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ALIMTA®

pémétrexed

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre (lyophilisée ; de couleur blanche à jaune pâle ou jaune verdâtre) pour solution à diluer pour perfusion à 100 mg et à 500 mg : Flacons, boîtes unitaires.

COMPOSITION

	p flacon
Pémétrexed (DCI) disodique exprimé en pémétrexed	100 mg
ou	500 mg

Excipients (communs) : mannitol, acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium.

Après reconstitution, chaque flacon contient 25 mg/ml de pémétrexed.

Teneur en sodium : 11 mg/fl à 100 mg et 54 mg/fl à 500 mg.

INDICATIONS

Mésothéliome pleural malin :

Alimta, en association avec le cisplatine, est indiqué dans le traitement des patients atteints de mésothéliome pleural malin non résécable et qui n'ont pas reçu de chimiothérapie antérieure.

Cancer bronchique non à petites cellules :

Alimta, en association avec le cisplatine, est indiqué dans le traitement en première ligne des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde (cf Pharmacodynamie).
Alimta est indiqué en monothérapie dans le traitement de maintenance du cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique immédiatement à la suite d'une chimiothérapie à base de sel de platine, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde chez les patients dont la maladie n'a pas progressé. Le traitement en première ligne doit être un doublet de platine avec la gemcitabine, le paclitaxel ou le docétaxel (cf Pharmacodynamie).
Alimta est indiqué en monothérapie dans le traitement en seconde ligne des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde (cf Pharmacodynamie).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

Alimta doit être administré uniquement sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Alimta en association avec le cisplatine :: La posologie recommandée d'Alimta est de 500 mg/m² de surface corporelle, en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours. La posologie recommandée de cisplatine est de 75 mg/m² de surface corporelle en perfusion de 2 heures, débutée environ 30 minutes après la fin de la perfusion de pémétrexed, le premier jour de chaque cycle de 21 jours. Les patients doivent recevoir un traitement antiémétique adéquat et une hydratation appropriée, avant et/ou après la perfusion de cisplatine (se référer au Résumé des caractéristiques du produit du cisplatine pour des recommandations posologiques spécifiques).

Alimta en monothérapie :: Chez les patients traités pour cancer bronchique non à petites cellules et qui ont reçu une chimiothérapie antérieure, la posologie recommandée d'Alimta est de 500 mg/m² de surface corporelle, en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours.

Prémédication :: Afin de réduire la survenue et la sévérité des réactions cutanées, une corticothérapie devra être administrée la veille, le jour même et le lendemain de l'administration du pémétrexed. La posologie doit être équivalente à 4 mg de dexaméthasone par voie orale, 2 fois par jour (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).; Afin de réduire la toxicité du pémétrexed, les patients traités doivent recevoir également une supplémentation en vitamines (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Les patients doivent prendre par voie orale de l'acide folique ou une association polyvitaminique contenant de l'acide folique (350 à 1000 µg) quotidiennement. Au moins 5 doses d'acide folique doivent être prises dans les 7 jours qui précèdent la première injection de pémétrexed, et les patients doivent continuer cette supplémentation pendant toute la durée du traitement et pendant 21 jours après la dernière injection de pémétrexed. Les patients doivent également recevoir 1 injection intramusculaire de vitamine B12 (1000 µg) dans la semaine précédant la première dose de pémétrexed, puis 1 fois tous les 3 cycles. Les injections ultérieures de vitamine B12 peuvent avoir lieu le même jour que l'administration de pémétrexed.

Surveillance :: Avant chaque administration de pémétrexed, une numération formule sanguine complète (NFS) avec mesure du taux de plaquettes doit être réalisée. Un bilan biochimique sera réalisé avant chaque administration de la chimiothérapie pour évaluer les fonctions hépatique et rénale.; Avant le début de chaque cycle de chimiothérapie, le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN) doit être supérieur ou égal à 1500 cellules/mm³ et le nombre de plaquettes supérieur ou égal à 100 000 cellules/mm³.; La clairance de la créatinine doit être supérieure ou égale à 45 ml/min.; Le taux de bilirubine totale doit être inférieur ou égal à 1,5 fois la limite supérieure de la normale. Les taux de phosphatases alcalines (PA), d'aspartate transaminase (ASAT ou SGOT) et d'alanine transaminase (ALAT ou SGPT) doivent être inférieurs ou égaux à 3 fois la limite supérieure de la normale. Des taux de phosphatases alcalines, d'ASAT et d'ALAT inférieurs ou égaux à 5 fois la limite supérieure de la normale sont acceptables en cas de métastases hépatiques.

Ajustements de la dose :

Au début d'un nouveau cycle, les ajustements de dose s'appuieront sur la numération formule sanguine au nadir et la toxicité non hématologique maximale observées au cours du cycle précédent. Le traitement peut être différé le temps nécessaire à la récupération. Dès récupération, les patients doivent être à nouveau traités selon les recommandations des tableaux 1, 2 et 3, qui concernent Alimta utilisé en monothérapie et en association avec le cisplatine.

Tableau 1 :
Modification des doses d'Alimta (en monothérapie ou en association) et de cisplatine - Toxicités hématologiques
Au nadir : PNN < 500 /mm³ et plaquettes >= 50 000/mm³	75 % de la dose précédente (pour Alimta et le cisplatine)
Au nadir : plaquettes < 50 000/mm³ quel que soit le taux de PNN	75 % de la dose précédente (pour Alimta et le cisplatine)
Au nadir : plaquettes < 50 000/mm³ avec saignement^*, quel que soit le taux de PNN	50 % de la dose précédente (pour Alimta et le cisplatine)

^* Ces critères répondent à la définition des saignements >= grade 2 selon les critères communs de toxicité (CTC) du National Cancer Institute (v2.0; NCI 1998).

En cas de toxicités non hématologiques >= grade 3 (à l'exclusion d'une neurotoxicité), le traitement par Alimta doit être suspendu jusqu'à résolution à un niveau inférieur ou égal au niveau initial du patient avant traitement. Le traitement doit être poursuivi selon les recommandations du tableau 2.

Tableau 2 :
Modification des doses d'Alimta (en monothérapie ou en association) et de cisplatine - Toxicités non hématologiques^*
	Dose d'Alimta (mg/m²)	Dose de cisplatine (mg/m²)
Toute toxicité de grade 3 ou 4, excepté mucite	75 % de la dose précédente	75 % de la dose précédente
Toute diarrhée nécessitant une hospitalisation (quel que soit le grade) ou diarrhée de grade 3 ou 4	75 % de la dose précédente	75 % de la dose précédente
Mucite de grade 3 ou 4	50 % de la dose précédente	100 % de la dose précédente

^* Critères communs de toxicité (CTC) du National Cancer Institute (v2.0; NCI 1998). A l'exclusion d'une neurotoxicité.

En cas de neurotoxicité, il est recommandé d'ajuster les doses d'Alimta et de cisplatine comme précisé dans le tableau 3. Les patients doivent arrêter le traitement si une neurotoxicité de grade 3 ou 4 est observée.

Tableau 3 :
Modification des doses d'Alimta (en monothérapie ou en association) et de cisplatine - Neurotoxicité
Grade CTC^*	Dose d'Alimta (mg/m²)	Dose de cisplatine (mg/m²)
0 - 1	100 % de la dose précédente	100 % de la dose précédente
2	100 % de la dose précédente	50 % de la dose précédente

^* Critères communs de toxicité (CTC) du National Cancer Institute (v2.0; NCI 1998).

Le traitement par Alimta doit être arrêté si le patient présente une toxicité hématologique ou non hématologique de grade 3 ou 4 après deux réductions de dose ou immédiatement si une neurotoxicité de grade 3 ou 4 est observée.

Sujets âgés :: Au cours des essais cliniques, il n'a pas été mis en évidence de risque plus élevé d'effets indésirables chez les patients de 65 ans et plus comparativement aux patients de moins de 65 ans. Des réductions de doses autres que celles recommandées pour l'ensemble des patients ne sont pas nécessaires.

Population pédiatrique :: Il n'y a pas d'utilisation justifiée d'Alimta dans la population pédiatrique dans le mésothéliome pleural malin et le cancer bronchique non à petites cellules.

Insuffisants rénaux (formule standard de Cockcroft et Gault ou taux de filtration glomérulaire mesuré par la méthode de clairance plasmatique Tc99m-DTPA) :: Le pémétrexed est essentiellement éliminé sous forme inchangée dans les urines. Dans les études cliniques, des ajustements de doses autres que celles préconisées pour l'ensemble des patients n'ont pas été nécessaires chez les patients dont la clairance de la créatinine était >= 45 ml/min. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 45 ml/min, les données sont insuffisantes ; l'utilisation du pémétrexed n'est donc pas recommandée chez ces patients (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Insuffisants hépatiques :: Aucune relation entre le taux d'ASAT (SGOT), d'ALAT (SGPT) ou de bilirubine totale et la pharmacocinétique du pémétrexed n'a été identifiée. Toutefois, il n'a pas été conduit d'étude spécifique chez des patients ayant une atteinte hépatique avec un taux de bilirubine supérieur à 1,5 fois la limite supérieure de la normale et/ou un taux de transaminases supérieur à 3 fois la limite supérieure de la normale (en l'absence de métastases hépatiques) ou supérieur à 5 fois la limite supérieure de la normale (en cas de métastases hépatiques).

Mode d'administration :

Pour les précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration d'Alimta, cf Modalités de manipulation et d'élimination.

Alimta doit être administré en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours. Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution d'Alimta avant administration, cf Modalités de manipulation et d'élimination.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Allaitement (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).
Association concomitante avec le vaccin contre la fièvre jaune (cf Interactions).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Le pémétrexed peut entraîner une dépression médullaire, qui se manifeste par une neutropénie, une thrombopénie et une anémie (ou une pancytopénie) ; cf Effets indésirables. La myélosuppression est généralement un effet toxique dose-limitant. Les patients doivent être surveillés pour myélosuppression pendant le traitement, et le pémétrexed ne doit pas être administré aux patients tant que leur taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) n'est pas revenu à une valeur >= 1500 cellules/mm³ et leur taux de plaquettes à une valeur >= 100 000 cellules/mm³. Les réductions de doses pour les cycles ultérieurs dépendent du taux de PNN et de plaquettes au nadir et de la toxicité non hématologique maximale observés lors du cycle précédent (cf Posologie et Mode d'administration).
Une moindre toxicité et une réduction des toxicités hématologiques et non hématologiques de grade 3/4 telles que neutropénie, neutropénie fébrile et infections avec neutropénies de grade 3/4 ont été rapportées lorsqu'une prémédication par acide folique et vitamine B12 était administrée. Tous les patients traités par le pémétrexed doivent donc être informés de la nécessité de prendre de l'acide folique et de la vitamine B12 comme mesure prophylactique afin de réduire la toxicité liée au traitement (cf Posologie et Mode d'administration).
Des réactions cutanées ont été rapportées chez des patients n'ayant pas reçu de corticothérapie préalable. Une prémédication par dexaméthasone (ou équivalent) peut réduire l'incidence et la sévérité des réactions cutanées (cf Posologie et Mode d'administration).
Un nombre insuffisant de patients présentant une clairance de la créatinine < 45 ml/min a été étudié. Par conséquent, l'utilisation du pémétrexed chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 45 ml/min n'est pas recommandée (cf Posologie et Mode d'administration).
Les patients atteints d'une insuffisance rénale faible à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 79 ml/min) doivent éviter de prendre des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tels que l'ibuprofène et l'aspirine (> 1,3 g par jour) les deux jours avant, le jour même et les deux jours suivant l'administration de pémétrexed (cf Interactions).
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée susceptibles de recevoir un traitement par le pémétrexed, les AINS à demi-vie longue doivent être interrompus pendant au moins cinq jours avant, le jour même, et au moins les deux jours suivant l'administration de pémétrexed (cf Interactions).
Des effets rénaux graves, y compris une insuffisance rénale aiguë, ont été rapportés avec le pémétrexed en monothérapie ou en association avec d'autres agents cytotoxiques. La plupart des patients chez lesquels ces événements sont survenus présentaient des facteurs de risque rénaux, incluant une déshydratation, une hypertension ou un diabète préexistants.
L'effet d'un troisième secteur liquidien, tel qu'un épanchement pleural ou une ascite, sur le pémétrexed n'est pas entièrement défini. Une étude de phase 2 du pémétrexed conduite chez 31 patients atteints de tumeurs solides et ayant un troisième secteur liquidien stable a démontré qu'il n'y avait pas de différence en termes de concentrations plasmatiques normalisées et de clairance du pémétrexed, comparés aux patients n'ayant pas de troisième secteur liquidien. Ainsi, une ponction évacuatrice d'une collection du troisième secteur liquidien avant l'administration de pémétrexed devrait être envisagée, mais peut ne pas être nécessaire.
En raison de la toxicité gastro-intestinale du pémétrexed administré en association avec le cisplatine, une déshydratation sévère a été observée. En conséquence, les patients doivent recevoir un traitement antiémétique adéquat et une hydratation appropriée, avant et/ou après l'administration du traitement.
Des effets cardiovasculaires graves, y compris infarctus du myocarde, et des effets cérébrovasculaires ont été peu fréquemment rapportés pendant les études cliniques avec le pémétrexed, habituellement lorsque celui-ci est administré en association avec un autre agent cytotoxique. La plupart des patients chez lesquels ces événements ont été observés avaient des facteurs de risque cardiovasculaire préexistants (cf Effets indésirables).
L'immunodépression est fréquente chez les patients cancéreux. En conséquence, l'utilisation concomitante de vaccins vivants atténués n'est pas recommandée (cf Contre-indications, Interactions).
Le pémétrexed peut entraîner des anomalies du matériel génétique. Il doit être conseillé aux hommes de ne pas concevoir d'enfant durant leur traitement et dans les 6 mois qui suivent son arrêt. Des mesures contraceptives ou l'abstinence sont recommandées. Une conservation de sperme peut être conseillée aux hommes avant de débuter le traitement en raison du risque de stérilité irréversible.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par pémétrexed (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).
Des cas de pneumopathie radique ont été rapportés chez des patients traités par radiothérapie, soit avant, pendant ou après une chimiothérapie par pémétrexed. Une attention particulière devra être portée à ces patients et il conviendra d'agir avec précaution lors de l'utilisation d'autres agents radiosensibilisants.
Des cas de réactivation de zone antérieurement irradiée ont été rapportés chez des patients préalablement traités par radiothérapie des semaines ou des années auparavant.
Poudre pour solution à diluer pour perfusion à 500 mg : prendre en considération la teneur en sodium chez les patients sous régime contrôlé en sodium (cf Composition).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Le pémétrexed est principalement éliminé sous forme inchangée dans les urines par sécrétion tubulaire et dans une moindre mesure par filtration glomérulaire. L'administration concomitante de médicaments néphrotoxiques (par exemple : les aminosides, les diurétiques de l'anse, les dérivés du platine, la ciclosporine) peut potentiellement diminuer la clairance du pémétrexed. Ces associations doivent être utilisées avec prudence. Si nécessaire, la clairance de la créatinine sera étroitement surveillée.
L'administration concomitante de substances également sécrétées au niveau tubulaire (par exemple : le probénécide, la pénicilline) pourrait diminuer la clairance du pémétrexed. Des précautions doivent être prises lorsque ces médicaments sont associés au pémétrexed. Si nécessaire, la clairance de la créatinine devra être étroitement surveillée.
Chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine >= 80 ml/min), de fortes doses d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, tel que l'ibuprofène > 1600 mg/jour) et l'aspirine à dose plus élevée (>= 1,3 g/jour) peuvent diminuer l'élimination du pémétrexed et, par conséquent, augmenter la survenue d'effets indésirables dus au pémétrexed. Des précautions doivent donc être prises lors de l'administration concomitante de fortes doses d'AINS ou d'aspirine et de pémétrexed chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine >= 80 ml/min).
Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale faible à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 79 ml/min), l'administration concomitante de pémétrexed et d'AINS (par exemple l'ibuprofène) ou d'aspirine à dose plus élevée doit être évitée les deux jours avant, le jour même et les deux jours suivant l'administration de pémétrexed (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). En l'absence de données concernant les éventuelles interactions avec les AINS à demi-vie longue, tels que le piroxicam ou le rofécoxib, leur administration concomitante avec le pémétrexed chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée doit être interrompue pendant au moins cinq jours avant, le jour même et au moins les deux jours suivant l'administration de pémétrexed (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Le pémétrexed fait l'objet d'un métabolisme hépatique limité. Les résultats d'études in vitro sur microsomes hépatiques humains suggèrent que le pémétrexed n'inhiberait pas de manière cliniquement significative la clairance métabolique des médicaments métabolisés par les iso-enzymes CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 et CYP1A2.

Interactions communes à tous les cytotoxiques :

En raison de l'augmentation du risque thrombotique chez les patients cancéreux, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours des maladies, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et les cytotoxiques, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR (International Normalized Ratio).

Association concomitante contre-indiquée :: Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (cf Contre-indications).

Association concomitante déconseillée :: Vaccins vivants atténués (excepté le vaccin contre la fièvre jaune pour lequel l'association concomitante est contre-indiquée) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par leur maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite) : cf Mises en garde et Précautions d'emploi.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Contraception chez les hommes et les femmes :

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par pémétrexed.

Le pémétrexed peut entraîner des anomalies du matériel génétique. Il doit être conseillé aux hommes de ne pas concevoir d'enfant durant leur traitement et dans les 6 mois qui suivent son arrêt. Des mesures contraceptives ou l'abstinence sont recommandées.

Grossesse :

Il n'y a pas de données concernant l'utilisation du pémétrexed chez la femme enceinte, cependant le pémétrexed, comme d'autres antimétabolites, est suspecté d'entraîner des malformations lorsqu'il est administré pendant la grossesse. En effet, les études chez l'animal mettent en évidence une toxicité de la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le pémétrexed ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, sauf cas de nécessité absolue, après avoir évalué le bénéfice pour la mère et le risque pour le foetus (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Allaitement :

L'excrétion du pémétrexed dans le lait maternel est inconnue. En raison du risque d'effets indésirables chez le nouveau-né allaité, l'allaitement doit être interrompu lors d'un traitement par le pémétrexed (cf Contre-indications).

Fécondité :

Une conservation de sperme peut être conseillée aux hommes avant de débuter le traitement en raison du risque de stérilité irréversible.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, il a été rapporté que le pémétrexed pouvait causer une fatigue. Si cet effet se produit, les patients doivent éviter de conduire des véhicules et d'utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Résumé du profil de tolérance :: Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés reliés au pémétrexed, utilisé en monothérapie ou en association, sont une dépression médullaire à type d'anémie, neutropénie, leucopénie, thrombopénie ; ainsi que des toxicités gastro-intestinales, à type d'anorexie, nausées, vomissements, diarrhées, constipation, pharyngite, mucite et stomatite. D'autres effets indésirables incluent : toxicités rénales, élévation des transaminases, alopécie, fatigue, déshydratation, rash, infection/sepsis et neuropathie. Des effets rarement observés incluent : syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell.

Liste tabulée des effets indésirables :

Le tableau suivant présente la fréquence et la gravité des effets indésirables observés chez plus de 5 % des 168 patients atteints de mésothéliome inclus dans le bras recevant du cisplatine et du pémétrexed et des 163 patients atteints de mésothéliome inclus dans le bras recevant du cisplatine en monothérapie. Dans les deux bras de l'étude, ces patients n'avaient jamais reçu de chimiothérapie et ont été supplémentés en acide folique et en vitamine B12.

Estimation de la fréquence : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 et < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 et < 1/100), rare (>= 1/10 000 et < 1/1000), très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Classe de système d'organe Fréquence^* - Effet indésirable^**	Pémétrexed/cisplatine (N = 168)		Cisplatine (N = 163)
	Toxicité %
	tous grades	grade 3-4	tous grades	grade 3-4
Affections hématologiques et du système lymphatique : Très fréquent :
- Neutropénie/granulocytopénie	56,0	23,2	13,5	3,1
- Leucopénie	53,0	14,9	16,6	0,6
- Anémie	26,2	4,2	10,4	0,0
- Thrombopénie	23,2	5,4	8,6	0,0
Troubles du métabolisme et de la nutrition : Fréquent :
- Déshydratation	6,5	4,2	0,6	0,6
Affections du système nerveux : Très fréquent :
- Neuropathie sensitive	10,1	0,0	9,8	0,6
Fréquent :
- Trouble du goût	7,7	0,0^***	6,1	0,0^***
Affections oculaires : Fréquent :
- Conjonctivite	5,4	0,0	0,6	0,0
Affections gastro-intestinales : Très fréquent :
- Diarrhée	16,7	3,6	8,0	0,0
- Vomissements	56,5	10,7	49,7	4,3
- Stomatite/pharyngite	23,2	3,0	6,1	0,0
- Nausées	82,1	11,9	76,7	5,5
- Anorexie	20,2	1,2	14,1	0,6
- Constipation	11,9	0,6	7,4	0,6
Fréquent :
- Dyspepsie	5,4	0,6	0,6	0,0
Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Très fréquent :
- Éruption cutanée	16,1	0,6	4,9	0,0
- Alopécie	11,3	0,0^***	5,5	0,0^***
Affections du rein et des voies urinaires : Très fréquent :
- Élévation de la créatinine	10,7	0,6	9,8	1,2
- Diminution de la clairance de la créatinine^**	16,1	0,6	17,8	1,8
Troubles généraux et anomalies au site d'administration : Très fréquent :
- Fatigue	47,6	10,1	42,3	9,2

^* Dans ce tableau, une limite de fréquence de 5 % a été utilisée pour l'inclusion de tous les effets indésirables considérés comme étant liés de façon possible avec l'administration de pémétrexed et de cisplatine par le rapporteur.

^** Se référer à la version 2 des critères Common Toxicity Criteria (CTC) du National Cancer Institute pour chaque grade de toxicité, excepté pour le terme « Diminution de la clairance de la créatinine », dérivé du terme « Affections rénales/génito-urinaires ».

^*** Selon les critères Common Toxicity Criteria (CTC) du National Cancer Institute (v2.0; NCI 1998), trouble du goût et alopécie doivent être rapportés en grade 1 ou 2 seulement.

Les toxicités selon les critères CTC cliniquement significatives rapportées chez >= 1 % et <= 5 % des patients inclus dans le bras recevant du pémétrexed et du cisplatine ont inclus : insuffisance rénale, infection, fièvre, neutropénie fébrile, augmentation des ALAT, ASAT et GGT, urticaire et douleur thoracique.

Les toxicités selon les critères CTC cliniquement significatives rapportées chez < 1 % des patients inclus dans le bras recevant du pémétrexed et du cisplatine ont inclus arythmie et neuropathie motrice.

Le tableau suivant présente la fréquence et la gravité des effets indésirables observés chez plus de 5 % des 265 patients inclus dans le bras recevant du pémétrexed avec une supplémentation en acide folique et en vitamine B12 et des 276 patients inclus dans le bras recevant du docétaxel. Tous les patients étaient atteints de cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique, et avaient reçu une chimiothérapie antérieure.

Classe de système d'organe Fréquence^* - Effet indésirable^**	Pémétrexed (N = 265)		Docétaxel (N = 276)
	Toxicité %
	tous grades	grade 3-4	tous grades	grade 3-4
Affections hématologiques et du système lymphatique : Très fréquent :
- Neutropénie/granulocytopénie	10,9	5,3	45,3	40,2
- Leucopénie	12,1	4,2	34,1	27,2
- Anémie	19,2	4,2	22,1	4,3
Fréquent :
- Thrombopénie	8,3	1,9	1,1	0,4
Affections gastro-intestinales : Très fréquent :
- Diarrhée	12,8	0,4	24,3	2,5
- Vomissements	16,2	1,5	12,0	1,1
- Stomatite/pharyngite	14,7	1,1	17,4	1,1
- Nausées	30,9	2,6	16,7	1,8
- Anorexie	21,9	1,9	23,9	2,5
Fréquent :
- Constipation	5,7	0,0	4,0	0,0
Affections hépatobiliaires : Fréquent :
- Élévation des SGPT (ALAT)	7,9	1,9	1,4	0,0
- Élévation des SGOT (ASAT)	6,8	1,1	0,7	0,0
Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Très fréquent :
- Éruption cutanée/desquamation	14,0	0,0	6,2	0,0
Fréquent :
- Prurit	6,8	0,4	1,8	0,0
- Alopécie	6,4	0,4^***	37,7	2,2^***
Troubles généraux et anomalies au site d'administration : Très fréquent :
- Fatigue	34,0	5,3	35,9	5,4
Fréquent :
- Fièvre	8,3	0,0	7,6	0,0

^** Se référer à la version 2 des critères Common Toxicity Criteria (CTC) du National Cancer Institute pour chaque grade de toxicité.

^*** Selon les critères Common Toxicity Criteria (CTC) du National Cancer Institute (v2.0; NCI 1998), alopécie doit être rapportée en grade 1 ou 2 seulement.

Les toxicités selon les critères CTC cliniquement significatives rapportées chez >= 1 % et <= 5 % des patients inclus dans le bras recevant du pémétrexed ont inclus : infection sans neutropénie, neutropénie fébrile, réaction allergique/hypersensibilité, augmentation de la créatinine, neuropathie motrice, neuropathie sensitive, érythème polymorphe, et douleur abdominale.

Les toxicités selon les critères CTC cliniquement significatives rapportées chez < 1 % des patients inclus dans le bras recevant du pémétrexed ont inclus des arythmies supraventriculaires.

Les toxicités biologiques de grade 3 et 4 cliniquement significatives ont été similaires entre les résultats poolés de trois études de phase 2 du pémétrexed en monothérapie (n = 164) et les résultats de l'étude de phase 3 du pémétrexed en monothérapie décrite ci-dessus, à l'exception des neutropénies (respectivement 12,8 % versus 5,3 %) et de l'élévation de l'alanine transaminase (respectivement 15,2 % versus 1,9 %). Ces différences sont probablement dues aux différences dans les populations de patients, dans la mesure où les études de phase 2 ont inclus à la fois des patientes atteintes de cancer du sein n'ayant jamais reçu de chimiothérapie et des patientes atteintes de cancer du sein lourdement prétraitées avec des métastases hépatiques préexistantes et/ou un bilan de la fonction hépatique anormal avant traitement.

Le tableau suivant présente la fréquence et la gravité des effets indésirables considérés comme possiblement reliés au traitement à l'étude, observés chez plus de 5 % des 839 patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules inclus dans le bras recevant du cisplatine et du pémétrexed et 830 patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules inclus dans le bras recevant du cisplatine et de la gemcitabine. Tous les patients recevaient la thérapie étudiée comme traitement initial du cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique et dans les deux groupes de traitement, les patients ont été totalement supplémentés en acide folique et en vitamine B12.

Classe de système d'organe Fréquence^* - Effet indésirable^**	Pémétrexed/ cisplatine (N = 839)		Gemcitabine/ cisplatine (N = 830)
	Toxicité %
	tous grades	grade 3-4	tous grades	grade 3-4
Affections hématologiques et du système lymphatique : Très fréquent :
- Anémie	33,0^***	5,6^***	45,7^***	9,9^***
- Neutropénie/granulocytopénie	29,0^***	15,1^***	38,4^***	26,7^***
- Leucopénie	17,8	4,8^***	20,6	7,6^***
- Thrombopénie	10,1^***	4,1^***	26,6^***	12,7^***
Affections du système nerveux : Fréquent :
- Neuropathie sensitive	8,5^***	0,0^***	12,4^***	0,6^***
- Trouble du goût	8,1	0,0^****	8,9	0,0^****
Affections gastro-intestinales : Très fréquent :
- Nausées	56,1	7,2^***	53,4	3,9^***
- Vomissements	39,7	6,1	35,5	6,1
- Anorexie	26,6	2,4^***	24,2	0,7^***
- Constipation	21,0	0,8	19,5	0,4
- Stomatite/pharyngite	13,5	0,8	12,4	0,1
- Diarrhée sans colostomie	12,4	1,3	12,8	1,6
Fréquent :
- Dyspepsie/pyrosis	5,2	0,1	5,9	0,0
Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Très fréquent :
- Alopécie	11,9^***	0,0^****	21,4^***	0,5^****
Fréquent :
- Éruption cutanée/desquamation	6,6	0,1	8,0	0,5
Affections du rein et des voies urinaires : Très fréquent :
- Élévation de la créatinine	10,1^***	0,8	6,9^***	0,5
Troubles généraux et anomalies au site d'administration : Très fréquent :
- Fatigue	42,7	6,7	44,9	4,9

^* Dans ce tableau, une limite de fréquence de 5 % a été utilisée pour l'inclusion de tous les effets indésirables considérés comme étant possiblement liés à l'administration de pémétrexed et cisplatine par le rapporteur.

^** Se référer aux critères Common Toxicity Criteria (CTC) du National Cancer Institute (v2.0; NCI 1998) pour chaque grade de toxicité.

^*** Valeurs de p < 0,05 comparant pémétrexed/cisplatine à gemcitabine/cisplatine, en utilisant le Test de Fisher exact.

^**** Selon les critères Common Toxicity Criteria (CTC) du National Cancer Institute (v2.0; NCI 1998), trouble du goût et alopécie doivent être rapportés en grade 1 ou 2 seulement.

Les toxicités cliniquement significatives rapportées chez >= 1 % et <= 5 % des patients inclus dans le bras recevant du cisplatine et du pémétrexed ont inclus : augmentation des ASAT, augmentation des ALAT, infection, neutropénie fébrile, insuffisance rénale, pyrexie, déshydratation, conjonctivite et diminution de la clairance de la créatinine.

Les toxicités cliniquement significatives rapportées chez < 1 % des patients inclus dans le bras recevant du cisplatine et du pémétrexed ont inclus : augmentation des GGT, douleur thoracique, arythmie et neuropathie motrice.

Les toxicités cliniquement significatives selon le sexe étaient similaires dans l'ensemble de la population des patients recevant pémétrexed plus cisplatine.

Le tableau suivant présente la fréquence et la gravité des effets indésirables considérés comme possiblement reliés au traitement étudié, observés chez plus de 5 % des 441 patients randomisés pour recevoir du pémétrexed seul et 222 patients randomisés pour recevoir le placebo dans l'essai de traitement de maintenance avec du pémétrexed seul (essai JMEN). Tous les patients ont été diagnostiqués avec un CBNPC de stade IIIb ou IV et avaient préalablement reçu une chimiothérapie à base de sel de platine. Les patients ont été totalement supplémentés en acide folique et en vitamine B12 dans les deux bras de traitement.

Classe de système d'organe Fréquence^* - Effet indésirable^**	Pémétrexed (N= 441 )		Placebo (N = 222)
	Toxicité %
	tous grades	grade 3-4	tous grades	grade 3-4
Infections et infestations : Fréquent :
- Infection	5,2	1,6	1,8	0,0
Affections hématologiques et du système lymphatique : Très fréquent :
- Hémoglobine	15,2	2,7	5,4	0,5
Fréquent :
- Leucocytes	6,1	1,6	1,4	0,5
- Neutrophiles	5,9	2,9	0,0	0,0
Affections du système nerveux : Fréquent :
- Neuropathie sensitive	8,8	0,7	4,1	0,0
Affections gastro-intestinales : Très fréquent :
- Nausées	18,8	0,9	5,4	0,5
- Anorexie	18,6	1,8	5,0	0,0
Fréquent :
- Vomissements	8,6	0,2	1,4	0,0
- Mucite/Stomatite	7,0	0,7	1,8	0,0
- Diarrhée	5,2	0,5	2,7	0,0
Affections hépatobiliaires : Fréquent :
- SGPT (ALAT)	9,5	0,2	3,6	0,0
- SGOT (ASAT)	8,2	0,0	3,6	0,0
Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Très fréquent :
- Éruption cutanée/Desquamation	10,0	0,0	3,2	0,0
Troubles généraux et anomalies au site d'administration : Très fréquent :
- Fatigue	24,5	5,0	10,4	0,5

Abréviations : ALAT = alanine-aminotransférase ; ASAT = aspartate-aminotransférase ; CTCAE = critères communs de terminologie des événements indésirables ; NCI = National Cancer Institute ; SGOT = sérum glutamo-oxaloacétate transférase ; SGPT = sérum glutamopyruvate transférase.

^* Définition des fréquences : très fréquent : >= 10 % ; fréquent : > 5 % et < 10 %. Dans ce tableau, une limite de 5 % a été utilisée pour inclure tous les effets indésirables considérés comme étant possiblement reliés à l'administration du pémétrexed par le rapporteur.

^** Se référer aux critères Common Toxicity Criteria (CTC) du National Cancer Institute (version 3.0; NCI 2003) pour chaque grade de toxicité.

Les toxicités de tous grades selon les critères CTC cliniquement significatives qui ont été rapportées chez >= 1 % et <= 5 % des patients qui ont été randomisés dans le bras pémétrexed incluent : baisse du taux de plaquettes, diminution de la clairance de la créatinine, constipation, oedème, alopécie, élévation de la créatinine, prurit/démangeaison, fièvre (en l'absence de neutropénie), affection de la surface oculaire (incluant conjonctivite), hypersécrétion lacrymale et diminution du débit de la filtration glomérulaire.

Les toxicités selon les critères CTC cliniquement significatives qui ont été rapportées chez < 1 % des patients qui ont été randomisés dans le bras pémétrexed incluent : neutropénie fébrile, réaction allergique/hypersensibilité, neuropathie motrice, érythème polymorphe, insuffisance rénale, et arythmie supraventriculaire.

L'incidence des effets indésirables a été évaluée chez les patients ayant reçu <= 6 cycles de pémétrexed, et comparée à celle des patients ayant reçu > 6 cycles de pémétrexed. Une augmentation du nombre d'effets indésirables (tous grades) a été observée lors d'une plus longue exposition ; cependant, il n'a pas été noté de différence statistiquement significative concernant les effets indésirables de grade 3/4.

Des effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires graves, y compris infarctus du myocarde, angine de poitrine, accident vasculaire cérébral et accident ischémique transitoire, ont été peu fréquemment rapportés pendant les études cliniques avec le pémétrexed, habituellement lorsque celui-ci est administré en association avec un autre agent cytotoxique. La plupart des patients chez lesquels ces événements ont été observés avaient des facteurs de risque cardiovasculaire préexistants.

De rares cas d'hépatites, potentiellement graves, ont été rapportés au cours des études cliniques avec le pémétrexed.

La survenue d'une pancytopénie a été peu fréquemment rapportée au cours des études cliniques avec le pémétrexed.

Dans des essais cliniques, des cas de colite (incluant saignement intestinal et rectal, parfois fatal, perforation intestinale, nécrose intestinale et colite neutropénique) ont été peu fréquemment rapportés chez des patients traités par pémétrexed.

Dans des essais cliniques, des cas de pneumopathie interstitielle avec insuffisance respiratoire, parfois fatale, ont été peu fréquemment rapportés chez des patients traités par pémétrexed.

Des cas peu fréquents d'oedème ont été rapportés chez des patients traités par pémétrexed.

Des oesophagites/oesophagites radiques ont été peu fréquemment rapportées au cours des essais cliniques avec le pémétrexed.

Un sepsis, parfois fatal, a été fréquemment rapporté au cours des essais cliniques avec le pémétrexed.

Pendant la surveillance après commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés chez des patients traités par le pémétrexed :

des cas peu fréquents d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés avec le pémétrexed en monothérapie ou en association avec d'autres agents cytotoxiques cf Mises en garde et Précautions d'emploi ;
des cas peu fréquents de pneumopathie radique ont été rapportés chez des patients traités par radiothérapie, soit avant, pendant ou après une chimiothérapie par pémétrexed cf Mises en garde et Précautions d'emploi ;
des cas rares de réactivation de zone antérieurement irradiée ont été rapportés chez des patients préalablement traités par radiothérapie cf Mises en garde et Précautions d'emploi ;
des cas peu fréquents d'ischémie périphérique conduisant parfois à une nécrose des extrémités ont été rapportés ;
des cas rares d'atteintes bulleuses ont été rapportés tels un syndrome de Stevens-Johnson et un syndrome de Lyell, dont certains cas étaient fatals ;
rarement, une anémie hémolytique a été rapportée chez des patients traités par pémétrexed.

SURDOSAGE

Les symptômes rapportés en cas de surdosage incluent neutropénie, anémie, thrombopénie, mucite, polyneuropathie sensitive et éruption cutanée. Les complications prévisibles d'un surdosage incluent la dépression médullaire, se manifestant par une neutropénie, une thrombopénie et une anémie. De plus, une infection avec ou sans fièvre, une diarrhée et/ou une mucite peuvent être rapportées. En cas de suspicion de surdosage, la numération formule sanguine des patients doit être surveillée et un traitement symptomatique sera mis en oeuvre, selon les cas. L'utilisation d'acide folinique/folinate de calcium dans la prise en charge d'un surdosage de pémétrexed doit être envisagée.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : analogues de l'acide folique (code ATC : L01BA04).

Alimta est un agent antinéoplasique antifolate multicible qui agit en interrompant des processus métaboliques folate-dépendants essentiels à la réplication cellulaire.

Des études in vitro ont montré que le pémétrexed se comporte comme un antifolate multicible en inhibant la thymidylate synthétase (TS), la dihydrofolate réductase (DHFR) et la glycinamide ribonucléotide formyltransférase (GARFT), qui sont des enzymes folate-dépendantes clés pour la biosynthèse de novo de la thymidine et des nucléotides puriques. Le pémétrexed est transporté dans les cellules à la fois par les systèmes de transport des folates réduits et les protéines membranaires transporteuses de folates. Une fois dans la cellule, le pémétrexed est rapidement et efficacement converti en formes polyglutamates par la folyl-polyglutamate synthétase. Ces formes polyglutamates sont retenues dans les cellules et sont des inhibiteurs encore plus puissants de la TS et de la GARFT. La polyglutamation est un processus temps et concentration-dépendant qui se déroule dans les cellules tumorales et, dans une moindre mesure, dans les tissus normaux. Les métabolites polyglutamatés ont une demi-vie intracellulaire augmentée, prolongeant l'action du produit dans les cellules tumorales.

L'Agence européenne du médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Alimta dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les indications autorisées (cf Posologie et Mode d'administration).

Efficacité clinique :

Mésothéliome :

L'étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en simple aveugle, Emphacis comparant Alimta plus cisplatine versus cisplatine chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure a montré que les patients traités par Alimta et cisplatine avaient un avantage cliniquement significatif en terme de survie globale médiane de 2,8 mois par rapport aux patients traités par cisplatine seul. Pendant cette étude, une supplémentation en acide folique à faible dose et en vitamine B12 a été introduite dans le traitement des patients afin d'en réduire la toxicité. L'analyse principale de cette étude a été effectuée sur la population de tous les patients randomisés dans un des bras ayant reçu le traitement correspondant (patients randomisés et traités). Une analyse de sous-groupe a été effectuée chez les patients qui ont reçu une supplémentation en acide folique et en vitamine B12 pendant toute la durée de leur traitement (patients totalement supplémentés). Les résultats d'efficacité de ces analyses sont résumés dans le tableau suivant.

Résultats d'efficacité d'Alimta + cisplatine versus cisplatine dans le mésothéliome pleural malin :
Paramètre d'efficacité	Patients randomisés et traités		Patients totalement supplémentés
Paramètre d'efficacité	Alimta/cisplatine (N = 226)	Cisplatine (N = 222)	Alimta/cisplatine (N = 168)	Cisplatine (N = 163)
Survie globale médiane (mois) [IC 95 %]	12,1 (10,0-14,4)	9,3 (7,8-10,7)	13,3 (11,4-14,9)	10,0 (8,4-11,9)
Test du log-rank (p^*)	0,020		0,051
Temps médian jusqu'à progression tumorale (mois) [IC 95 %]	5,7 (4,9-6,5)	3,9 (2,8-4,4)	6,1 (5,3-7,0)	3,9 (2,8-4,5)
Test du log-rank (p^*)	0,001		0,008
Temps jusqu'à échec du traitement (mois) [IC 95 %]	4,5 (3,9-4,9)	2,7 (2,1-2,9)	4,7 (4,3-5,6)	2,7 (2,2-3,1)
Test du log-rank (p^*)	0,001		0,001
Taux de réponse globale^** [IC 95 %]	41,3 % (34,8-48,1)	16,7 % (12,0-22,2)	45,5 % (37,8-53,4)	19,6 % (13,8-26,6)
Test exact de Fisher (p^*)	< 0,001		< 0,001

Abréviation : IC = intervalle de confiance.

^* p s'applique à la comparaison entre les bras.

^** Dans le bras Alimta/cisplatine : patients randomisés et traités (N = 225) et patients supplémentés totalement (N = 167).

Une amélioration statistiquement significative des symptômes cliniquement importants (douleur et dyspnée) associés au mésothéliome pleural malin dans le bras Alimta/cisplatine (212 patients) comparé au bras cisplatine seul (218 patients) a été démontrée en utilisant l'échelle des symptômes du cancer du poumon « Lung Cancer Symptom Scale ».

Des différences statistiquement significatives dans le bilan de la fonction pulmonaire ont été également observées. La différence entre les deux bras a été démontrée par l'amélioration de la fonction pulmonaire dans le bras Alimta/cisplatine et la détérioration de celle-ci au cours du temps dans le bras contrôle.

Les données chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin traités par Alimta seul sont limitées.

Alimta a été étudié à la dose de 500 mg/m² en monothérapie chez 64 patients atteints de mésothéliome pleural malin n'ayant jamais reçu de chimiothérapie. Le taux de réponse globale était de 14,1 %.

CBNPC, traitement en seconde ligne :

Une étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvert comparant Alimta versus docétaxel chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), localement avancé ou métastatique, ayant reçu une chimiothérapie antérieure, a montré des temps de survie globale médiane de 8,3 mois pour les patients traités par Alimta (population en intention de traiter n = 283) et de 7,9 mois pour les patients traités par docétaxel (population en intention de traiter n = 288). La chimiothérapie antérieure n'incluait pas Alimta. Une analyse de l'impact de l'histologie du CBNPC sur l'effet du traitement en terme de survie globale a été réalisée. Les résultats étaient en faveur d'Alimta comparé au docétaxel dès lors que l'histologie n'était pas à prédominance épidermoïde (n = 399, 9,3 versus 8,0 mois, risque relatif ajusté = 0,78 ; 95 % IC = 0,61-1,00, p = 0,047) et en faveur du docétaxel dès lors que l'histologie était de type carcinome à cellules épidermoïdes (n = 172, 6,2 versus 7,4 mois, risque relatif ajusté = 1,56 ; 95 % IC = 1,08-2,26, p = 0,018). Aucune différence cliniquement significative n'était observée entre les sous-groupes histologiques concernant le profil de sécurité d'Alimta.

Des données cliniques limitées d'une étude à part, de phase 3, contrôlée, suggèrent que les données d'efficacité (survie globale, survie sans progression) de pémétrexed sont similaires entre les patients précédemment prétraités par docétaxel (n = 41) et les patients n'ayant pas reçu de traitement antérieur par docétaxel (n = 540).

Résultats d'efficacité d'Alimta versus docétaxel dans le CBNPC - Population en intention de traiter :
	Alimta	Docétaxel
Survie (mois)	(N = 283)	(N = 288)
- Médiane (mois)	8,3	7,9
- IC 95 % pour la médiane	(7,0-9,4)	(6,3-9,2)
- Risque relatif	0,99
- IC 95 % pour le risque relatif	(0,82-1,20)
- Test de non-infériorité (risque relatif) valeur du p	0,226
Survie sans progression (mois)	(N = 283)	(N = 288)
- Médiane	2,9	2,9
- Risque relatif (IC 95 %)	0,97 (0,82-1,16)
Temps jusqu'à échec du traitement (mois)	(N = 283)	(N = 288)
- Médian	2,3	2,1
- Risque relatif (IC 95 %)	0,84 (0,71-0,997)
Réponse (n : qualifié pour la réponse)	(N = 264)	(N = 274)
- Taux de réponse (%) [IC 95 %]	9,1 (5,9-13,2)	8,8 (5,7-12,8)
- Maladie stable (%)	45,8	46,4

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; N = population totale.

CBNPC, traitement en première ligne :

Une étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvert comparant Alimta + cisplatine versus gemcitabine + cisplatine chez les patients chimio-naïfs atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique (stade IIIb ou IV) a montré qu'Alimta + cisplatine (population en intention de traiter (ITT) : n = 862) avait atteint son critère principal et montrait une efficacité clinique similaire à la gemcitabine + cisplatine (population en ITT : n = 863) en survie globale (risque relatif ajusté 0,94 ; 95 % IC 0,84-1,05). Tous les patients inclus dans cette étude avaient un Performance Status ECOG de 0 ou 1.

L'analyse primaire d'efficacité était basée sur la population en ITT. Les analyses de sensibilité des principaux critères d'efficacité ont été également évaluées sur la population qualifiée au protocole (QP). Les analyses d'efficacité utilisant la population QP sont en accord avec celles utilisant la population en ITT et soutiennent la non-infériorité d'Alimta-cisplatine versus gemcitabine-cisplatine.

La survie sans progression (SSP) et le taux de réponse globale étaient similaires entre les bras de traitement : la médiane de la SSP était de 4,8 mois pour Alimta + cisplatine versus 5,1 mois pour gemcitabine plus cisplatine (risque relatif ajusté 1,04 ; 95 % IC 0,94-1,15), et le taux de réponse globale était de 30,6 % (95 % IC 27,3- 33,9) pour Alimta + cisplatine versus 28,2 % (95 % IC 25,0-31,4) pour gemcitabine + cisplatine. Les données sur la SSP étaient partiellement confirmées par une revue indépendante (400/1725 patients étaient sélectionnés au hasard pour cette revue). L'analyse de l'impact de l'histologie du CBNPC sur la survie globale a démontré des différences cliniquement pertinentes en terme de survie en fonction de l'histologie, voir tableau ci-dessous.

Résultats d'efficacité d'Alimta + Cisplatine versus Gemcitabine + Cisplatine en première ligne de traitement du cancer bronchique non à petite cellule - population en ITT et sous-groupes histologiques :
Population en ITT et sous-groupes histologiques	Médiane de survie globale en mois (95 % IC)				Risque relatif ajusté (95 % IC)	Supériorité valeur p
Population en ITT et sous-groupes histologiques	A + C		G + C		Risque relatif ajusté (95 % IC)	Supériorité valeur p
Population en ITT (N = 1725)	10,3 (9,8 - 11,2)	N = 862	10,3 (9,6 - 10,9)	N = 863	0,94^(a) (0,84 - 1,05)	0,259
Adénocarcinome (N = 847)	12,6 (10,7 - 13,6)	N = 436	10,9 (10,2 - 11,9)	N = 411	0,84 (0,71 - 0,99)	0,033
Grandes cellules (N = 153)	10,4 (8,6 - 14,1)	N = 76	6,7 (5,5 - 9,0)	N = 77	0,67 (0,48 - 0,96)	0,027
Autre (N = 252)	8,6 (6,8 - 10,2)	N = 106	9,2 (8,1 - 10,6)	N = 146	1,08 (0,81 - 1,45)	0,586
Cellules squameuses (N = 473)	9,4 (8,4 - 10,2)	N = 244	10,8 (9,5 - 12,1)	N = 229	1,23 (1,00 - 1,51)	0,050

Abréviations : A = Alimta ; C = cisplatine ; G = gemcitabine ; IC = intervalle de confiance ; ITT = population en intention de traiter ; N = taille population totale.

^(a) statistiquement significatif pour la non-infériorité, un intervalle de confiance entier pour le risque relatif bien en dessous de 1,17645 fois la marge de non-infériorité (p < 0,001).

Graphique de Kaplan Meier sur la survie globale par histologie

Aucune différence cliniquement significative n'était observée entre les sous-groupes histologiques concernant le profil de sécurité d'Alimta + cisplatine.

Les patients traités avec Alimta et cisplatine nécessitaient moins de transfusions (16,4 % versus 28,9 %, p < 0,001), de transfusions de globules rouges (16,1 % versus 27,3 %, p < 0,001) et de transfusions de plaquettes (1,8 % versus 4,5 %, p = 0,002). Les patients nécessitaient également une administration moindre d'érythropoïétine/darbopoïétine (10,4 % versus 18,1 %, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % versus 6,1 %, p = 0,004), et de préparations à base de fer (4,3 % versus 7,0 %, p = 0,021).

CBNPC, traitement de maintenance :

Une étude clinique de phase 3 (JMEN) multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, a comparé l'efficacité et la sécurité du traitement de maintenance par Alimta plus soins de support (BSC) (n = 441) par rapport au placebo plus soins de support (BSC) (n = 222) chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules localement avancé (stade IIIB) ou métastatique (stade IV) dont la maladie n'a pas progressé après 4 cycles de traitement en première ligne avec un doublet contenant du cisplatine ou du carboplatine en association avec la gemcitabine, le paclitaxel, ou le docétaxel. Le doublet en traitement de première ligne contenant Alimta n'était pas inclus. Tous les patients inclus dans cette étude avaient un Performance Status ECOG de 0 ou 1. Les patients ont reçu le traitement de maintenance jusqu'à progression de la maladie. L'efficacité et la sécurité ont été évaluées dès randomisation après avoir complété le traitement en première ligne (induction). La médiane du nombre de cycles reçus par les patients a été de 5 cycles dans le bras Alimta et de 3,5 dans le bras placebo. Un total de 213 patients (48,3 %) a complété >= 6 cycles de traitement et un total de 103 patients (23,4 %) a complété >= 10 cycles de traitement avec Alimta.

L'étude a atteint son critère principal et a montré une amélioration cliniquement significative en SSP dans le bras Alimta par rapport au bras placebo (n = 581, population revue indépendamment ; médiane de 4,0 mois et 2,0 mois, respectivement) [risque relatif = 0,60, 95% IC : 0,49-0,73, p < 0,00001]. La revue indépendante des scanners des patients a confirmé les conclusions de l'évaluation faite par l'investigateur concernant la SSP. La survie globale médiane pour la population globale (n = 663) était de 13,4 mois pour le bras Alimta et 10,6 mois pour le bras placebo, risque relatif = 0,79 (95% IC : 0,65-0,95 ; p = 0,01192).

En accord avec les autres études cliniques avec Alimta, une différence en terme d'efficacité en fonction de l'histologie du CBNPC a été observée dans l'étude JMEN. Pour les patients atteints de CBNPC dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde (n = 430, population revue indépendamment), la SSP médiane était de 4,4 mois pour le bras Alimta et de 1,8 mois pour le bras placebo, risque relatif = 0,47, 95% IC : 0,37-0,60, p = 0,00001. La survie globale médiane pour les patients atteints de CBNPC dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde (n = 481) était de 15,5 mois pour le bras Alimta et 10,3 mois pour le bras placebo (risque relatif = 0,70, 95% IC : 0,56-0,88, p = 0,002). En incluant la phase d'induction, la survie globale médiane chez les patients atteints de CBNPC dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde était de 18,6 mois pour le bras Alimta et 13,6 mois pour le bras placebo (risque relatif = 0,71, 95% IC : 0,56-0,88, p = 0,002).

Les résultats sur la SSP et la survie globale chez les patients avec une histologie de type épidermoïde n'ont suggéré aucun avantage pour Alimta par rapport au placebo.

Il n'y a pas eu de différences cliniquement pertinentes observées concernant le profil de sécurité d'Alimta au sein des sous-groupes histologiques.

Graphique de Kaplan Meier sur la survie sans progression (SSP) et la survie globale versus placebo chez les patients atteints de CBNPC dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde

PHARMACOCINÉTIQUE

Les paramètres pharmacocinétiques du pémétrexed en monothérapie ont été évalués chez 426 patients cancéreux présentant différentes tumeurs solides recevant des doses de 0,2 à 838 mg/m², en perfusion de 10 minutes. Le pémétrexed a un volume de distribution à l'équilibre de 9 l/m². Des études in vitro indiquent que le pémétrexed est lié à environ 81 % aux protéines plasmatiques. Cette liaison n'est pas notablement modifiée par une insuffisance rénale, de quelque degré qu'elle soit. Le métabolisme hépatique du pémétrexed est limité. Le pémétrexed est principalement éliminé dans les urines, 70 à 90 % de la dose étant retrouvée inchangée dans les urines des premières 24 heures suivant l'administration. Les études in vitro indiquent que le pémétrexed est activement sécrété par OAT3 (transporteur d'anions organiques 3). La clairance systémique totale est de 91,8 ml/min et la demi-vie d'élimination est de 3,5 heures chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine de 90 ml/min). La variabilité interindividuelle de la clairance est modérée (19,3 %). L'exposition systémique totale (aire sous la courbe - AUC) et la concentration maximale (Cmax) augmentent proportionnellement à la dose. Les caractéristiques pharmacocinétiques du pémétrexed sont constantes d'un cycle à l'autre.

Les paramètres pharmacocinétiques du pémétrexed ne sont pas influencés par l'administration concomitante de cisplatine. La supplémentation en acide folique par voie orale et en vitamine B12 par voie intramusculaire n'affecte pas la pharmacocinétique du pémétrexed.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

L'administration de pémétrexed à des souris gravides s'est traduite par une diminution de la viabilité des foetus, une diminution du poids des foetus, une ossification incomplète du squelette et des fentes palatines.

L'administration de pémétrexed chez des souris mâles a eu des effets toxiques sur la reproduction, caractérisés par une réduction de la fécondité et par une atrophie testiculaire. Dans une étude conduite chez le chien beagle avec injection de bolus intraveineux pendant 9 mois, des effets sur les testicules (dégénérescence/nécrose de l'épithélium séminifère) ont été observés. Cela suggère que le pémétrexed peut altérer la fécondité masculine. La fécondité féminine n'a pas été étudiée.

Le pémétrexed n'a pas montré de potentiel mutagène, que ce soit dans le test d'induction d'aberrations chromosomiques in vitro sur cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) ou dans le test d'Ames. Le pémétrexed s'est montré clastogène dans le test in vivo sur micronoyaux de souris.

Il n'a pas été conduit d'étude sur le potentiel carcinogène du pémétrexed.

INCOMPATIBILITÉS

Le pémétrexed est physiquement incompatible avec les diluants contenant du calcium, incluant les solutions injectables Ringer et Ringer lactate. En l'absence d'autres études de compatibilité, le pémétrexed ne doit pas être administré avec d'autres médicaments.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation du flacon de poudre à 100 mg non entamé :: 2 ans.

Durée de conservation du flacon de poudre à 500 mg non entamé :: 3 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

Solution reconstituée et solution diluée :: Lorsqu'elles sont préparées selon les instructions, les solutions reconstituées et diluées d'Alimta ne contiennent pas de conservateur antibactérien. La stabilité physique et chimique de la solution reconstituée et de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à température réfrigérée ou à 25 °C. D'un point de vue microbiologique, le produit devrait être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C, à moins que la reconstitution/dilution n'ait été réalisée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Utiliser des techniques aseptiques pour la reconstitution et la dilution ultérieure de la solution de pémétrexed pour administration par perfusion intraveineuse.
Calculer la dose et le nombre de flacons d'Alimta nécessaires. Chaque flacon contient un excès de pémétrexed pour faciliter l'administration de la quantité prescrite.
Reconstituer les flacons de 100 mg ou de 500 mg avec, respectivement, 4,2 ml ou 20 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour préparations injectables, sans conservateur, ce qui donne une solution contenant environ 25 mg/ml de pémétrexed. Agiter délicatement jusqu'à ce que la poudre soit complètement dissoute. La solution ainsi obtenue est claire et sa couleur varie de l'incolore au jaune ou jaune verdâtre sans conséquence sur la qualité du produit. Le pH de la solution reconstituée varie de 6,6 à 7,8. Une dilution ultérieure est nécessaire.
Le volume approprié de la solution reconstituée de pémétrexed doit être alors dilué dans 100 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour préparations injectables, sans conservateur et administrer en perfusion intraveineuse de 10 minutes.
Les solutions pour perfusion de pémétrexed préparées comme indiqué ci-dessus sont compatibles avec les poches et les tubulures de perfusion intraveineuse en chlorure de polyvinyle (PVC) et polyoléfine.
Les médicaments pour usage parentéral doivent faire l'objet d'une inspection visuelle avant administration, pour détecter la présence éventuelle de particules ou d'une modification de la couleur. Si des particules sont présentes, ne pas administrer.
Les solutions de pémétrexed sont à usage unique. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Préparation et précautions d'administration :: Comme pour tout agent anticancéreux potentiellement toxique, des précautions doivent être prises lors de la manipulation et de la préparation des solutions pour perfusion de pémétrexed. L'utilisation de gants est recommandée. En cas de contact de la solution de pémétrexed avec la peau, laver la peau immédiatement et abondamment avec de l'eau et du savon. En cas de contact de la solution de pémétrexed avec les muqueuses, rincer abondamment avec de l'eau. Le pémétrexed n'est pas un agent vésicant. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas d'extravasation de pémétrexed. Quelques cas d'extravasation de pémétrexed ont été rapportés et ont été considérés comme non graves par les investigateurs. Les extravasations devraient être prises en charge selon les pratiques standard locales appliquées aux autres agents non vésicants.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM	EU/1/04/290/002 ; 3400938308020 (RCP rév 27.01.2011) poudre à 100 mg.
	EU/1/04/290/001 ; 3400956582532 (RCP rév 27.01.2011) poudre à 500 mg.

Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :

UCD 9311670 (flacon à 100 mg) : 268.00 euros.

UCD 9261771 (flacon à 500 mg) : 1200.00 euros.

Alimta 100 mg et 500 mg :

Inscrits sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS.
Inscrits sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.

Demande en cours pour l'indication « En monothérapie dans le traitement de maintenance du cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique immédiatement à la suite d'une chimiothérapie à base de sel de platine, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde chez les patients dont la maladie n'a pas progressé. Le traitement en première ligne doit être un doublet de platine avec la gemcitabine, le paclitaxel ou le docétaxel », à la date du 17.01.11.

Alimta 500 mg : Demande en cours pour l'indication « En association avec le cisplatine, dans le traitement en première ligne des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde », à la date du 17.01.11.

Titulaire de l'AMM : Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten, Pays-Bas.

Exploitant :

LILLY FRANCE SAS
13, rue Pagès. 92158 Suresnes cdx
Standard : Tél : 01 55 49 34 34
Info médic/Pharmacovigilance :
Tél : 01 55 49 32 51 ou N° Vert : 08 00 00 36 36
Fax : 01 55 49 33 07
Logistique produits :
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Site web : http://www.lilly.fr

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