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REYATAZ®

atazanavir

FORMES et PRÉSENTATIONS

Gélule à 150 mg (imprimée « BMS 150 » sur un côté et « 3624 » sur l'autre ; opaque ; bleue et bleu poudré) : Étui de 60, sous plaquettes thermoformées de 6, prédécoupées pour délivrance à l'unité.
Gélule à 200 mg (imprimée « BMS 200 » sur un côté et « 3631 » sur l'autre ; opaque ; bleue) : Étui de 60, sous plaquettes thermoformées de 6, prédécoupées pour délivrance à l'unité.
Gélule à 300 mg (imprimée « BMS 300 » sur un côté et « 3622 » sur l'autre ; opaque ; rouge et bleue) : Flacon, boîte de 30.

COMPOSITION

	p gélule
Atazanavir (DCI) sulfate exprimé en atazanavir	150 mg
ou	200 mg
ou	300 mg

Excipients (communs) : crospovidone, lactose monohydraté, stéarate de magnésium. Enveloppe : gélatine ; indigotine E 132, dioxyde de titane E 171, oxydes de fer rouge, jaune et noir (gél 300 mg). Encre d'impression : bleue (gél 150 mg : laque, propylèneglycol, hydroxyde d'ammonium, indigo carmin E 132) ; blanche (gél 150 mg, 200 mg et 300 mg : gomme laque, dioxyde de titane E 171, hydroxyde d'ammonium, propylèneglycol, siméticone).

Teneur en lactose : 82,18 mg/gélule à 150 mg ; 109,57 mg/gélule à 200 mg ; 164,36 mg/gélule à 300 mg.

INDICATIONS

Reyataz gélules, coadministré avec le ritonavir à faible dose, est indiqué, en association avec d'autres agents antirétroviraux, dans le traitement de l'infection par le VIH-1 chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant âgé de 6 ans ou plus.
Sur la base des données virologiques et cliniques disponibles chez le patient adulte, aucun bénéfice n'est attendu chez les patients ayant des souches virales multi-résistantes aux inhibiteurs de protéase (>= 4 mutations). Les données disponibles chez les enfants âgés de 6 ans à moins de 18 ans sont très limitées (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).
Le choix d'un traitement par Reyataz chez les patients prétraités adultes et pédiatriques devrait prendre en compte les résultats des tests de résistance virale du patient et les traitements antérieurs (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Le traitement devra être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'infection par le VIH.

Adultes :: La dose recommandée de Reyataz gélules est de 300 mg 1 fois par jour, associé à 100 mg de ritonavir 1 fois par jour avec de la nourriture. Le ritonavir agit en potentialisant la pharmacocinétique d'atazanavir (cf Interactions, Pharmacodynamie).; Coût du traitement journalier : 14,79 euro(s).

Patients pédiatriques (de 6 ans à moins de 18 ans) :

La posologie de Reyataz gélules pour les patients pédiatriques est basée sur le poids corporel (cf Tableau 1) et ne doit pas excéder la posologie recommandée chez l'adulte. Reyataz gélules doit être associé au ritonavir et doit être pris avec de la nourriture.

Tableau 1 : Dose pédiatrique de Reyataz gélules et de ritonavir chez les enfants et adolescents (de 6 ans à moins de 18 ans)
Poids corporel (kg)	Dose de Reyataz	Dose de ritonavir⁽¹⁾
15 à moins de 20	150 mg	100 mg⁽²⁾
20 à moins de 40	200 mg	100 mg
au moins 40	300 mg	100 mg

⁽¹⁾ Ritonavir gélules, comprimés ou solution buvable.

⁽²⁾ Ritonavir solution buvable : pas moins de 80 mg et pas plus de 100 mg peuvent être utilisés pour les patients pédiatriques de 15 kg à moins de 20 kg qui ne peuvent pas avaler les gélules/comprimés de ritonavir.

Les données disponibles ne soutiennent pas l'utilisation de Reyataz en association avec le ritonavir à posologie basse chez les patients pédiatriques pesant moins de 15 kg.

Patients pédiatriques (âgés de moins de 6 ans) :: Reyataz n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques âgés de moins de 6 ans car les données disponibles sur la pharmacocinétique, l'efficacité et la tolérance sont insuffisantes. Reyataz n'a pas été étudié chez les enfants de moins de 3 mois et n'est pas recommandé notamment du fait du risque potentiel d'ictère nucléaire.

Patients présentant une insuffisance rénale :: Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Reyataz associé au ritonavir n'est pas recommandé chez les patients hémodialysés (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique).

Patients présentant une insuffisance hépatique :: Reyataz associé au ritonavir n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, Reyataz associé au ritonavir doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Reyataz ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique).

Voie d'administration :: Voie orale.

Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir.
Reyataz poudre orale est disponible pour les patients adultes qui ne peuvent pas avaler les gélules (se référer au Résumé des caractéristiques du produit de Reyataz poudre orale). Reyataz poudre orale ne doit pas être utilisée chez les patients pédiatriques qui ne peuvent pas avaler de gélules car les données disponibles sur la pharmacocinétique, la sécurité et l'efficacité sont insuffisantes.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients (cf Composition).
Patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).
L'association de la rifampicine avec Reyataz associé à une faible dose de ritonavir est contre-indiquée (cf Interactions).
Le sildénafil, un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5), est contre-indiqué quand il est utilisé pour traiter l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) : cf Interactions. En ce qui concerne la coadministration du sildénafil quand il est utilisé pour traiter le dysfonctionnement érectile, cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions.
Reyataz associé au ritonavir ne doit pas être utilisé en association avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4, isoforme du cytochrome P450, et qui ont un indice thérapeutique étroit, par exemple : alfuzosine, astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil, triazolam, midazolam administré par voie orale (pour les précautions d'emploi relatives à l'administration du midazolam par voie parentérale, cf Interactions) et les dérivés de l'ergot de seigle, notamment ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, méthylergonovine (cf Interactions).
Produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) : cf Interactions.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Les patients devront être informés que les traitements antirétroviraux actuellement disponibles n'ont pas démontré leur capacité à prévenir la transmission sexuelle et sanguine du VIH. Par conséquent, des précautions adaptées doivent être maintenues.
La coadministration de Reyataz avec du ritonavir à des doses supérieures à 100 mg une fois par jour n'a pas été cliniquement évaluée. L'utilisation de doses plus élevées de ritonavir peut altérer le profil de tolérance d'atazanavir (effets cardiaques, hyperbilirubinémie) et, par conséquent, n'est pas recommandée. Une augmentation de la dose de ritonavir à 200 mg une fois par jour pourrait être envisagée uniquement en cas de coadministration de l'atazanavir et du ritonavir avec l'efavirenz. Dans ce cas, une surveillance clinique étroite est justifiée (cf Interactions).

Patients avec pathologies coexistantes :: L'atazanavir est principalement métabolisé par le foie et des concentrations plasmatiques élevées ont été observées chez les patients présentant une insuffisance hépatique (cf Posologie et Mode d'administration, Contre-indications). La tolérance et l'efficacité de Reyataz n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sévères. Les patients souffrant d'une hépatite chronique B ou C et traités par une association d'antirétroviraux présentent un risque plus élevé et potentiellement fatal d'effets indésirables hépatiques. Dans le cadre d'un traitement antiviral concomitant anti-hépatite B ou C, se référer également aux Résumés des caractéristiques des produits correspondant à ces médicaments (cf Effets indésirables).; Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique préexistant, incluant une hépatite chronique active, présentent une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique durant leur combinaison de traitement antirétroviral et doivent être surveillés selon la pratique courante. S'il y a des signes d'aggravation de la pathologie hépatique chez de tels patients, une interruption ou un arrêt de traitement doit être envisagé.; Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Cependant, Reyataz associé au ritonavir n'est pas recommandé chez les patients hémodialysés (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique).; Des allongements asymptomatiques de l'espace PR liés à la dose ont été observés chez des patients recevant Reyataz au cours d'études cliniques. Les médicaments connus pour induire des allongements de l'espace PR doivent être utilisés avec précaution. Chez les patients ayant des antécédents de troubles de la conduction cardiaque (bloc auriculoventriculaire du 2^e ou du 3^e degré ou bloc de branche complet), Reyataz doit être utilisé avec précaution et seulement si le bénéfice l'emporte sur le risque (cf Pharmacodynamie). Reyataz doit être utilisé avec précaution en cas d'association à des médicaments pouvant potentiellement allonger l'intervalle QT et/ou chez les patients ayant des facteurs de risque préexistants (bradycardie, syndrome du QT long congénital, désordres électrolytiques ; cf Effets indésirables, Sécurité préclinique).; Des cas d'augmentation des saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés, chez les patients hémophiles de types A et B traités avec les inhibiteurs de protéase. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été administrée à certains patients. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de protéase ou de le réinitier si celui-ci avait été interrompu. Une relation de causalité a été évoquée, bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent par conséquent être informés de la possibilité d'augmentation des saignements.

Redistribution des graisses et anomalies métaboliques :: Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase (IP) d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses.; Les traitements par association d'antirétroviraux, y compris ceux comprenant Reyataz (avec ou sans ritonavir) sont associés à une dyslipidémie. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (cf Effets indésirables).; Dans les études cliniques, il a été démontré que Reyataz (avec ou sans ritonavir) induisait moins de dyslipidémies que les traitements comparateurs. L'impact clinique de ces résultats n'a pas été démontré, en l'absence d'études spécifiques sur le risque cardiovasculaire. Le choix du traitement antirétroviral doit être guidé principalement par l'efficacité antivirale. Il est recommandé de se référer aux recommandations de prise en charge des dyslipidémies.

Hyperglycémie :: Des cas de survenue de diabète sucré, d'hyperglycémie et d'exacerbation de diabète sucré existant ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de protéase. Chez certains d'entre eux, l'hyperglycémie était sévère et dans certains cas, associée à une acidocétose. De nombreux patients présentaient des pathologies associées dont certaines ont nécessité un traitement par des médicaments susceptibles de provoquer un diabète ou une hyperglycémie.

Hyperbilirubinémie :: Des élévations réversibles de la bilirubine indirecte (non conjuguée) liées à l'inhibition de l'UDP-glucuronosyl transférase (UGT) ont été observées chez des patients recevant Reyataz (cf Effets indésirables). Des élévations des transaminases hépatiques associées à des élévations de la bilirubine, chez les patients recevant Reyataz, doivent faire l'objet d'une recherche d'autres étiologies. Un traitement antirétroviral alternatif à Reyataz peut être envisagé si la jaunisse ou l'ictère scléral observé est jugé intolérable par le patient. Une réduction de la dose d'atazanavir pour pallier cet effet n'est pas recommandée dans la mesure où cela peut entraîner une perte de l'efficacité thérapeutique et l'apparition de résistance.; L'indinavir est également associé à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) due à l'inhibition de l'UGT. Les associations de Reyataz et d'indinavir n'ont pas été étudiées et la coadministration de ces deux médicaments n'est pas recommandée (cf Interactions).

Néphrolithiase :: Des néphrolithiases ont été rapportées chez des patients recevant Reyataz (cf Effets indésirables). En cas de signes ou de symptômes de néphrolithiase, une interruption temporaire ou l'arrêt du traitement peut être envisagé.

Syndrome de restauration immunitaire :: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis carinii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Ostéonécrose :: L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé) ; cependant, des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Interactions avec d'autres médicaments :

La coadministration de Reyataz avec la simvastatine ou la lovastatine n'est pas recommandée (cf Interactions).
La coadministration de Reyataz avec la névirapine ou l'efavirenz n'est pas recommandée (cf Interactions).
Si la coadministration de Reyataz et d'un INNTI est nécessaire, une augmentation de la dose de Reyataz et de ritonavir respectivement à 400 mg et 200 mg, en association avec l'efavirenz pourrait être envisagée avec une surveillance médicale étroite.
L'atazanavir est principalement métabolisé par le CYP3A4. La coadministration de Reyataz et du ritonavir avec des médicaments inducteurs du CYP3A4 n'est pas recommandée (cf Contre-indications, Interactions).
Inhibiteurs de la PDE5 utilisés dans le traitement du dysfonctionnement érectile : des précautions particulières doivent être prises lors de la prescription des inhibiteurs de la PDE5 (sildénafil, tadalafil ou vardénafil) dans le traitement du dysfonctionnement érectile chez les patients recevant Reyataz associé à de faibles doses de ritonavir. La coadministration de Reyataz avec ces spécialités pharmaceutiques peut entraîner une forte augmentation de leurs concentrations et la survenue des effets indésirables associés aux inhibiteurs de la PDE5 tels que l'hypotension, des anomalies visuelles et un priapisme (cf Interactions).
La coadministration du voriconazole et de Reyataz associé au ritonavir n'est pas recommandée, à moins que l'évaluation du rapport bénéfice/risque ne justifie l'utilisation du voriconazole (cf Interactions).
L'utilisation concomitante de Reyataz/ritonavir et de fluticasone ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4 n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (cf Interactions).
L'utilisation concomitante du salmétérol et de Reyataz/ritonavir peut entraîner une augmentation des effets indésirables cardiovasculaires associés au salmétérol. La coadministration du salmétérol et de Reyataz n'est pas recommandée (cf Interactions).
L'absorption d'atazanavir peut être diminuée dans les situations où le pH gastrique est augmenté, quelle qu'en soit la cause.
La coadministration de Reyataz avec les inhibiteurs de la pompe à protons n'est pas recommandée (cf Interactions). Si l'association de Reyataz avec un inhibiteur de la pompe à protons est jugée indispensable, une surveillance clinique étroite est recommandée, associée à une augmentation de la posologie de Reyataz à 400 mg avec 100 mg de ritonavir ; des posologies des inhibiteurs de la pompe à protons comparables à l'oméprazole 20 mg ne doivent pas être dépassées.
La coadministration de Reyataz/ritonavir avec du ténofovir et un antagoniste des récepteurs H2 doit être évitée (cf Interactions).

Lactose :: En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou de déficit en lactase.

Population pédiatrique :

Sécurité d'emploi :
Des allongements asymptomatiques de l'espace PR ont été plus fréquents chez les patients pédiatriques que chez l'adulte. Des cas de bloc atrioventriculaire asymptomatique de premier et de deuxième degré ont été rapportés chez les patients pédiatriques (cf Effets indésirables). Des précautions doivent être prises avec les médicaments connus pour induire des allongements de l'espace PR. Chez les patients pédiatriques avec des problèmes préexistants de conduction (bloc de branche de deuxième degré ou atrioventriculaire plus élevé ou complexe), Reyataz doit être utilisé avec précaution et seulement si les bénéfices l'emportent sur le risque. Une surveillance cardiaque est recommandée sur la base des données cliniques disponibles (par exemple, bradycardie).
Efficacité :
L'atazanavir/ritonavir n'est pas efficace sur les souches virales présentant des mutations de résistance multiples. Alors qu'aucun bénéfice n'est attendu chez les adultes ayant 4 mutations ou plus aux inhibiteurs de protéase, chez les enfants prétraités, un nombre encore plus faible de mutations aux inhibiteurs de protéase peut être prédictif d'une absence d'efficacité (cf Pharmacodynamie).

INTERACTIONS

Lorsque Reyataz et le ritonavir sont coadministrés, le profil d'interaction métabolique du ritonavir peut prédominer puisque le ritonavir est un inhibiteur du CYP3A4 plus puissant que l'atazanavir. Le Résumé des caractéristiques du produit du ritonavir doit être consulté avant l'initiation d'un traitement à base de Reyataz et de ritonavir.
L'atazanavir est métabolisé au niveau du foie par le CYP3A4. Il inhibe le CYP3A4. Par conséquent, Reyataz associé au ritonavir est contre-indiqué avec les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et qui ont un indice thérapeutique étroit : astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil, triazolam, midazolam administré par voie orale et alcaloïdes de l'ergot de seigle, notamment ergotamine et dihydroergotamine (cf Contre-indications).

Autres interactions :

Les interactions entre l'atazanavir/ritonavir et les inhibiteurs de protéase, les agents antirétroviraux autres que les inhibiteurs de protéase, et les autres médicaments non antirétroviraux sont listées dans le tableau ci-dessous (une augmentation est indiquée par ^, une diminution par V, une absence de changement par <->). Quand ils sont disponibles, les intervalles de confiance (IC) à 90 % sont présentés entre parenthèses. Sauf indication contraire, les études présentées dans le tableau 2 ont été conduites chez des sujets sains. Il est important de noter que de nombreuses études ont été conduites avec de l'atazanavir non boosté, qui n'est pas le schéma approuvé pour l'atazanavir.

Tableau 2 : Interactions entre Reyataz et les autres médicaments
Médicaments coadministrés (dose en mg)	Médicament évalué	ASC (IC 90 %)	Cmax (IC 90 %)	Cmin (IC 90 %)
ANTI-INFECTIEUX
Antirétroviraux
Inhibiteurs de protéase : la coadministration de Reyataz/ritonavir et d'autres inhibiteurs de protéase n'a pas été étudiée, mais elle serait susceptible d'induire une augmentation de l'exposition aux autres inhibiteurs de protéase. Par conséquent, une telle coadministration n'est pas recommandée.
100 mg de ritonavir 1 fois/j (300 mg d'atazanavir 1 fois/j), études conduites chez des patients infectés par le VIH	Atazanavir	^ 3,50^* (2,44-5,03)	^ 2,20^* (1,56-3,11)	^ 8,13^* (4,59-14,39)
	Le mécanisme de l'interaction entre l'atazanavir et le ritonavir consiste en une inhibition du CYP3A4. ^* Dans une analyse combinée, l'atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg (n=33) a été comparé à l'atazanavir 400 mg sans ritonavir (n=28).
Recommandations concernant la coadministration : le ritonavir 100 mg 1 fois/j agit en potentialisant la pharmacocinétique d'atazanavir.
Indinavir	L'indinavir est associé à une hyperbilirubinémie indirecte non conjuguée due à l'inhibition de l'UGT.
Recommandations concernant la coadministration : la coadministration de Reyataz/ritonavir et de l'indinavir n'est pas recommandée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs)
150 mg de lamivudine 2 fois/j + 300 mg de zidovudine 2 fois/j (400 mg d'atazanavir 1 fois/j)	Aucun effet significatif sur les concentrations de lamivudine et de zidovudine n'a été observé.
Recommandations concernant la coadministration : sur la base de ces données et considérant qu'un impact significatif du ritonavir sur la pharmacocinétique des INTIs n'est pas attendu, la coadministration de Reyataz/ritonavir avec ces médicaments n'est pas supposée altérer significativement la pharmacocinétique de ces médicaments lorsqu'ils sont coadministrés.
Abacavir	La coadministration de Reyataz/ritonavir avec l'abacavir n'est pas supposée modifier significativement l'exposition à l'abacavir.
200 mg de didanosine en dose unique (cp tamponnés) /40 mg de stavudine en dose unique (400 mg d'atazanavir en dose unique)	Administration concomitante d'atazanavir avec ddI+d4T (à jeun)	V 0,13 (0,08-0,21)	V 0,11 (0,06-0,18)	V 0,16 (0,10-0,27)
	Administration d'atazanavir 1 h après celle de ddI+d4T (à jeun)	<-> 1,03 (0,64-1,67)	^ 1,12 (0,67-1,18)	<-> 1,03 (0,61-1,73)
	Les concentrations d'atazanavir ont été fortement diminuées lors de la coadministration avec la didanosine (cp tamponnés) et la stavudine. Le mécanisme de l'interaction est une diminution de la solubilité de l'atazanavir suite à l'augmentation du pH liée à la présence d'agents antiacides dans la didanosine (cp tamponnés). Aucun effet significatif sur les concentrations de didanosine et de stavudine n'a été observé.
400 mg de didanosine (gél gastrorésistantes) en dose unique (300 mg d'atazanavir 1 fois/j associé à 100 mg de ritonavir 1 fois/j)	Didanosine (avec nourriture)	V 0,66 (0,59-0,73)	V 0,62 (0,52-0,74)	^ 1,25 (0,92-1,69)
	Aucun effet significatif sur les concentrations d'atazanavir n'a été observé lors de son administration avec la didanosine gastrorésistante, mais l'administration avec de la nourriture a diminué les concentrations de didanosine.
Recommandations concernant la coadministration : la didanosine doit être prise à jeun, 2 h après Reyataz/ritonavir (administré avec de la nourriture). Il n'est pas attendu une modification significative de l'exposition à la stavudine lors de la coadministration de Reyataz/ritonavir avec la stavudine.
300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil 1 fois/j (300 mg d'atazanavir 1 fois/j associé à 100 mg de ritonavir 1 fois/j), études conduites chez des patients infectés par le VIH	Atazanavir	V 0,78^* (0,65-0,94)	V 0,84^* (0,70-1,00)	V 0,77^* (0,57-1,02)
	L'efficacité de Reyataz/ritonavir en association avec le ténofovir a été démontrée chez les patients prétraités dans l'étude clinique 045 et chez les patients naïfs dans l'étude clinique 138 (cf Effets indésirables, Pharmacodynamie). Le mécanisme de l'interaction entre l'atazanavir et le ténofovir n'est pas connu. ^* Dans une analyse combinée de différentes études cliniques, l'atazanavir/ritonavir 300/100 mg coadministré avec le fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg (n=39) était comparé avec l'atazanavir/ritonavir 300/100 mg (n=33).
300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil 1 fois/j (300 mg d'atazanavir 1 fois/j associé à 100 mg de ritonavir 1 fois/j)	Fumarate de disoproxil fumarate	^ 1,37 (1,30-1,45)	^ 1,34 (1,20-1,51)	^ 1,29 (1,21-1,36)
Recommandations concernant la coadministration : les patients devront être soumis à une surveillance étroite des effets indésirables associés au ténofovir, en particulier des troubles rénaux.
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs)
600 mg d'efavirenz 1 fois/j (400 mg d'atazanavir 1 fois/j associé à 100 mg de ritonavir 1 fois/j)	Atazanavir (pris le soir) : médicaments administrés avec de la nourriture	<-> 1,00⁽¹⁾ (0,91-1,10)	^ 1,17⁽¹⁾ (1,08-1,27)	V 0,58⁽¹⁾ (0,49-0,69)
600 mg d'efavirenz 1 fois/j (400 mg d'atazanavir 1 fois/j associé à 200 mg de ritonavir 1 fois/j)	Atazanavir (pris le soir) : médicaments administrés avec de la nourriture	<-> 1,06⁽¹⁾⁽²⁾ (0,90-1,26)	<-> 1,09⁽¹⁾⁽²⁾ (0,95-1,26)	<-> 1,12⁽¹⁾⁽²⁾ (0,84-1,49)
	⁽¹⁾ Comparé à Reyataz 300 mg/ritonavir 100 mg en 1 prise/j le soir sans efavirenz. Cette diminution de la Cmin d'atazanavir pourrait diminuer l'efficacité de l'atazanavir. Le mécanisme de l'interaction efavirenz/atazanavir consiste en une induction du CYP3A4. ⁽²⁾ Basé sur une comparaison historique.
Recommandations concernant la coadministration : la coadministration d'efavirenz avec Reyataz/ritonavir n'est pas recommandée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
200 mg de névirapine 2 fois/j (400 mg d'atazanavir 1 fois/j associé à 100 mg de ritonavir 1 fois/j), étude conduite chez des patients infectés par le VIH	Névirapine	^ 1,26 (1,17-1,36)	^ 1,21 (1,11-1,32)	^ 1,35 (1,25-1,47)
	Atazanavir	V 0,81^* (0,65-1,02)	<-> 1,02^* (0,85-1,24)	V 0,41^* (0,27-0,60)
	Cette diminution de la Cmin d'atazanavir pourrait diminuer l'efficacité de l'atazanavir. Le mécanisme de l'interaction efavirenz/atazanavir consiste en une induction du CYP3A4. ^* Comparé à Reyataz 300 mg/ritonavir 100 mg sans névirapine.
Recommandations concernant la coadministration : la coadministration de la névirapine avec Reyataz/ritonavir n'est pas recommandée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Inhibiteurs de l'intégrase
Raltégravir 400 mg deux fois par jour (atazanavir/ ritonavir)	Raltégravir	^ 41 %	^ 24 %	C12 h^ 77 %
	Le mécanisme consiste en une inhibition de l'UGT1A1.
Recommandations concernant la coadministration : aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour Isentress.
Antibiotiques
500 mg de clarithromycine 2 fois/j (400 mg d'atazanavir 1 fois/j)	Clarithromycine	^ 1,94 (1,75-2,16)	^ 1,50 (1,32-1,71)	^ 2,60 (2,35-2,88)
	14-OH clarithromycine	V 0,30 (0,26, 0,34)	V 0,28 (0,24, 0,33)	V 0,38 (0,34, 0,42)
	Atazanavir	^ 1,28 (1,16-1,43)	<-> 1,06 (0,93-1,20)	^ 1,91 (1,66-2,21)
	Une réduction de la dose de clarithromycine pourrait entraîner des concentrations thérapeutiques insuffisantes de la 14-OH clarithromycine. Le mécanisme de l'interaction de la clarithromycine et de l'atazanavir consiste en une inhibition du CYP3A4.
Recommandations concernant la coadministration : aucune recommandation concernant la réduction de dose ne peut être faite ; en conséquence, une surveillance est nécessaire lorsque Reyataz/ritonavir est coadministré avec la clarithromycine.
Antifongiques
200 mg de kétoconazole 1 fois/j (400 mg d'atazanavir 1 fois/j)	Aucun effet significatif sur les concentrations d'atazanavir n'a été observé.
Itraconazole	L'itraconazole, comme le kétoconazole, est un puissant inhibiteur ainsi qu'un substrat du cytochrome CYP3A4. Sur la base de données obtenues avec d'autres IPs boostés et le kétoconazole, où l'ASC du kétoconazole a été multipliée par un facteur 3, une augmentation des concentrations du kétoconazole ou de l'itraconazole est attendue avec Reyataz/ritonavir.
Recommandations concernant la coadministration : le kétoconazole et l'itraconazole doivent être utilisés avec précaution avec l'atazanavir/ritonavir. Des doses élevées de kétoconazole et d'itraconazole (> 200 mg/j) ne sont pas recommandées.
Voriconazole	La coadministration de Reyataz/ritonavir et du voriconazole n'a pas été étudiée. Les effets de la coadministration du voriconazole par voie orale et de faibles doses (100 mg) de ritonavir par voie orale ont été évalués chez les volontaires sains. De faibles doses de ritonavir (100 mg 2 fois/j) ont diminué la Cmax et l'ASC du voriconazole respectivement d'environ 24 % (V 9 % à V 36 %) et 39 % (V 22 % à V 52 %). L'administration du voriconazole a induit une faible diminution, à l'état d'équilibre, de la Cmax et de l'ASC de ritonavir (IC de 90 %) avec une moyenne de 24 % (V 6 % à V 39 %) et de 14 % (V 26 % à ^ 1 %), respectivement.
Recommandations concernant la coadministration : la coadministration du voriconazole et de Reyataz/ritonavir n'est pas recommandée, à moins qu'une évaluation du bénéfice/risque pour le patient ne justifie l'utilisation du voriconazole (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Les patients devront être soumis à une surveillance étroite des effets indésirables et/ou d'une perte de l'efficacité lors de la coadministration du voriconazole et de Reyataz/ritonavir.
200 mg de fluconazole 1 fois/j (300 mg d'atazanavir et 100 mg de ritonavir 1 fois/j)	Les concentrations d'atazanavir et de fluconazole n'ont pas été significativement modifiées quand Reyataz/ritonavir a été coadministré avec le fluconazole.
Recommandations concernant la coadministration : aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour Reyataz/ritonavir et le fluconazole.
Antimycobactériens
150 mg de rifabutine 2 fois/sem (300 mg d'atazanavir et 100 mg de ritonavir 1 fois/j)	Rifabutine	^ 1,48^* (1,19-1,84)	^ 2,49^* (2,03-3,06)	^ 1,40^* (1,05-1,87)
	25-O-désacétyl-rifabutine	^ 10,90^* (8,14-14,61)	^ 7,77^* (6,13-9,83)	^ 11,45^* (8,15-16,10)
	Lors des précédentes études, la pharmacocinétique de l'atazanavir n'a pas été altérée par la rifabutine. ^* Comparé à la rifabutine 150 mg 1 fois/j administrée seule. ASC totale de rifabutine et de 25-O-désacétyl-rifabutine : ^ 2,19 (1,78, 2,69).
Recommandations concernant la coadministration : lorsque la rifabutine est administrée avec Reyataz/ritonavir, une dose de rifabutine de 150 mg administrée 3 fois par semaine à jours fixes (par exemple, lundi - mercredi - vendredi) est recommandée. Une surveillance accrue des effets indésirables associés à la rifabutine, dont la neutropénie et l'uvéite, est justifiée du fait de l'augmentation attendue de l'exposition à la rifabutine. Une réduction posologique supplémentaire de la rifabutine à 150 mg 2 fois par semaine à jours fixes est recommandée chez les patients ne tolérant pas la dose de 150 mg 3 fois par semaine. A savoir : la posologie de 150 mg 2 fois par semaine pourrait ne pas permettre une exposition optimale à la rifabutine, conduisant ainsi à un risque de résistance à la rifamycine et à l'échec du traitement. Aucun ajustement de dose n'est nécessaire pour Reyataz/ritonavir.
Rifampicine	La rifampicine est un puissant inducteur du CYP3A4 et entraîne une diminution de 72 % de l'ASC d'atazanavir qui peut résulter en un échec virologique et un développement de résistance. Lors de l'augmentation de la posologie de Reyataz ou d'autres inhibiteurs de protéase associés au ritonavir, pour palier à la diminution de l'exposition, une fréquence élevée de réactions hépatiques a été rapportée.
Recommandations concernant la coadministration : la coadministration de la rifampicine avec Reyataz/ritonavir est contre-indiquée (cf Contre-indications).
AGENTS ANTI-ACIDES
Antagonistes des récepteurs H2
Sans ténofovir
Chez les patients infectés par le VIH sous atazanavir/ritonavir à la dose recommandée de 300/100 mg 1 fois/j
20 mg de famotidine 2 fois/j	atazanavir	V 0,82 (0,75-1,01)	V 0,80 (0,68-0,93)	<-> 0,99 (0,84-1,18)
40 mg de famotidine 2 fois/j	atazanavir	V 0,77 (0,68-0,86)	V 0,77 (0,67-0,88)	V 0,80 (0,69-0,92)
Chez les volontaires sains sous atazanavir/ritonavir à une dose augmentée à 400/100 mg 1 fois/j
40 mg de famotidine 2 fois/j	atazanavir	<-> 1,03 (0,86-1,22)	<-> 1,02 (0,87-1,18)	V 0,86 (0,68-1,08)
Recommandations concernant la coadministration : pour les patients ne prenant pas de ténofovir, si Reyataz/ritonavir 300/100 mg est associé aux antagonistes des récepteurs H2, une dose équivalente à 20 mg de famotidine 2 fois/j ne doit pas être dépassée. Si une dose supérieure de l'antagoniste des récepteurs H2 est nécessaire (i.e. 40 mg de famotidine 2 fois/j ou équivalent), une augmentation de la dose de Reyataz à 400 mg avec 100 mg de ritonavir peut être envisagée.
Avec 300 mg de ténofovir 1 fois/j
Chez les patients infectés par le VIH sous atazanavir/ritonavir à la dose recommandée de 300/100 mg 1 fois/j
20 mg de famotidine 2 fois/j	atazanavir	V 0,79^* (0,66-0,96)	V 0,79^* (0,64-0,96)	V 0,81^* (0,63-1,05)
40 mg de famotidine 2 fois/j	atazanavir	V 0,76^* (0,64-0,89)	V 0,77^* (0,64-0,92)	V 0,75^* (0,53-1,07)
	Le mécanisme de l'interaction consiste en une diminution de la solubilité de l'atazanavir suite à l'augmentation du pH intragastrique avec les antagonistes des récepteurs H2. ^* Comparé à 300 mg d'atazanavir 1 fois/j associé à 100 mg de ritonavir 1 fois/j et à 300 mg de fumarate de disoproxil ténofovir, le tout en 1 prise unique/j avec de la nourriture. Comparé à 300 mg d'atazanavir associé à 100 mg de ritonavir sans ténofovir, il est attendu une diminution supplémentaire d'environ 20 % des concentrations d'atazanavir.
Recommandations concernant la coadministration : chez les patients prenant du ténofovir, la coadministration de Reyataz/ritonavir avec du ténofovir et un antagoniste des récepteurs H2 doit être évitée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Si l'association de Reyataz/ritonavir avec le ténofovir et les antagonistes des récepteurs H2 est jugée indispensable, une surveillance clinique étroite est recommandée. Une augmentation de la dose de Reyataz à 400 mg avec 100 mg de ritonavir peut être envisagée mais est encore en cours d'évaluation.
Inhibiteurs de la pompe à protons
40 mg d'oméprazole 1 fois/j (400 mg d'atazanavir 1 fois/j associé à 100 mg de ritonavir 1 fois/j)	Atazanavir (le matin) : 2 h après l'oméprazole	V 0,39 (0,35-0,45)	V 0,44 (0,38-0,51)	V 0,35 (0,29-0,41)
20 mg d'oméprazole 1 fois/j (400 mg d'atazanavir 1 fois/j associé à 100 mg de ritonavir 1 fois/j)	Atazanavir (le matin) : 1 h après l'oméprazole	V 0,70^* (0,57-0,86)	V 0,69^* (0,58-0,83)	V 0,69^* (0,54- 0,88)
	La diminution d'ASC, Cmax et Cmin n'a pas été compensée quand la prise d'une dose augmentée de Reyataz/ritonavir (400/100 mg 1 fois/j) a été espacée de celle de l'oméprazole par un intervalle de 12 h. Bien que non étudiés, des résultats similaires sont attendus avec les autres inhibiteurs de la pompe à protons. Cette diminution de l'exposition à l'atazanavir pourrait diminuer l'efficacité de l'atazanavir. Le mécanisme d'interaction consiste en une diminution de la solubilité d'atazanavir suite à l'augmentation du pH intragastrique avec les inhibiteurs de la pompe à protons. ^* Comparé à l'atazanavir 300 mg 1 fois/j avec ritonavir 100 mg 1 fois/j.
Recommandations concernant la coadministration : la coadministration de Reyataz/ritonavir et d'inhibiteurs de la pompe à protons n'est pas recommandée. Si l'association de Reyataz/ritonavir et d'inhibiteurs de la pompe à protons est jugée indispensable, une surveillance clinique étroite est recommandée en association avec une augmentation de la dose de Reyataz à 400 mg avec 100 mg de ritonavir ; des doses d'inhibiteurs de la pompe à protons comparables à 20 mg d'oméprazole ne doivent pas être dépassées.
Antiacides
Antiacides et médicaments contenant des tampons antiacides	La coadministration des antiacides, y compris les médicaments tamponnés avec Reyataz/ritonavir, peut entraîner une baisse des concentrations plasmatiques d'atazanavir, suite à l'augmentation du pH gastrique induite par ces médicaments.
Recommandations concernant la coadministration : Reyataz/ritonavir doit être administré 2 h avant ou 1 h après les antiacides ou des médicaments tamponnés.
ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS ALPHA-1 ADRÉNERGIQUES
Alfuzosine	Une augmentation des concentrations d'alfuzosine est possible et peut induire une hypotension. Le mécanisme de cette interaction consiste en une inhibition du CYP3A4 par l'atazanavir/ritonavir.
Recommandations concernant la coadministration : la coadministration de Reyataz/ritonavir avec l'alfuzosine est contre-indiquée (cf Contre-indications).
ANTICOAGULANTS
Warfarine	La coadministration de warfarine avec Reyataz/ritonavir peut entraîner une diminution ou, moins souvent, une augmentation de l'INR (« International Normalized Ratio »).
Recommandations concernant la coadministration : il est recommandé de surveiller étroitement l'INR lors du traitement avec Reyataz/ritonavir, particulièrement en début de traitement.
ANTICANCÉREUX ET IMMUNOSUPPRESSEURS
Anticancéreux
Irinotécan	L'atazanavir inhibe l'UGT et peut interférer avec le métabolisme de l'irinotécan, avec pour conséquence une toxicité accrue de l'irinotécan.
Recommandations concernant la coadministration : en cas de coadministration de Reyataz/ritonavir avec l'irinotécan, les patients devront être soumis à une surveillance étroite pour des effets indésirables liés à l'irinotécan.
Immunosuppresseurs
Ciclosporine Tacrolimus Sirolimus	Les concentrations de ces immunosuppresseurs peuvent être augmentées lorsqu'ils sont coadministrés avec Reyataz/ritonavir du fait d'une inhibition du CYP3A4.
Recommandations concernant la coadministration : un suivi thérapeutique des concentrations de ces médicaments plus fréquent est recommandé jusqu'à la stabilisation des concentrations plasmatiques.
MÉDICAMENTS CARDIOVASCULAIRES
Anti-arythmiques
Amiodarone Lidocaïne systémique Quinidine	Les concentrations de ces anti-arythmiques peuvent être augmentées lorsqu'ils sont coadministrés avec Reyataz/ritonavir. Le mécanisme de l'interaction entre l'amiodarone ou la lidocaïne systémique et l'atazanavir consiste en une inhibition du CYP3A. La quinidine possédant un index thérapeutique étroit est contre-indiquée du fait d'une inhibition potentielle du CYP3A par Reyataz/ritonavir.
Recommandations concernant la coadministration : une vigilance accrue est nécessaire ainsi que, si possible, un suivi des concentrations des anti-arythmiques. L'utilisation concomitante de la quinidine est contre-indiquée (cf Contre-indications).
Inhibiteurs calciques
Bépridil	Reyataz/ritonavir ne doit pas être utilisé en association avec les médicaments substrats du CYP3A4 qui possèdent un index thérapeutique étroit.
Recommandations concernant la coadministration : la coadministration avec le bépridil est contre-indiquée (cf Contre-indications).
180 mg de diltiazem 1 fois/j (400 mg d'atazanavir 1 fois/j)	Diltiazem	^ 2,25 (2,09-2,41)	^ 1,98 (1,78-2,19)	^ 2,42 (2,14-2,73)
	Désacétyl-diltiazem	^ 2,65 (2,45-2,87)	^ 2,72 (2,44-3,03)	^ 2,21 (2,02-2,42)
	Aucun effet significatif sur les concentrations d'atazanavir n'a été observé. Il a été observé un allongement de l'espace PR maximum comparé à l'atazanavir seul. La coadministration du diltiazem et de Reyataz/ritonavir n'a pas été étudiée. Le mécanisme de l'interaction diltiazem/atazanavir consiste en une inhibition du CYP3A4.
Recommandations concernant la coadministration : une réduction de 50 % de la dose initiale de diltiazem est recommandée, suivie d'une titration et d'une surveillance de l'ECG selon les besoins.
Vérapamil	Les concentrations sériques du vérapamil peuvent être augmentées par Reyataz/ritonavir du fait d'une inhibition du CYP3A4.
Recommandations concernant la coadministration : une vigilance est nécessaire lorsque le vérapamil est coadministré avec Reyataz/ritonavir.
CORTICOSTÉROÏDES
50 µg de propionate de fluticasone intranasal 4 fois/j pendant 7 j (100 mg de ritonavir gél 2 fois/j)	Les taux plasmatiques de propionate de fluticasone ont augmenté significativement alors que les taux de cortisol endogène ont diminué d'environ 86 % (IC 90 % : 82 à 89 %). Des effets plus importants sont attendus lorsque le propionate de fluticasone est inhalé. Des effets systémiques liés à la corticothérapie tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne ont été rapportés chez des patients recevant le ritonavir associé au propionate de fluticasone inhalé ou administré par voie nasale ; ces effets pourraient également survenir avec d'autres corticostéroïdes métabolisés par le CYP450 3A comme le budésonide. Les effets d'une exposition systémique élevée du fluticasone sur les taux plasmatiques de ritonavir ne sont pas encore connus. Le mécanisme de cette interaction consiste en une inhibition du CYP3A4.
Recommandations concernant la coadministration : la coadministration concomitante de Reyataz/ritonavir et de ces glucocorticoïdes n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Une réduction des doses de glucocorticoïdes ou le passage à un glucocorticoïde qui n'est pas un substrat du CYP3A4 (par ex la béclométasone) devra être envisagé et s'accompagner d'une surveillance étroite des effets locaux et systémiques. De plus, en cas d'arrêt des glucocorticoïdes, la diminution progressive de la posologie devra être réalisée sur une période plus longue.
DYSFONCTIONNEMENT ÉRECTILE
Inhibiteurs des PDE5
Sildénafil, tadalafil, vardénafil	Le sildénafil, le tadalafil et le vardénafil sont métabolisés par le CYP3A4. La coadministration de Reyataz/ritonavir peut entraîner une augmentation des concentrations de l'inhibiteur de la PDE5 et une augmentation des effets indésirables associés à l'inhibiteur de la PDE5, notamment hypotension, anomalies visuelles et priapisme. Le mécanisme de cette interaction consiste en une inhibition du CYP3A4.
Recommandations concernant la coadministration : les patients doivent être informés de ces éventuels effets indésirables lors de l'utilisation des inhibiteurs de la PDE5 avec Reyataz/ritonavir (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Cf aussi Hypertension artérielle pulmonaire dans ce tableau pour d'autres informations concernant la coadministration de Reyataz/ritonavir avec le sildénafil.
PHYTOTHÉRAPIE
Millepertuis (Hypericum perforatum)	La coadministration de Reyataz/ritonavir avec du millepertuis peut entraîner une réduction significative des concentrations plasmatiques d'atazanavir. Cet effet peut être dû à une induction du CYP3A4. Il y a un risque de perte d'efficacité thérapeutique et de développement de résistance (cf Contre-indications).
Recommandations concernant la coadministration : la coadministration de Reyataz/ritonavir avec des produits contenant du millepertuis est contre-indiquée.
CONTRACEPTIFS HORMONAUX
25 µg d'éthinylestradiol + norgestimate (300 mg d'atazanavir une fois par jour avec 100 mg de ritonavir une fois par jour)	Éthinylestradiol	V 0,81 (0,75-0,87)	V 0,84 (0,74-0,95)	V 0,63 (0,55-0,71)
	Norgestimate	^ 1,85 (1,67-2,05)	^ 1,68 (1,51-1,88)	^ 2,02 (1,77-2,31)
	Tandis que la concentration d'éthinylestradiol a été augmentée avec l'atazanavir administré seul, à cause de l'inhibition à la fois de l'UGT et du CYP3A4 par l'atazanavir, l'effet combiné d'atazanavir/ritonavir est une diminution des concentrations d'éthinylestradiol liée à l'effet inducteur de ritonavir. L'augmentation de l'exposition au progestatif peut induire des effets indésirables (par exemple, résistance de l'insuline, dyslipidémie, acné et boutons) et, en conséquence, affecter l'observance.
Recommandations concernant la coadministration : si un contraceptif oral est administré avec Reyataz/ritonavir, il est recommandé que le contraceptif oral contienne au moins 30 µg d'éthinylestradiol. De plus, le patient sera averti de la nécessité d'une observance stricte de ce schéma posologique contraceptif. La coadministration de Reyataz/ritonavir et d'autres contraceptifs hormonaux ou des contraceptifs oraux contenant des progestatifs autres que le norgestimate n'a pas été étudiée et par conséquent doit être évitée. Une méthode alternative fiable de contraception est recommandée.
Hypolipidémiants
Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase
Simvastatine Lovastatine	La simvastatine et la lovastatine sont principalement métabolisées par le CYP3A4 et l'administration conjointe au Reyataz/ritonavir peut entraîner une augmentation de leurs concentrations.
Recommandations concernant la coadministration : la coadministration de la simvastatine ou de la lovastatine avec Reyataz/ritonavir n'est pas recommandée compte tenu du risque accru de myopathie, incluant les rhabdomyolyses. L'utilisation d'un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase qui n'est pas métabolisé par le cytochrome CYP3A tel que la pravastatine ou la fluvastatine est recommandée.
Atorvastatine	Le risque de myopathie incluant une rhabdomyolyse peut également être augmenté avec l'atorvastatine, qui est également métabolisée par le CYP3A4.
Recommandations concernant la coadministration : la prudence est recommandée.
AGONISTES BÊTA INHALÉS
Salmétérol	La coadministration avec Reyataz/ritonavir peut entraîner une augmentation des concentrations du salmétérol et une augmentation des effets indésirables liés au salmétérol. Le mécanisme de cette interaction consiste en une inhibition du CYP3A4 par l'atazanavir/ritonavir.
Recommandations concernant la coadministration : la coadministration de salmétérol avec Reyataz/ritonavir n'est pas recommandée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
OPIOÏDES
Buprénorphine, 1 fois/j, dose de maintien stable (300 mg d'atazanavir 1 fois/j associé à 100 mg de ritonavir 1 fois/j)	Buprénorphine	^ 1,67	^ 1,37	^ 1,69
	Norbuprénorphine	^ 2,05	^ 1,61	^ 2,01
	Le mécanisme de l'interaction consiste en une inhibition du CYP3A4 et de l'UGT1A1. Les concentrations d'atazanavir n'ont pas été modifiées de manière significative.
Recommandations concernant la coadministration : la coadministration justifie un suivi clinique des effets sédatifs et cognitifs. Une réduction de la dose de buprénorphine peut être envisagée.
Méthadone, dose de maintien stable 1 fois/j (400 mg d'atazanavir 1 fois/j)	Aucun effet significatif sur les concentrations de méthadone n'a été observé. Sachant qu'il a été démontré qu'une faible dose de ritonavir (100 mg 2 fois/j) n'a pas d'effet significatif sur les concentrations de méthadone, il n'est pas attendu d'interaction si la méthadone est coadministrée avec du Reyataz associé au ritonavir au vu de ces données.
Recommandations concernant la coadministration : aucun ajustement posologique n'est nécessaire si la méthadone est coadministrée avec Reyataz associé au ritonavir.
HYPERTENSION ARTÉRIELLE PULMONAIRE
Inhibiteurs de la PDE5
Sildénafil	La coadministration avec Reyataz/ritonavir peut provoquer une augmentation des concentrations de l'inhibiteur de la PDE5 et une augmentation des effets indésirables liés à l'inhibiteur de la PDE5. Le mécanisme de cette interaction consiste en une inhibition du CYP3A4 par l'atazanavir/ritonavir.
Recommandations concernant la coadministration : il n'a pas été établi de dose tolérée et efficace pour le sildénafil quand il est utilisé pour traiter l'hypertension artérielle pulmonaire, en cas de coadministration avec Reyataz/ritonavir. Le sildénafil, quand il est utilisé pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire, est contre-indiqué (cf Contre-indications).
SÉDATIFS
Benzodiazépines
Midazolam Triazolam	Le midazolam et le triazolam sont très largement métabolisés par le CYP3A4. La coadministration avec Reyataz/ritonavir peut entraîner une augmentation importante de la concentration de ces benzodiazépines. Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été conduite sur la coadministration de Reyataz/ritonavir avec les benzodiazépines. Sur la base des données obtenues avec d'autres inhibiteurs du cytochrome CYP3A4, des concentrations plasmatiques de midazolam significativement plus élevées sont attendues quand celui-ci est administré par voie orale. Les données issues de l'utilisation concomitante du midazolam par voie parentérale avec d'autres inhibiteurs de la protéase suggèrent une augmentation possible, de 3 à 4 fois des concentrations plasmatiques de midazolam.
Recommandations concernant la coadministration : Reyataz/ritonavir ne doit pas être coadministré avec le triazolam ou avec le midazolam administré par voie orale (cf Contre-indications) alors que la prudence est requise en cas de coadministration de Reyataz/ritonavir avec le midazolam administré par voie parentérale. En cas de coadministration de Reyataz/ritonavir et du midazolam administré par voie parentérale, celle-ci doit avoir lieu dans une unité de soins intensifs, ou une unité similaire, garantissant une étroite surveillance clinique et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Un ajustement posologique doit être envisagé pour le midazolam, en particulier si plus d'une dose de midazolam est administrée.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Il n'y a pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'atazanavir chez les femmes enceintes. Des études chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité sélective du développement ou d'effets sur la fonction reproductrice et la fertilité (cf Sécurité préclinique). Reyataz devrait être utilisé pendant la grossesse seulement si le bénéfice attendu l'emporte sur le risque potentiel.
Les conséquences de l'administration de Reyataz à la mère pendant la grossesse en termes d'aggravation de l'hyperbilirubinémie physiologique et d'induction d'un ictère nucléaire chez les nouveau-nés et nourrissons ne sont pas connues. Dans la période précédant l'accouchement, une surveillance accrue et un traitement alternatif à Reyataz devraient être envisagés.
Le passage éventuel de l'atazanavir dans le lait maternel humain n'a pas été établi. Les études réalisées chez le rat ont montré que l'atazanavir est excrété dans le lait. En conséquence, il est recommandé aux mères traitées par Reyataz de ne pas allaiter leurs nourrissons. En règle générale, les femmes infectées par le VIH ne doivent en aucun cas allaiter leur nourrisson afin d'éviter la transmission du VIH.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les patients doivent être informés que des vertiges ont été rapportés pendant les traitements contenant Reyataz (cf Effets indésirables).

EFFETS INDÉSIRABLES

La sécurité de Reyataz en association avec d'autres médicaments antirétroviraux a été évaluée au cours d'essais cliniques contrôlés chez 1806 patients adultes recevant Reyataz 400 mg 1 fois par jour (1151 patients, sur une durée médiane de 52 semaines, et sur une durée maximale de 152 semaines) ou Reyataz 300 mg associé au ritonavir 100 mg 1 fois par jour (655 patients, sur une durée médiane de 96 semaines, et sur une durée maximale de 108 semaines).
Les effets indésirables étaient comparables entre les patients recevant Reyataz 400 mg 1 fois par jour et ceux recevant Reyataz 300 mg associé au ritonavir 100 mg 1 fois par jour, à l'exception de l'ictère et des taux plus élevés de bilirubine totale rapportés plus fréquemment chez les patients recevant Reyataz associé au ritonavir.
Parmi les patients recevant Reyataz 400 mg 1 fois par jour ou Reyataz 300 mg associé au ritonavir 100 mg 1 fois par jour, les seuls effets indésirables toutes sévérités confondues fréquemment rapportés avec au moins un lien possible avec le traitement par Reyataz et un ou plusieurs INTI étaient : nausée (20 %), diarrhée (10 %) et ictère (13 %). Chez les patients recevant Reyataz 300 mg associé au ritonavir 100 mg, la fréquence des ictères était de 19 %. Dans la plupart des cas, l'ictère survenait quelques jours à quelques mois après le début du traitement (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétrocervical (bosse de bison).
Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, insulinorésistance, hyperglycémie et hyperlactatémie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).

Patients adultes :

Les effets indésirables suivants d'intensité modérée à sévère ayant au moins un lien de causalité possible avec le traitement contenant de l'atazanavir et au moins un INTI ont été signalés. La fréquence des effets secondaires listés ci-après est définie selon la convention suivante : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100) ; rare (>= 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Affections cardiaques :

Rare : oedème, palpitation.

Affections du système nerveux :

Fréquent : maux de tête.
Peu fréquent : neuropathies périphériques, syncope, amnésie, vertiges, somnolence, dysgueusie.

Affections oculaires :

Fréquent : ictère oculaire.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent : dyspnée.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : vomissement, diarrhée, douleur abdominale, nausée, dyspepsie.
Peu fréquent : pancréatite, gastrite, distension abdominale, aphtes buccaux, flatulence, sécheresse buccale.

Affections du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : néphrolithiase, hématurie, protéinurie, pollakiurie.
Rare : douleur rénale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : rash.
Peu fréquent : urticaire, alopécie, prurit.
Rare : éruption vésiculobulleuse, eczéma, vasodilatation.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Peu fréquent : atrophie musculaire, arthralgie, myalgie.
Rare : myopathie.

Affections du métabolisme et de la nutrition :

Peu fréquent : perte de poids, prise de poids, anorexie, augmentation de l'appétit.

Affections vasculaires :

Peu fréquents : hypertension.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : syndrome lipodystrophique, fatigue.
Peu fréquent : douleur de poitrine, malaise, pyrexie, asthénie.
Rare : démarche anormale.

Affections du système immunitaire :

Peu fréquent : hypersensibilité.

Affections hépatobiliaires :

Fréquent : jaunisse.
Peu fréquent : hépatite.
Rare : hépatosplénomégalie.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Peu fréquent : gynécomastie.

Affections psychiatriques :

Peu fréquent : dépression, désorientation, anxiété, insomnie, troubles du sommeil, rêves anormaux.

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Anomalies biologiques :: L'anomalie biologique le plus fréquemment rapportée, chez les patients recevant un traitement contenant Reyataz et au moins un INTI était l'élévation de la bilirubine totale signalée majoritairement comme une élévation de la bilirubine indirecte [non conjuguée]) : (87 % de grade 1, 2, 3 ou 4). Des augmentations de la bilirubine totale de grade 3 ou 4 ont été notées chez 37 % des patients (6 % de grade 4). Parmi les patients prétraités par Reyataz 300 mg une fois par jour associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour sur une durée médiane de 95 semaines, 53 % avaient une élévation de la bilirubine totale de grade 3-4. Parmi les patients naïfs traités par Reyataz 300 mg 1 fois par jour associé à 100 mg de ritonavir 1 fois par jour sur une durée médiane de 96 semaines, 48 % avaient une élévation de la bilirubine totale de grade 3-4 (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).; Les autres anomalies biologiques (grade 3 ou 4) rapportées chez >= 2 % des patients traités par Reyataz et au moins un INTI incluaient : hyperamylasémie (12 %), augmentation de la créatine kinase (7 %), élévation des ALAT/SGPT (5 %), neutropénie (5 %), élévation ASAT/SGOT (3 %) et hyperlipasémie (3 %).; 2 % des patients traités par Reyataz ont présenté des élévations concomitantes de grade 3-4 des transaminases hépatiques ALAT/ASAT et de la bilirubine totale.

Patients co-infectés par l'hépatite B et/ou l'hépatite C :: 177 patients parmi les 1151 recevant de l'atazanavir 400 mg 1 fois par jour, et 97 patients parmi les 655 recevant de l'atazanavir 300 mg 1 fois par jour associé au ritonavir 100 mg 1 fois par jour, présentaient une hépatite B ou C chronique.; Les patients co-infectés étaient plus susceptibles de présenter des élévations des transaminases hépatiques à l'inclusion par rapport à ceux sans hépatite virale chronique. Aucune différence dans la fréquence des hyperbilirubinémies n'a été observée entre ces patients et les patients non infectés par une hépatite virale. La fréquence des hépatites liées au traitement ou de l'augmentation des transaminases chez les patients co-infectés était comparable entre Reyataz et les traitements comparateurs (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Population pédiatrique :: Des patients pédiatriques âgés de 3 mois à moins de 18 ans ont été traités par Reyataz pendant une durée moyenne de 115 semaines dans les essais cliniques. Le profil de sécurité d'emploi dans ces études était comparable à celui observé chez l'adulte. Des blocs atrioventriculaires asymptomatiques du premier degré (23 %) et du deuxième degré (1 %) ont tous les deux été rapportés chez les patients pédiatriques. L'anomalie biologique la plus fréquemment rapportée chez les patients pédiatriques recevant Reyataz était l'élévation de la bilirubine totale (>= 2,6 fois la limite supérieure de la normale, grade 3-4) qui est survenue chez 45 % des patients.

Expérience acquise depuis la mise sur le marché du médicament :: Depuis la mise sur le marché du médicament, des cas de torsades de pointes, de prolongement de l'intervalle QT, de diabète sucré, d'hyperglycémie, de néphrolithiase, et de troubles de la vésicule biliaire dont la cholélithiase, la cholécystite et la cholestase, dont la fréquence n'est pas connue, ont été rapportés.

SURDOSAGE

L'expérience d'un surdosage aigu de Reyataz chez l'homme est limitée. Des doses uniques allant jusqu'à 1200 mg ont été administrées à des volontaires sains sans provoquer d'effets symptomatiques gênants. Aux doses élevées conduisant à des expositions importantes au médicament, une jaunisse due à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée, sans changement du test d'exploration de la fonction hépatique) ou des allongements de l'espace PR, peuvent être observés (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables).
Le traitement d'un surdosage de Reyataz est symptomatique et nécessite la surveillance des fonctions vitales, de l'électrocardiogramme (ECG) et de l'état clinique du patient. Si indiquée, l'élimination de l'atazanavir non absorbé doit se faire par vomissements provoqués ou lavage gastrique. Du charbon actif peut aussi être administré pour aider à l'élimination de la substance non absorbée. Il n'y a pas d'antidote spécifique en cas de surdosage par Reyataz. Dans la mesure où l'atazanavir est en grande partie métabolisé par le foie et où il se lie fortement aux protéines, l'intérêt de la dialyse pour favoriser une élimination de ce médicament est limité.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteur de protéase (code ATC : J05AE08).

Mécanisme d'action :: L'atazanavir est un inhibiteur de protéase (IP) du VIH-1 de la classe des azapeptides. Le composé bloque sélectivement la synthèse du précurseur polyprotéique viral gag-pol dans les cellules infectées par le VIH-1, empêchant ainsi la formation de virions matures et l'infection d'autres cellules.

Activité antivirale in vitro :: L'atazanavir possède une activité anti-VIH-1 (incluant tous les sous-types testés) et anti-VIH-2 en culture cellulaire.

Résistance :

Patients adultes naïfs de traitement antirétroviral :

Dans les essais cliniques réalisés chez les patients naïfs de traitement antirétroviral traités par de l'atazanavir non boosté, la substitution I50L, parfois en association avec la mutation A71V, signe la résistance à l'atazanavir. Les niveaux des résistances à l'atazanavir ont varié de 3,5 à 29 fois sans mise en évidence d'une résistance phénotypique croisée aux autres IPs. Dans les essais cliniques réalisés chez les patients naïfs de traitement antirétroviral traités par de l'atazanavir boosté, la substitution I50L n'est apparue chez aucun des patients qui ne présentaient pas de substitutions aux IPs à J0. La substitution N88S a rarement été observée chez des patients en échec virologique lors d'un traitement par l'atazanavir (avec ou sans ritonavir). Alors qu'elle peut contribuer à une diminution de la sensibilité à l'atazanavir quand celle-ci apparaît avec d'autres substitutions de la protéase, dans les études cliniques, la N88S seule n'entraîne pas toujours de résistance phénotypique à l'atazanavir et elle n'a pas d'impact systématique sur l'efficacité clinique.

Tableau 3 : Nouvelles substitutions chez les patients naïfs de traitement antirétroviral en échec au traitement comportant atazanavir + ritonavir (Étude 138, 96 semaines)
Fréquence	Nouvelles substitutions aux IPs (n = 26)^(a)
> 20 %	aucune
10-20 %	aucune

^(a) Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés comme échecs virologiques (ARN VIH >= 400 copies/ml).

La substitution M184I/V a émergé respectivement chez 5/26 des patients en échec virologique sous Reyataz/ritonavir et chez 7/26 des patients en échec virologique sous lopinavir/ritonavir.

Patients adultes prétraités par un traitement antirétroviral :

Chez les patients prétraités issus des études 009, 043 et 045, une résistance à l'atazanavir a été décrite sur 100 isolats de patients considérés en échec virologique sous un traitement comprenant soit atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, soit atazanavir + saquinavir. Sur 60 isolats de patients traités par soit atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, 18 (30 %) ont présenté la mutation I50L, précédemment décrite chez les patients naïfs.

Tableau 4 : Nouvelles substitutions chez les patients prétraités en échec au traitement comportant atazanavir + ritonavir (Étude 045, 48 semaines)
Fréquence	Nouvelles substitutions aux IPs (n = 35)^(a) ^(b)
> 20 %	M36, M46, I54, A71, V82
10-20 %	L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90

^(a) Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés comme échecs virologiques (ARN VIH >= 400 copies/ml).

^(b) 10 patients avaient une résistance phénotypique à J0 à l'atazanavir + ritonavir (amplitude de modification [FC] > 5,2 fois).
L'amplitude de modification (FC) dans la culture cellulaire par rapport à la référence de type-sauvage a été mesurée en utilisant PhenoSenceTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA).

Aucune des nouvelles substitutions (cf Tableau 4) n'est spécifique à l'atazanavir et peut refléter la réémergence d'une résistance archivée à l'atazanavir + ritonavir dans l'étude 045 chez les patients prétraités.

La résistance chez les patients prétraités survient principalement par l'accumulation des mutations de résistance majeures ou mineures habituellement décrites comme étant impliquées dans la résistance aux inhibiteurs de protéase.

Résultat clinique :

Chez les patients adultes naïfs de traitement antirétroviral :

L'étude 138 est une étude internationale, randomisée, en ouvert, multicentrique, prospective, comparant Reyataz/ritonavir (300 mg/100 mg 1 fois par jour) au lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg 2 fois par jour), chaque bras en association avec une dose fixe de ténofovir/emtricitabine (300 mg/200 mg comprimés 1 fois par jour), chez les patients naïfs de traitement antirétroviral.

L'efficacité de Reyataz + ritonavir s'est montrée similaire (non inférieure) à celle de lopinavir + ritonavir, sur la base du pourcentage de patients avec une charge virale VIH inférieure à 50 copies/ml à 48 semaines (tableau 5).

L'analyse des données sur une période de 96 semaines de traitement démontre une durabilité de l'activité antivirale (tableau 5).

Tableau 5 : Données d'efficacité de l'étude 138^(a)
Paramètres	Reyataz/ritonavir^(b) (300 mg/100 mg 1 fois/j) n = 440		Lopinavir/ritonavir^(c) (400 mg/100 mg 2 fois/j) n = 443
	Sem 48	Sem 96	Sem 48	Sem 96
ARN-VIH < 50 copies/ml, %
Tous les patients^(d)	78	74	76	68
Différence estimée [IC 95 %]^(d)	Sem 48 : 1,7 % [- 3,8 %, 7,1 %] Sem 96 : 6,1 % [- 0,3 %, 12,0 %]
Analyse en per protocole^(e)	86 (n = 392)^(f)	91 (n = 352)	89 (n = 372)	89 (n = 331)
Différence estimée [95 % CI]^(e)	Sem 48 : - 3 % [- 7,6 %, 1,5 %] Sem 96 : 2,2 % [- 2,3 %, 6,7 %]
ARN-VIH < 50 copies/ml, % en fonction des caractéristiques à J0^(d)
ARN-VIH
- < 100 000 copies/ml	82 (n = 217)	75 (n = 217)	81 (n = 218)	70 (n = 218)
- >= 100 000 copies/ml	74 (n = 223)	74 (n = 223)	72 (n = 225)	66 (n = 225)
Taux de CD4 :
- < 50 cellules/mm³	78 (n = 58)	78 (n = 58)	63 (n = 48)	58 (n = 48)
- 50 à < 100 cellules/mm³	76 (n = 45)	71 (n = 45)	69 (n = 29)	69 (n = 29)
- 100 à < 200 cellules/mm³	75 (n = 106)	71 (n = 106)	78 (n = 134)	70 (n = 134)
- >= 200 cellules/mm³	80 (n = 222)	76 (n = 222)	80 (n = 228)	69 (n = 228)
Variation moyenne des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales, log₁₀ copies/ml
Tous les patients	- 3,09 (n = 397)	- 3,21 (n = 360)	- 3,13 (n = 379)	- 3,19 (n = 340)
Variation moyenne des taux de CD4, cellules/mm³
Tous les patients	203 (n = 370)	268 (n = 336)	219 (n = 363)	290 (n = 317)
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm³
ARN-VIH
- < 100 000 copies/ml	179 (n = 183)	243 (n = 163)	194 (n = 183)	267 (n = 152)
- >= 100 000 copies/ml	227 (n = 187)	291 (n = 173)	245 (n = 180)	310 (n = 165)

^(a) La valeur initiale moyenne des taux de CD4 était de 214 cellules/mm³ (intervalle : 2 à 810 cellules/mm³) et la valeur initiale des taux plasmatiques d'ARN-VIH-1 était de 4,94 log₁₀ copies/ml (intervalle : 2,6 à 5,88 log₁₀ copies/ml).

^(b) Reyataz/RTV associé au ténofovir/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés une fois par jour).

^(c) Lopinavir/RTV associé au ténofovir/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés une fois par jour).

^(d) Analyse en Intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs.

^(e) Analyse en per protocol : excluant les patients n'ayant pas terminé l'étude et les patients ayant des déviations majeures au protocole.

^(f) Nombre de patients évaluables.

Chez les patients adultes prétraités par un traitement antirétroviral :

L'étude 045 est une étude randomisée et multicentrique comparant Reyataz/ritonavir (300/100 mg une fois par jour) et Reyataz/saquinavir (400/1200 mg une fois par jour) au lopinavir + ritonavir (400/100 mg - association à dose fixe 2 fois par jour), chacun en association avec le ténofovir (cf Interactions, Effets indésirables) et un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI), chez les patients en échec virologique après au moins deux lignes de traitement ayant contenu au moins un IP, INTI et INNTI. Pour les patients randomisés, la durée d'un traitement antirétroviral précédent était en moyenne de 138 semaines pour les IP, de 281 semaines pour les INTI et de 85 semaines pour les INNTI. A l'inclusion, 34 % des patients recevaient un IP et 60 % recevaient un INNTI. 15 des 120 patients (13 %) dans le bras de traitement Reyataz + ritonavir et 17 des 123 patients (14 %) dans le bras lopinavir + ritonavir avaient au moins 4 des substitutions aux IP parmi les 6 suivantes : L10, M46, I54, V82, I84 et L90. 32 % des patients dans l'étude avaient une souche virale avec moins de 2 substitutions aux INTI.

Le critère principal d'efficacité de l'étude était la mesure de la différence moyenne sur la période (ATV/RTV - LPV/RTV) des variations des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales (tableau 6).

Tableau 6 : Données d'efficacité à la semaine 48^(a) et à la semaine 96 (Étude 045)
Paramètres	ATV/RTV^(b) (300 mg/100 mg 1 fois/j) n = 120		LPV/RTV^(c) (400 mg/100 mg 2 fois/j) n = 123		Différence moyenne sur la période ATV/RTV - LPV/ RTV [IC 97,5 %^(d)]
	Sem 48	Sem 96	Sem 48	Sem 96	Sem 48	Sem 96
Variation moyenne des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales, log₁₀ copies/ml
Tous les patients	- 1,93 (n = 90^(e))	- 2,29 (n = 64)	- 1,87 (n = 99)	- 2,08 (n = 65)	0,13 (- 0,12, 0,39)	0,14 (- 0,13, 0,41)
ARN VIH < 50 copies/ml, %^(f) (répondeurs/évaluables)
Tous les patients	36 (43/120)	32 (38/120)	42 (52/123)	35 (41/118)	NA	NA
ARN VIH < 50 copies/ml, en fonction des substitutions sélectionnées aux IP à J0^(f) ^(g), % (répondeurs/évaluables)
0-2	44 (28/63)	41 (26/63)	56 (32/57)	48 (26/54)	NA	NA
3	18 (2/11)	9 (1/11)	38 (6/16)	33 (5/15)	NA	NA
>= 4	27 (12/45)	24 (11/45)	28 (14/50)	20 (10/49)	NA	NA
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm³
Tous les patients	110 (n = 83)	122 (n = 60)	121 (n = 94)	154 (n = 60)	NA	NA

NA = non applicable.

^(a) Les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 étaient 337 cellules/mm³ (intervalle : 14 à 1543 cellules/mm³) et les valeurs initiales des taux d'ARN-VIH étaient de 4,4 log₁₀ copies/ml (intervalle : 2,6 à 5,88 log₁₀ copies/ml).

^(b) ATV/RTV associé à ténofovir/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois par jour).

^(c) LPV/RTV associé à ténofovir/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois par jour).

^(d) Intervalle de confiance

^(e) Nombre de patients évaluables.

^(f) Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs. Les répondeurs sous LPV/RTV qui ont terminé le traitement avant la semaine 96 sont exclus de l'analyse à 96 semaines. La proportion de patients avec un taux d'ARN VIH < 400 copies/ml était respectivement de 53 % et 43 % pour ATV/RTV et de 54 % et 46 % pour LPV/RTV à la semaine 48 et à la semaine 96.

^(g) Les substitutions sélectionnées incluent tout changement au niveau des positions L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, et L90 (0-2, 3, 4 ou plus) à J0.

A 48 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales pour Reyataz + ritonavir et pour le lopinavir + ritonavir étaient similaires (non inférieures). Des résultats consistants ont été obtenus en analyse LOCF (last observation carried forward) [avec une différence entre les groupes de 0,11 log₁₀ copies/ml et un IC 97,5 % de [-0,15, 0,36]). Selon l'analyse en per protocol ne prenant pas en compte les valeurs manquantes, les pourcentages des patients avec une charge virale VIH inférieure à 400 copies/ml (et inférieure à 50 copies/ml) dans le bras Reyataz + ritonavir et le bras lopinavir + ritonavir étaient respectivement de 55 % (40 %) et de 56 % (46 %).

A 96 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales pour Reyataz + ritonavir et pour le lopinavir + ritonavir répondent aux critères de non-infériorité selon l'analyse effectuée dans la population des patients restés sous traitement randomisés à 96 semaines (VR-OC). Des résultats consistants ont été obtenus avec la méthode d'analyse LOCF (last observation carried forward). Selon l'analyse en per protocol ne prenant pas en compte les valeurs manquantes, les pourcentages de patients avec une charge virale VIH inférieure à 400 copies/ml (< 50 copies/ml) pour Reyataz + ritonavir étaient de 84 % (72 %) et pour le lopinavir + ritonavir étaient de 82 % (72 %). Il est important de noter qu'au moment de l'analyse à 96 semaines, 48 % de l'ensemble des patients restaient dans l'étude.

L'efficacité de Reyataz + saquinavir a été démontrée comme étant inférieure à celle de l'association lopinavir + ritonavir.

Population pédiatrique :

L'évaluation de la pharmacocinétique, de la sécurité d'emploi, de la tolérance et de l'efficacité de Reyataz est basée sur les données issues de l'étude clinique multicentrique PACTG 1020A menée en ouvert chez des patients âgés de 3 mois à 21 ans. Globalement, dans cette étude, 182 patients pédiatriques (81 patients naïfs de traitement antirétroviral et 101 patients prétraités par un traitement antirétroviral) ont reçu Reyataz une fois par jour (formulation gélule ou poudre), avec ou sans ritonavir, en association avec deux INTI.

Les données cliniques issues de cette étude étaient inappropriées pour soutenir l'utilisation de l'atazanavir (avec ou sans ritonavir) chez les enfants en dessous de 6 ans.

Les données d'efficacité observées chez les 41 patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de 18 ans ayant reçu les gélules de Reyataz associé au ritonavir sont présentées dans le tableau 7. Pour les patients pédiatriques naïfs de traitement, les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 était de 344 cellules/mm³ (intervalle : de 2 à 800 cellules/mm³) et les valeurs initiales des taux plasmatiques d'ARN-VIH-1 étaient de 4,67 log₁₀ copies/ml (intervalle : de 3,70 à 5,00 log₁₀ copies/ml). Pour les patients pédiatriques prétraités les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 était de 522 cellules/mm³ (intervalle : de 100 à 1157 cellules/mm³) et les valeurs initiales des taux plasmatiques d'ARN-VIH-1 étaient de 4,09 log₁₀ copies/ml (intervalle : de 3,28 à 5,00 log₁₀ copies/ml).

Tableau 7 : Données d'efficacité (patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de 18 ans d'âge) à la semaine 48 (étude PACTG 1020A)
Paramètres	Naïfs de traitement Reyataz gélules/ ritonavir (300 mg/ 100 mg 1 fois/jour) n = 16	Prétraités Reyataz gélules/ ritonavir (300 mg/ 100 mg 1 fois/jour) n = 25
ARN VIH < 50 copies/ml, %^(a)
Tous les patients	81 (13/16)	24 (6/25)
ARN VIH < 400 copies/ml, %^(a)
Tous les patients	88 (14/16)	32 (8/25)
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm³
Tous les patients	293 (n = 14)^(b)	229 (n = 14)^(b)
ARN VIH < 50 copies/ml en fonction des substitutions sélectionnées aux IP^(c), % (répondeurs/évaluables)^(d)
0-2	NA	27 (4/15)
3	NA	-
>= 4	NA	0 (0/3)

NA = non applicable.

^(a) Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs.

^(b) Nombre de patients évaluables.

^(c) IP majeurs : L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M ; IP mineurs : L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

^(d) Inclut les patients avec des données de résistance à baseline.

Les données dans la population pédiatrique sont très limitées. Les données disponibles suggèrent que l'atazanavir associé avec le ritonavir peut ne pas être efficace chez les enfants prétraités même avec très peu de mutations aux inhibiteurs de protéase (< 3).

PHARMACOCINÉTIQUE

La pharmacocinétique d'atazanavir a été évaluée chez des volontaires sains adultes et des patients infectés par le VIH ; des différences significatives ont été observées entre les deux groupes. La pharmacocinétique d'atazanavir est non linéaire. Chez les sujets sains, l'ASC de l'atazanavir après administration des gélules ou de la poudre orale était similaire.

Absorption :: Chez des patients infectés par le VIH (n = 33, études combinées), des doses répétées de Reyataz 300 mg associé au ritonavir 100 mg 1 fois par jour avec de la nourriture ont donné une moyenne géométrique (CV %) de la Cmax de 4466 (42 %) ng/ml pour l'atazanavir avec un temps pour la Cmax d'environ 2,5 heures. La moyenne géométrique (CV %) de la Cmin et l'ASC pour l'atazanavir étaient respectivement de 654 (76 %) ng/ml et de 44 185 (51 %) ng.h/ml.

Effet de l'alimentation :: La coadministration de Reyataz et de ritonavir avec de la nourriture optimise la biodisponibilité de l'atazanavir. La coadministration d'une dose unique de 300 mg de Reyataz et de 100 mg de ritonavir avec un repas léger a entraîné une augmentation de 33 % de l'ASC et une augmentation de 40 % à la fois de la Cmax et de la concentration d'atazanavir à 24 heures, par rapport à la prise à jeun. La coadministration avec un repas riche en graisses n'a pas affecté l'ASC d'atazanavir par rapport à la prise à jeun et la Cmax se situait à 11 % des valeurs mesurées à jeun. Suite à un repas riche en graisses, la concentration à 24 heures a été augmentée d'environ 33 % en raison d'une absorption retardée. Le Tmax médian a augmenté de 2,0 à 5,0 heures. L'administration de Reyataz associé au ritonavir avec un repas léger ou un repas riche en graisses a diminué le coefficient de variation de l'ASC et de la Cmax d'environ 25 % par rapport à la prise à jeun. Afin d'améliorer la biodisponibilité et de limiter la variabilité, Reyataz doit être administré avec de la nourriture.

Distribution :: La liaison d'atazanavir aux protéines plasmatiques humaines était d'environ 86 % pour une concentration comprise entre 100 et 10 000 ng/ml. L'atazanavir se lie à la fois à l'alpha-1-glycoprotéine acide et à l'albumine dans les mêmes proportions (89 % et 86 %, respectivement, à la concentration de 1000 ng/ml). Lors d'une étude à doses répétées chez des patients infectés par le VIH et recevant 400 mg d'atazanavir 1 fois par jour avec un repas léger pendant 12 semaines, l'atazanavir a été détecté dans le liquide céphalorachidien et dans le sperme.

Métabolisme :: Les études chez l'homme et les études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont démontré que l'atazanavir est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 en métabolites oxygénés. Les métabolites sont ensuite excrétés dans la bile soit sous forme inchangée soit sous forme glycuroconjuguée. Des voies métaboliques mineures sont constituées par une N-déalkylation et une hydrolyse. Deux métabolites mineurs d'atazanavir ont été détectés dans le plasma. Aucun de ces métabolites n'a démontré une activité antivirale in vitro.

Élimination :: Après une dose unique de 400 mg d'atazanavir marquée au ¹⁴C, 79 % et 13 % de la radioactivité totale a été retrouvée respectivement dans les selles et dans les urines. La substance mère non métabolisée a été retrouvée dans les selles et dans les urines, correspondant à 20 % et 7 % de la dose administrée respectivement. L'excrétion urinaire moyenne de substance non transformée a été de 7 % après 2 semaines d'administration de 800 mg 1 fois par jour. Chez des patients adultes infectés par le VIH (n = 33, études combinées), la demi-vie moyenne dans l'intervalle de dose de l'atazanavir était de 12 heures à l'état d'équilibre suivant l'administration de 300 mg d'atazanavir 1 fois par jour avec 100 mg de ritonavir 1 fois par jour avec un repas léger.

Populations particulières :

Patients pédiatriques : la pharmacocinétique d'atazanavir chez les patients pédiatriques montre un taux d'absorption accru par rapport aux adultes. Il y a une légère tendance vers une clairance plus élevée chez les enfants plus jeunes après normalisation sur le poids corporel. Par conséquent, des rapports concentration maximale/concentration résiduelle plus élevés sont observés. Il est attendu que les valeurs géométriques moyennes de l'ASC chez les patients pédiatriques aux doses recommandées soient similaires à celles observées chez l'adulte avec des valeurs moyennes géométriques plus élevées pour la Cmax (13-17 %) et des valeurs moyennes géométriques plus basses pour la Cmin (jusqu'à 30 %) comparées à celles des adultes. La variabilité des paramètres pharmacocinétiques est plus élevée chez les enfants plus jeunes.
Insuffisance rénale : chez les sujets sains, l'élimination rénale d'atazanavir non transformé représentait approximativement 7 % de la dose administrée. Il n'existe pas de données pharmacocinétiques disponibles sur l'utilisation de Reyataz associé au ritonavir chez les patients atteints d'insuffisance rénale. L'administration de Reyataz (sans ritonavir) a été étudiée chez les patients adultes atteints d'insuffisance rénale sévère (n = 20), incluant ceux sous hémodialyse, à des doses répétées de 400 mg une fois par jour. Bien que cette étude présente des limites (notamment l'absence d'étude des concentrations de médicament non lié), les résultats suggèrent que les paramètres pharmacocinétiques de l'atazanavir ont été diminués de 30 à 50 % chez les patients sous hémodialyse comparé aux patients présentant une fonction rénale normale. Le mécanisme de cette diminution n'est pas connu (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).
Insuffisance hépatique : l'atazanavir est métabolisé et éliminé principalement par le foie. Les effets de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique d'atazanavir après une administration de 300 mg d'atazanavir en association avec le ritonavir n'ont pas été étudiés. Une augmentation des concentrations d'atazanavir, administré avec ou sans ritonavir, est attendue chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée à sévère (cf Posologie et Mode d'administration, Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi).
Age/sexe : une étude de la pharmacocinétique d'atazanavir a été réalisée sur 59 sujets hommes et femmes sains (29 sujets jeunes, 30 sujets âgés). Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique en fonction de l'âge ou du sexe n'a été retrouvée.
Race : une analyse pharmacocinétique de population effectuée à partir d'essais cliniques de phase II n'a pas retrouvé un effet de race sur la pharmacocinétique d'atazanavir.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Dans les études de toxicité à doses répétées, conduites chez la souris, le rat et le chien, des observations liées à l'atazanavir ont généralement été limitées au foie et comprenaient généralement des augmentations minimes à modérées de la bilirubine sérique et des enzymes hépatiques, la vacuolisation et l'hypertrophie hépatocellulaire, aussi bien qu'une nécrose unicellulaire hépatique observée uniquement chez les femelles souris. Chez les souris (mâles), les rats et les chiens, les expositions systémiques à l'atazanavir à des doses associées à des altérations hépatiques étaient au moins équivalentes à celles observées chez l'homme à la dose journalière de 400 mg. Chez les souris femelles, une nécrose unicellulaire a été observée à une dose correspondant à une exposition 12 fois supérieure à celle obtenue chez l'homme à la dose de 400 mg administrée 1 fois par jour. Le cholestérol sérique et le glucose étaient augmentés de façon minime à modérée chez les rats mais ne l'étaient pas chez les souris ou les chiens.

Des études in vitro ont montré que le canal potassique cardiaque humain cloné (hERG) était inhibé à 15 % avec une concentration d'atazanavir (30 µM) correspondant à 30 fois la Cmax de la substance libre chez l'homme. La durée du potentiel d'action (DPA90) a été augmentée de 13 % avec des concentrations similaires d'atazanavir dans une étude sur des fibres de Purkinje de lapin. Des modifications électrocardiographiques (bradycardie sinusale, allongement de l'espace PR, allongement de l'intervalle QT et allongement du complexe QRS) ont été observées seulement lors d'une étude initiale de 2 semaines de toxicité par voie orale chez le chien. Des études ultérieures de 9 mois de toxicité par voie orale chez le chien n'ont révélé aucune modification électrocardiographique liée au produit. La signification clinique de ces données non cliniques n'est pas connue. D'éventuels effets cardiaques induits par ce produit chez l'homme ne peuvent pas être exclus (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables). Le risque potentiel d'un allongement de l'espace PR doit être considéré en cas de surdosage (cf Surdosage).

Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez les rats, l'atazanavir a altéré le cycle oestral sans effets sur l'accouplement ou la fertilité. Aucun effet tératogène n'a été observé chez les rats ou les lapins à des doses toxiques pour la mère. Chez les lapins gravides, des lésions majeures de l'estomac et des intestins ont été observées chez les femelles mortes ou mourantes à des doses pour la mère de 2 et 4 fois la dose la plus élevée administrée lors de l'étude de référence sur le développement de l'embryon. Dans une évaluation du développement pré et postnatal chez les rats, l'atazanavir a produit une baisse passagère du poids corporel de la progéniture à une dose toxique pour la mère. L'exposition systémique à l'atazanavir, à des doses toxiques pour la mère, a été au moins égale ou légèrement supérieure à celle observée chez l'homme ayant reçu 400 mg 1 fois par jour.

Le test de la mutation inverse d'Ames avec l'atazanavir s'est révélé négatif mais l'atazanavir a provoqué des aberrations chromosomiques in vitro en l'absence et en présence d'une activation métabolique. Lors des tests in vivo chez le rat, l'atazanavir n'a pas induit des micronoyaux dans la moelle osseuse, des lésions d'ADN dans le duodénum (dosage comète) ou de la réparation imprévue de l'ADN dans le foie à des concentrations plasmatiques et tissulaires supérieures aux concentrations clastogéniques in vitro.

Lors des études de carcinogenèse à long terme d'atazanavir chez la souris et le rat, une fréquence plus élevée d'adénomes hépatiques bénins a été observée chez les souris femelles uniquement. La fréquence plus élevée d'adénomes hépatiques bénins a été vraisemblablement due aux changements hépatiques cytotoxiques suggérées par la nécrose unicellulaire et on considère qu'elle n'a pas d'incidence pour l'homme aux expositions thérapeutiques prévues. Aucune tumeur n'a été décelée chez les souris ou les rats mâles.

L'atazanavir a augmenté l'opacité cornéenne chez le boeuf lors d'une étude in vitro d'irritation oculaire et ceci indique qu'il pourrait être irritant lors d'un contact direct avec l'oeil.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 2 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas + 25 °C.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle. Renouvellement non restreint.
AMM	EU/1/03/267/004 ; CIP 3400936404380 (2004, RCP rév 24.03.2011) 150 mg.
	EU/1/03/267/006 ; CIP 3400936404502 (2004, RCP rév 24.03.2011) 200 mg.
	EU/1/03/267/008 ; CIP 3400938487886 (2008, RCP rév 24.03.2011) 300 mg.


Prix :	443.82 euros (60 gélules à 150 mg).
	443.82 euros (60 gélules à 200 mg).
	443.82 euros (30 gélules à 300 mg).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.
Non remboursable à la date du 02.05.11 chez l'adolescent et l'enfant (demande d'admission à l'étude).

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9258697 (gélule à 150 mg) : 6.444 euros.
	UCD 9258705 (gélule à 200 mg) : 6.444 euros.
	UCD 9312907 (gélule à 300 mg) : 12.888 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.

BRISTOL-MYERS SQUIBB
3, rue Joseph-Monier. BP 325
92506 Rueil-Malmaison cdx
Tél : 01 58 83 60 00. Fax : 01 58 83 60 01
Info médic et pharmacovigilance :
Tél France métropolitaine (N° Azur) : 08 10 41 05 00
Tél France outre-mer et étranger : (+33) 01 58 83 84 96
Fax : 01 58 83 66 98 E-mail : infomed@bms.com

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