moitié ont été traités par bivalirudine. Les événements indésirables ont été plus fréquents chez les femmes et chez les patients âgés de plus de 65 ans que chez les sujets de sexe masculin ou les patients plus jeunes dans les deux groupes bivalirudine et héparine.

Environ 30 % des patients recevant de la bivalirudine ont présenté au moins un événement indésirable et 3 % ont présenté une réaction indésirable au médicament. Les événements indésirables pour la bivalirudine sont listés par classe de système d'organes dans la liste ci-après.

Plaquettes sanguines, saignement et coagulation :: Dans REPLACE-2, les données relatives aux saignements ont été recueillies séparément de celles concernant les événements indésirables. Les taux de saignements majeurs concernant la population en intention de traiter participant aux essais sont indiqués dans le tableau 5.; Un saignement majeur a été défini comme étant la survenue de l'un des éléments suivants : hémorragie intracrânienne, hémorragie rétropéritonéale, perte de sang nécessitant la transfusion d'au moins deux unités de sang complet ou d'hématies concentrées, ou saignement se traduisant par une chute de l'hémoglobine de plus de 3 g/dl ou une chute de l'hémoglobine supérieure à 4 g/dl (ou 12 % de l'hématocrite) sans site de saignement identifié. Un saignement mineur a été défini comme étant tout événement hémorragique observé qui ne répondait pas aux critères de saignement majeur. Des saignements mineurs ont été rapportés de façon très fréquente (>= 1/10) et les saignements majeurs de façon fréquente (>= 1/100 et < 1/10).; Tant les saignements mineurs que majeurs ont été significativement moins fréquents avec la bivalirudine par rapport au groupe comparateur héparine plus inhibiteur de la GP IIb/IIIa. Les saignements majeurs se sont produits le plus fréquemment au site de ponction. Les autres sites de saignements moins fréquemment observés mais avec une fréquence de plus de 0,1 % de saignements (peu fréquents) étaient les suivants : autre site de ponction, site rétropéritonéal, gastro-intestinal, oreille, nez ou gorge.; Dans l'étude REPLACE-2, des cas de thrombocytopénie ont été rapportés chez 20 patients (0,7 %) traités par la bivalirudine. La majorité de ces patients ont reçu un traitement concomitant d'aspirine et de clopidogrel, et 10 patients sur 20 ont aussi reçu un inhibiteur de la GP IIb/IIIa. Le taux de mortalité parmi ces patients est nul.

Effets indésirables survenus au cours de l'étude REPLACE-2, selon l'ordre de fréquence suivant : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000 à <= 1/100) ; rare (>= 1/10 000 à <= 1/1000).

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Peu fréquent : Thrombocytopénie, anémie.

Affections du système immunitaire :

Peu fréquent : Hypersensibilité, y compris réaction et choc anaphylactiques, certains cas ayant entraîné le décès.

Affections du système nerveux :

Peu fréquent : Maux de tête.
Rare : Hémorragie intracrânienne.

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

Rare : Hémorragie auriculaire.

Affections cardiaques :

Peu fréquent : Angine de poitrine, hémorragie péricardique, tachycardie ventriculaire, bradycardie.

Affections vasculaires :

Très fréquent : Hémorragie mineure, tous sites confondus.
Fréquent : Hémorragie majeure, tous sites confondus, dont hémorragie fatale ; thrombose, dont thrombose d'issue fatale.
Peu fréquent : Hypotension, affection vasculaire, anomalie vasculaire.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent : Épistaxis, hémorragie pharyngienne, hémoptysie.

Affections gastro-intestinales :

Peu fréquent : Nausées, hémorragie gingivale, hémorragie rétropéritonéale, hémorragie gastro-intestinale.

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés :

Peu fréquent : Rash, urticaire.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif :

Peu fréquent : Douleur dorsale.

Affections du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : Hématurie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Peu fréquent : Hémorragie vasculaire au site de ponction, douleur au site d'injection, douleur thoracique, hémorragie au site d'injection.

SURDOSAGE

Des cas de surdosage correspondant à 10 fois la dose recommandée ont été rapportés dans les études cliniques. Des bolus de bivalirudine, allant jusqu'à 7,5 mg/kg, ont également été rapportés. Des saignements ont été observés dans certains rapports de surdosage.
En cas de surdosage, le traitement par la bivalirudine doit être immédiatement arrêté et le patient doit être étroitement surveillé afin de détecter tout signe de saignement.
En cas de saignement majeur, le traitement par bivalirudine doit être arrêté immédiatement. Il n'existe pas d'antidote connu pour la bivalirudine ; cependant, la bivalirudine est hémodialysable.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteur direct de la thrombine (code ATC : B01AE06).

Angiox contient de la bivalirudine, un inhibiteur direct et spécifique de la thrombine, qui se lie à la fois au site catalytique et à l'exosite de liaison des anions de la thrombine en phase liquide et liée aux caillots.

La thrombine joue un rôle central dans le processus thrombotique, scindant le fibrinogène en monomères de fibrine et activant le facteur XIII en facteur XIIIa, ce qui permet à la fibrine de développer un réseau de liaisons croisées covalentes qui stabilise le thrombus. La thrombine active également les facteurs V et VIII, ce qui entraîne une plus grande production de thrombine et active les plaquettes, stimulant leur agrégation et la libération des granules. La bivalirudine inhibe chacun des effets de la thrombine.

La liaison de la bivalirudine à la thrombine, et par conséquent son activité, est réversible, dans la mesure où la thrombine clive lentement la liaison Arg3-Pro4 de la bivalirudine, ce qui se traduit par un rétablissement de la fonction du site actif de la thrombine. Ainsi, la bivalirudine commence par agir à la manière d'un inhibiteur non compétitif complet de la thrombine, puis évolue avec le temps pour devenir un inhibiteur compétitif permettant aux molécules de thrombine initialement inhibées d'interagir avec d'autres substrats de la coagulation et d'induire une coagulation si nécessaire.

Des études in vitro ont montré que la bivalirudine inhibe à la fois la thrombine soluble (libre) et la thrombine liée aux caillots. La bivalirudine reste active et n'est pas neutralisée par des produits dérivés de la réaction de libération plaquettaire.

Des études in vitro ont également montré que la bivalirudine allonge de manière concentration-dépendante le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT), le temps de thrombine (TT) et le temps de prothrombine (TP) d'un plasma humain normal, et qu'elle n'induit pas d'agrégation plaquettaire en réponse à des sérums de patients avec antécédents de syndrome de thrombocytopénie induite par l'héparine avec thrombose (TIH/STIHT).

Chez les volontaires sains et chez les patients, la bivalirudine présente une activité anticoagulante dépendante de la dose et de la concentration, comme le prouve l'allongement de l'ACT, de l'aPTT, du PT, de l'INR et du TT. L'administration intraveineuse de bivalirudine induit une anticoagulation mesurable en l'espace de quelques minutes.

Les effets pharmacodynamiques de la bivalirudine peuvent être évalués en utilisant des mesures de l'anticoagulation, notamment l'ACT. La valeur ACT présente une corrélation positive avec la dose et la concentration plasmatique de la bivalirudine. Des données relatives à 366 patients indiquent que l'ACT n'est pas influencé par un traitement concomitant par inhibiteur de la GP IIb/IIIa.

Des études cliniques ont montré que la bivalirudine procure une anticoagulation adéquate pendant les procédures d'ICP.

Étude HORIZONS (patients atteints d'IDM ST+ bénéficiant d'une ICP primaire) :

L'étude HORIZONS est une étude prospective, à deux bras, en simple aveugle, randomisée, multicentrique dont l'objectif était d'établir la sécurité d'emploi et l'efficacité de la bivalirudine chez les patients atteints d'IDM ST+ bénéficiant d'une ICP primaire avec implantation d'un stent, soit un stent à libération lente de paclitaxel (stent à élution TAXUS^TM), soit un stent similaire mais non recouvert (stent de métal nu Express2^TM). En tout, 3602 patients ont été randomisés pour recevoir soit la bivalirudine (1800 patients), soit l'héparine non fractionnée plus un inhibiteur de la GP IIb/IIIa (1802 patients). Tous les patients ont reçu de l'aspirine et du clopidogrel. Les patients recevant une dose de charge de 600 mg de clopidogrel étaient deux fois plus nombreux (environ 64 %) que ceux qui ont reçu une dose de charge de 300 mg. Environ 66 % des patients ont été prétraités par l'héparine non fractionnée.

La dose de bivalirudine utilisée dans l'étude HORIZONS est la même que celle utilisée dans l'étude REPLACE-2 (bolus de 0,75 mg/kg suivi d'une perfusion de 1,75 mg/kg de poids corporel/heure). Un total de 92,9 % des patients traités ont bénéficié d'une ICP primaire, à titre de première stratégie de prise en charge.

L'analyse et les résultats de l'étude HORIZONS à 30 jours pour la population en intention de traiter (ITT) sont présentés dans le tableau 1. Les résultats à 1 an sont concordants avec ceux à 30 jours.

Les définitions des saignements et les résultats de l'étude HORIZONS sont indiqués dans le tableau 5.

Tableau 1 : Résultats de l'étude HORIZONS à 30 jours (population en intention de traiter)
Critère d'évaluation	Bivalirudine (%) (N = 1800)	Héparine non fractionnée + inhibiteur de la GP IIb/IIIa (%) (N = 1802)	Risque relatif (IC à 95 %)	Valeur p^*
Critère composite à 30 jours :
- MACE⁽¹⁾	5,4	5,5	0,98 (0,75, 1,29)	0,8901
- Saignements majeurs⁽²⁾	5,1	8,8	0,58 (0,45, 0,74)	< 0,0001
Composants ischémiques :
- Décès toutes causes confondues	2,1	3,1	0,66 (0,44, 1,0)	0,0465
- Réinfarctus	1,9	1,8	1,06 (0,66, 1,72)	0,8003
- Revascularisation du vaisseau cible ischémique	2,5	1,9	1,29 (0,83, 1,99)	0,2561
- Accident vasculaire cérébral	0,8	0,7	1,17 (0,54, 2,52)	0,6917

^* Valeur p de supériorité.

⁽¹⁾ Les effets indésirables cardiaques/ischémiques majeurs (« Major Adverse Cardiac/Ischaemic Events » ou MACE) sont définis comme l'apparition de l'un des événements suivants : décès, réinfarctus, accident vasculaire cérébral ou revascularisation du vaisseau cible ischémique.

⁽²⁾ Les saignements majeurs sont définis selon les critères d'ACUITY.

Étude ACUITY (patients atteints d'angor instable/infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST (AI/IDM ST-) :

L'étude ACUITY est une étude prospective, randomisée, en ouvert, destinée à comparer la bivalirudine associée ou non à un inhibiteur de la GP IIb/IIIa (respectivement bras B et C) et l'énoxaparine ou l'héparine non fractionnée (HNF) associée à un inhibiteur de la GP IIb/IIIa (bras A), chez plus de 13 819 patients atteints d'un syndrome coronarien aigu (SCA) et considérés à haut risque.

La dose recommandée de bivalirudine dans l'étude ACUITY (bras B et C) est un bolus initial, postérieur à la randomisation, de 0,1 mg/kg suivi d'une perfusion de 0,25 mg/kg/h durant l'angiographie ou si cela se justifie d'un point de vue clinique.

Pour les patients devant bénéficier d'une ICP, un bolus additionnel de 0,5 mg/kg est administré et la perfusion est augmentée à 1,75 mg/kg/h durant l'intervention.

Dans le bras A de l'étude ACUITY, l'HNF ou l'énoxaparine est administrée selon les recommandations applicables au traitement du SCA chez les patients avec angor instable ou IDM ST-. Les patients des bras A et B étaient aussi randomisés pour recevoir un inhibiteur de la GP IIb/IIIa soit avant l'angiographie soit durant l'angioplastie. Au total 356 patients (7,7 %) randomisés dans le bras C ont également reçu un inhibiteur de la GP IIb/IIIa.

En ce qui concerne les caractéristiques de la population d'ACUITY, à savoir des patients à haut risque nécessitant une angiographie dans les 72 h, la répartition est homogène dans les 3 bras de traitement. Environ 77 % d'entre eux présentent une ischémie récurrente, environ 70 % ont des changements dynamiques de l'ECG ou des bio-marqueurs cardiaques élevés, 28 % sont diabétiques et environ 99 % subissent une angiographie dans les 72 h.

Après angiographie, les patients sont soit pris en charge médicalement (33 %) soit bénéficient d'une angioplastie (56 %) ou d'un pontage aortocoronaire (11 %).

Les traitements antiagrégants plaquettaires additionnels utilisés dans l'étude comprennent l'aspirine et le clopidogrel.

Les résultats principaux de l'étude ACUITY à 30 jours et à 1 an pour l'ensemble de la population (ITT) et pour les patients ayant reçu de l'aspirine et du clopidogrel avant angiographie ou avant ICP (per protocole) sont présentés dans les tableaux 2 et 3.

Tableau 2 : Étude ACUITY, résultats à 30 jours et à 1 an sur l'ensemble de la population (ITT) : différences de risques sur le critère composite ischémique et ses composantes
	Ensemble de la population (ITT)
	Bras A HNF/enoxaparine + inhibiteur de la GP IIb/IIIa (N = 4603) %	Bras B Bivalirudine + inhibiteur de la GP IIb/IIIa (N = 4604) %	B - A risq diff (IC à 95 %)	Bras C Bivalirudine seule (N = 4612) %	C - A risq diff (IC à 95 %)
30 jours
Critère composite ischémique	7,3	7,7	0,48 (- 0,60, 1,55)	7,8	0,55 (- 0,53, 1,63)
Décès	1,3	1,5	0,17 (- 0,31, 0,66)	1,6	0,26 (- 0,23, 0,75)
Infarctus du myocarde	4,9	5,0	0,04 (- 0,84, 0,93)	5,4	0,45 (- 0,46, 1,35)
Revascularisation non planifiée	2,3	2,7	0,39 (- 0,24, 1,03)	2,4	0,10 (- 0,51, 0,72)
1 an
Critère composite ischémique	15,3	15,9	0,65 (- 0,83, 2,13)	16,0	0,71 (- 0,77, 2,19)
Décès	3,9	3,8	0,04 (- 0,83, 0,74)	3,7	- 0,18 (- 0,96, 0,60)
Infarctus du myocarde	6,8	7,0	0,19 (- 0,84, 1,23)	7,6	0,83 (- 0,22, 1,89)
Revascularisation non planifiée	8,1	8,8	0,78 (- 0,36, 1,92)	8,4	0,37 (- 0,75, 1,50)

Tableau 3 : Étude ACUITY, résultats à 30 jours et à 1 an chez les patients ayant reçu de l'aspirine et du clopidogrel^* (per protocole) : différences de risques sur le critère composite ischémique et ses composantes
	Patients recevant de l'aspirine et du clopidogrel (per protocole)
	Bras A HNF/enoxaparine + inhibiteur de la GP IIb/IIIa (N = 2842) %	Bras B Bivalirudine + inhibiteur de la GP IIb/IIIa (N = 2924) %	B - A risq diff (IC à 95 %)	Bras C Bivalirudine seule (N = 2911) %	C - A risq diff (IC à 95 %)
30 jours
Critère composite ischémique	7,4	7,4	0,03 (- 1,32, 1,38)	7,0	- 0,35 (- 1,68, 0,99)
Décès	1,4	1,4	- 0,00 (- 0,60, 0,60)	1,2	- 0,14 (- 0,72, 0,45)
Infarctus du myocarde	4,8	4,9	0,04 (- 1,07, 1,14)	4,7	- 0,08 (- 1,18, 1,02)
Revascularisation non planifiée	2,6	2,8	0,23 (- 0,61, 1,08)	2,2	- 0,41 (- 1,20, 0,39)
1 an
Critère composite ischémique	16,1	16,8	0,68 (- 1,24, 2,59)	15,8	- 0,35 (- 2,24, 1,54)
Décès	3,7	3,9	0,20 (- 0,78, 1,19)	3,3	- 0,36 (- 1,31, 0,59)
Infarctus du myocarde	6,7	7,3	0,60 (- 0,71, 1,91)	6,8	0,19 (- 1,11, 1,48)
Revascularisation non planifiée	9,4	10,0	0,59 (- 0,94, 2,12)	8,9	- 0,53 (- 2,02, 0,96)

^* Clopidogrel administré avant angiographie ou avant ICP.

Les résultats sur les saignements à 30 jours selon les critères ACUITY et TIMI pour la population en intention de traiter sont présentés dans le tableau 5. L'incidence des événements hémorragiques selon les critères ACUITY et TIMI au jour 30 pour la population per protocole est présentée dans le tableau 6. L'avantage de la bivalirudine par rapport à HNF/enoxaparine plus inhibiteur de la GP IIb/IIIa en termes d'événements hémorragiques a été observé uniquement dans le bras bivalirudine seule.

Étude REPLACE-2 (patients bénéficiant d'une ICP) :

Les résultats à 30 jours, basés sur les critères d'évaluation quadruple et triple d'une étude randomisée en double aveugle portant sur 6000 patients subissant une ICP (REPLACE-2), sont présentés dans le tableau 4.

Les définitions des saignements et les résultats de l'étude REPLACE-2 sont présentés dans le tableau 5.

Tableau 4 : Résultats de l'étude REPLACE-2 : critères d'évaluation à 30 jours (populations en intention de traiter et per protocole)
Critère d'évaluation	Intention de traiter		Per protocole
Critère d'évaluation	Bivalirudine (N = 2994) %	Héparine + inhibiteur de la GP IIb/IIIa (N = 3008) %	Bivalirudine (N = 2902) %	Héparine + inhibiteur de la GP IIb/IIIa (N = 2882) %
Critère d'évaluation quadruple	9,2	10,0	9,2	10,0
Critère d'évaluation triple^*	7,6	7,1	7,8	7,1
Composantes :
Décès	0,2	0,4	0,2	0,4
Infarctus du myocarde	7,0	6,2	7,1	6,4
Saignements majeurs^** (non basés sur les critères TIMI, cf Effets indésirables)	2,4	4,1	2,2	4,0
Revascularisation en urgence	1,2	1,4	1,2	1,3

^* Exclut la composante saignements majeurs.

^** p < 0,001.

Études HORIZONS, ACUITY et REPLACE-2 :

Tableau 5 : Taux de saignements majeurs durant les essais cliniques avec la bivalirudine, critères d'évaluation à 30 jours pour les populations en intention de traiter
		Saignements majeurs définis par le protocole	Saignements majeurs TIMI (sans pontage aortocoronarien)
Bivalirudine (%)	REPLACE-2 (N = 2994)	2,4	0,4
	ACUITY (N = 4612)	3,0	0,9
	HORIZONS (N = 1800)	5,1	1,8
Bivalirudine + inhibiteur de la GP IIb/IIIa (%)	ACUITY (N = 4604)	5,3	1,7
UFH/enoxaparine⁽¹⁾ + inhibiteur de la GP IIb/IIIa (%)	REPLACE-2 (N = 3008)	4,1	0,8
	ACUITY (N = 4603)	5,7	1,9
	HORIZONS (N = 1802)	8,8	3,2

⁽¹⁾ L'enoxaparine a été utilisée à titre de comparateur uniquement dans l'étude ACUITY.

Tableau 6 : Étude ACUITY : résultats sur les saignements à 30 jours pour la population de patients ayant reçu de l'aspirine et du clopidogrel^* (per protocole)
	HNF/enoxaparine + inhibiteur de la GP IIb/IIIa (N = 2842) %	Bivalirudine + inhibiteur de la GP IIb/IIIa (N = 2924) %	Bivalirudine seule (N = 2911) %
Saignements majeurs selon les critères ACUITY	5,9	5,4	3,1
Saignements majeurs selon les critères TIMI	1,9	1,9	0,8

⁽¹⁾ Clopidogrel administré avant angiographie ou avant ICP.

Définitions des saignements :

Dans l'étude REPLACE-2, les saignements majeurs sont définis comme étant la survenue de l'un des événements suivants : hémorragie intracrânienne, hémorragie rétropéritonéale, perte de sang exigeant la transfusion d'au moins deux unités de sang entier ou d'hématies concentrées, ou un saignement résultant en une chute de la concentration en hémoglobine de plus de 3 g/dl, ou en une chute de la concentration en hémoglobine de plus de 4 g/dl (ou 12 % d'hématocrite) sans identification d'un site de saignement.
Dans l'étude ACUITY, les saignements majeurs sont définis comme étant la survenue de l'un des événements suivants : hémorragie intracrânienne, hémorragie rétropéritonéale, hémorragie intraoculaire, hémorragie exigeant une intervention radiologique ou chirurgicale pour accéder au site, hématome >= 5 cm au site de ponction, chute de la concentration en hémoglobine >= à 4 g/dl sans source manifeste de saignement, chute de la concentration en hémoglobine >= 3 g/dl avec source manifeste de saignement, nouvelle opération pour saignement, saignement nécessitant la transfusion de sang ou de produit sanguin.
Dans l'étude HORIZONS, les saignements majeurs sont également définis en utilisant les critères d'ACUITY. Les saignements majeurs selon les critères TIMI sont définis comme étant les saignements intracrâniens ou une chute de la concentration en hémoglobine >= 5 g/dl.

Thrombocytopénie induite par l'héparine (TIH) et syndrome de thrombocytopénie induite par l'héparine avec thrombose (TIH/STIHT) :: Des études cliniques sur un nombre restreint de patients ont donné une information limitée sur l'utilisation d'Angiox chez les patients avec TIH/STIH.

PHARMACOCINÉTIQUE

Les propriétés pharmacocinétiques de la bivalirudine ont été évaluées et se sont avérées être linéaires chez les patients subissant une intervention coronaire percutanée et les patients présentant un SCA.

Absorption :: La biodisponibilité de la bivalirudine par voie intraveineuse est complète et immédiate. La concentration moyenne de la bivalirudine à l'état d'équilibre après perfusion intraveineuse constante de 2,5 mg/kg/h est de 12,4 µg/ml.

Distribution :: La bivalirudine est rapidement distribuée entre le plasma et le liquide extracellulaire. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 0,1 l/kg. La bivalirudine ne se lie pas aux protéines plasmatiques (autres que la thrombine) ni aux globules rouges.

Biotransformation :: En tant que peptide, la bivalirudine est logiquement catabolisée en ses acides aminés constitutifs, avec recyclage ultérieur des acides aminés dans le pool de l'organisme. La bivalirudine est métabolisée par des protéases, notamment la thrombine. Le principal métabolite résultant du clivage de la liaison Arg3-Pro4 de la séquence N-terminale par la thrombine n'est pas actif en raison de la perte d'affinité pour le site catalytique actif de la thrombine. Environ 20 % de la bivalirudine sont excrétés sous forme inchangée dans les urines.

Élimination :: Le profil de la concentration en fonction du temps après administration intraveineuse est bien décrit par un modèle à deux compartiments. L'élimination suit un processus de premier ordre avec une demi-vie terminale de 25 minutes ± 12 chez les patients à fonction rénale normale. La clairance correspondante est d'environ 3,4 ml/min/kg ± 0,5.

Insuffisance hépatique :: La pharmacocinétique de la bivalirudine n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, mais on ne s'attend pas à ce qu'elle soit modifiée, car la bivalirudine n'est pas métabolisée par les enzymes hépatiques telles que les isoenzymes du cytochrome P450.

Insuffisance rénale :

La clairance systémique de la bivalirudine diminue avec le taux de filtration glomérulaire (TFG). La clairance de la bivalirudine est similaire chez les patients à fonction rénale normale et chez les patients présentant une légère insuffisance rénale. Elle est réduite d'environ 20 % chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère et de 80 % chez les patients dépendant de la dialyse (tableau 7).

Tableau 7 : Paramètres pharmacocinétiques de la bivalirudine chez des patients à fonction rénale normale et altérée.
Fonction rénale (TFG)	Clairance (ml/min/kg)	Demi-vie (min)
Fonction rénale normale (>= 90 ml/min)	3,4	25
Insuffisance rénale légère (60-89 ml/min)	3,4	22
Insuffisance rénale modérée (30-59 ml/min)	2,7	34
Insuffisance rénale sévère (10-29 ml/min)	2,8	57
Patients dépendant de la dialyse (hors dialyse)	1,0	3,5 heures

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, les paramètres de la coagulation tels que l'ACT peuvent être monitorés pendant un traitement par Angiox.

Sujets âgés :: La pharmacocinétique a été évaluée chez des patients âgés dans le cadre de l'étude de pharmacocinétique rénale. Les adaptations de la dose dans cette catégorie d'âge doivent être basées sur la fonction rénale, cf Posologie et Mode d'administration.

Sexe :: Il n'y a pas d'effets du sexe sur la pharmacocinétique de la bivalirudine.

Poids :: La dose de bivalirudine est adaptée en fonction du poids corporel en mg/kg.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques, basées sur des études conventionnelles de sécurité, de pharmacologie, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, ou de toxicité pour la reproduction, n'indiquent aucun risque particulier pour l'être humain.

La toxicité chez l'animal lors d'expositions répétées ou continues (1 jour à 4 semaines à des niveaux d'exposition allant jusqu'à 10 fois la concentration plasmatique clinique à l'état d'équilibre) s'est limitée à des effets pharmacologiques exagérés. Une comparaison des études à dose unique et à doses répétées a révélé que la toxicité était principalement liée à la durée d'exposition. Tous les effets indésirables, primaires et secondaires, résultant d'une activité pharmacologique excessive ont été réversibles. Après une brève exposition comparable à celle qui prévaut lors d'une utilisation clinique, et même après une exposition à des doses bien plus élevées, il n'a pas été observé d'effet indésirable résultant d'un stress physiologique prolongé en réponse à un état de coagulation non homéostasique.

La bivalirudine étant destinée à une administration de courte durée, on ne dispose d'aucune donnée concernant son potentiel carcinogène à long terme. Néanmoins, la bivalirudine ne s'est pas avérée mutagène ni clastogène dans les tests standards.

INCOMPATIBILITÉS

Les médicaments suivants ne doivent pas être administrés dans la même perfusion intraveineuse que la bivalirudine, parce que cela peut se traduire par la formation d'un trouble, la formation de microparticules ou une précipitation importante : altéplase, chlorhydrate d'amiodarone, amphotéricine B, chlorhydrate de chlorpromazine, diazépam, édisylate de prochlorpérazine, rétéplase, streptokinase et chlorhydrate de vancomycine.

Les 6 médicaments suivants font preuve d'incompatibilités dose-concentration avec la bivalirudine. Le tableau 8 résume les concentrations compatibles et incompatibles de ces composés. Les médicaments incompatibles à plus fortes concentrations avec la bivalirudine sont : le chlorhydrate de dobutamine, la famotidine, le lactate d'halopéridol, le chlorhydrate de labétalol, le lorazépam et le HCl de prométhazine.

Tableau 8 : Médicaments avec incompatibilités dose-concentration avec la bivalirudine.
Médicaments avec incompatibilités dose-concentration	Concentrations compatibles	Concentrations incompatibles
Chlorhydrate de dobutamine	4 mg/ml	12,5 mg/ml
Famotidine	2 mg/ml	10 mg/ml
Lactate d'halopéridol	0,2 mg/ml	5 mg/ml
Chlorhydrate de labétalol	2 mg/ml	5 mg/ml
Lorazépam	0,5 mg/ml	2 mg/ml
Chlorhydrate de prométhazine	2 mg/ml	25 mg/ml

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 4 ans.

Poudre lyophilisée :: A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Solution reconstituée :: A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.; La stabilité physicochimique du produit reconstitué a été démontrée pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C.

Solution diluée :: A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Ne pas congeler.; La stabilité physicochimique de la solution a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C.

Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C, sauf en cas de reconstitution/dilution réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Instructions pour la préparation :: La préparation et l'administration d'Angiox doivent suivre des procédures aseptiques.; Ajouter 5 ml d'eau pour préparations injectables dans un flacon d'Angiox et mélanger doucement jusqu'à ce que la poudre soit complètement dissoute et que la solution soit claire.; Prélever 5 ml de la solution obtenue dans le flacon puis les diluer dans un volume total de 50 ml de solution glucosée à 5 % ou de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour injection, afin d'obtenir une concentration finale de bivalirudine de 5 mg/ml.; La solution reconstituée/diluée doit être vérifiée afin de s'assurer qu'elle ne contient pas de particules et qu'elle ne présente pas de décoloration. Les solutions contenant des particules ne doivent pas être utilisées.; La solution reconstituée/diluée sera une solution limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur localement.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament réservé à l'usage hospitalier.
AMM	EU/1/04/289/001 ; CIP 3400956619306 (RCP rév 31.08.2010) 10 fl.

Collect.

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