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XELODATM

capécitabine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 500 mg (biconvexe, oblong avec inscription « 500 » sur une face et « Xeloda » sur l'autre ; couleur pêche) : Boîte de 120, sous plaquettes thermoformées.
Comprimé pelliculé à 150 mg (biconvexe, oblong avec inscription « 150 » sur une face et « Xeloda » sur l'autre ; couleur pêche clair) : Boîte de 60, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

	p cp
Capécitabine (DCI)	500 mg
ou	150 mg

Excipients (communs) : Noyau : lactose anhydre, croscarmellose sodique, hypromellose, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium. Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune et rouge (E 172), talc.

Teneur en lactose anhydre : 52 mg/cp à 500 mg ; 15,6 mg/cp à 150 mg.

INDICATIONS

Xeloda est indiqué en traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III (stade C de Dukes) après résection (cf Pharmacodynamie).
Xeloda est indiqué dans le traitement du cancer colorectal métastatique (cf Pharmacodynamie).
Xeloda est indiqué en première ligne dans le traitement du cancer gastrique avancé, en association à une chimiothérapie à base de sel de platine (cf Pharmacodynamie).
Xeloda en association avec le docétaxel est indiqué dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec à une chimiothérapie cytotoxique. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline (cf Pharmacodynamie).
Xeloda est également indiqué en monothérapie dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec aux taxanes et à une chimiothérapie contenant une anthracycline, ou lorsqu'une chimiothérapie par anthracycline n'est pas indiquée.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Xeloda doit être seulement prescrit par un médecin qualifié, expérimenté dans l'utilisation des anticancéreux.
Les comprimés de Xeloda doivent être avalés avec de l'eau, dans les 30 minutes qui suivent les repas.
Le traitement doit être interrompu en cas de progression de la maladie ou d'apparition d'une toxicité inacceptable. Pour le calcul des doses standard et réduites de Xeloda en fonction de la surface corporelle, pour des doses initiales de 1250 mg/m² et 1000 mg/m², se reporter respectivement aux tableaux 1 et 2.

Posologie recommandée (cf Pharmacodynamie) :

Monothérapie :

Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer du sein :
En monothérapie, la posologie initiale recommandée de Xeloda dans le traitement du cancer du côlon en situation adjuvante, du cancer colorectal métastatique ou du cancer du sein localement avancé ou métastatique est de 1250 mg/m² deux fois par jour (matin et soir ; soit une dose quotidienne totale de 2500 mg/m²) pendant 14 jours, suivie d'une période sans traitement de 7 jours. En traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III, il est recommandé de traiter pour une durée totale de 6 mois.

Association de traitement :

Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer gastrique :
En association de traitement, la dose initiale de Xeloda doit être réduite à 800-1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours, suivie d'une période sans traitement de 7 jours, ou à 625 mg/m² deux fois par jour en administration continue (cf Pharmacodynamie). L'ajout d'un agent biologique n'a pas d'effet sur la dose initiale de Xeloda. Pour les patients qui reçoivent l'association Xeloda plus cisplatine, une prémédication destinée à maintenir une bonne hydratation ainsi qu'un antiémétique doivent être débutés avant l'administration du cisplatine (conformément au RCP du cisplatine). Pour les patients qui reçoivent l'association Xeloda plus oxaliplatine, une prémédication par un antiémétique est recommandée conformément au RCP de l'oxaliplatine. En traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III, il est recommandé de traiter pour une durée de 6 mois.
Cancer du sein :
En association avec le docétaxel, la dose initiale recommandée de Xeloda est de 1250 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours, suivie d'une période sans traitement de 7 jours, associée à 75 mg/m² de docétaxel, en perfusion d'une heure, toutes les 3 semaines. Pour les patients qui reçoivent l'association Xeloda plus docétaxel, une prémédication avec un corticostéroïde oral, tel que la dexaméthasone, doit être débutée avant l'administration de docétaxel (conformément au RCP du docétaxel).

Calcul de la dose de Xeloda :

Tableau 1 : Calcul de la dose standard et de la dose réduite de Xeloda en fonction de la surface corporelle : dose standard initiale de 1250 mg/m²
Dose 1250 mg/m² (2 fois par jour)
	Dose pleine (100 %) 1250 mg/m²	Nb cp à 150 mg et/ou à 500 mg par prise (chaque prise ayant lieu le matin et le soir)		Réduction de dose (75 %) 950 mg/m²	Réduction de dose (50 %) 625 mg/m²
Surface corporelle (m²)	Dose par administration (mg)	150 mg	500 mg	Dose par administration (mg)
<= 1,26	1500	-	3	1150	800
1,27-1,38	1650	1	3	1300	800
1,39-1,52	1800	2	3	1450	950
1,53-1,66	2000	-	4	1500	1000
1,67-1,78	2150	1	4	1650	1000
1,79-1,92	2300	2	4	1800	1150
1,93-2,06	2500	-	5	1950	1300
2,07-2,18	2650	1	5	2000	1300
>= 2,19	2800	2	5	2150	1450

Tableau 2 : Calcul de la dose standard et de la dose réduite de Xeloda en fonction de la surface corporelle : dose standard initiale de 1000 mg/m²
Dose 1000 mg/m² (2 fois par jour)
	Dose pleine (100 %) 1000 mg/m²	Nb cp à 150 mg et/ou à 500 mg par prise (chaque prise ayant lieu le matin et le soir)		Réduction de dose (75 %) 750 mg/m²	Réduction de dose (50 %) 500 mg/m²
Surface corporelle (m²)	Dose par administration (mg)	150 mg	500 mg	Dose par administration (mg)
<= 1,26	1150	1	2	800	600
1,27-1,38	1300	2	2	1000	600
1,39-1,52	1450	3	2	1100	750
1,53-1,66	1600	4	2	1200	800
1,67-1,78	1750	5	2	1300	800
1,79-1,92	1800	2	3	1400	900
1,93-2,06	2000	-	4	1500	1000
2,07-2,18	2150	1	4	1600	1050
>= 2,19	2300	2	4	1750	1100

Ajustements posologiques en cours de traitement :

Généralités :

La toxicité due à l'administration de Xeloda peut être contrôlée par un traitement symptomatique et/ou par une modification de la posologie (interruption du traitement ou réduction de la dose). Une fois la dose réduite, celle-ci ne devra pas être augmentée ultérieurement. Pour les toxicités considérées par le médecin traitant comme ne pouvant probablement pas devenir graves ou menacer le pronostic vital, par exemple l'alopécie, l'altération du goût, les modifications unguéales, le traitement peut être poursuivi à la même dose, sans diminution ni interruption. Les patients sous traitement par Xeloda devront être informés de la nécessité d'interrompre immédiatement le traitement en cas de survenue d'une toxicité modérée ou sévère. Les doses de Xeloda non prises en raison de la toxicité ne sont pas remplacées. Les modifications posologiques recommandées en cas de toxicité figurent dans le tableau suivant.

Tableau 3 : Schéma d'adaptation de dose de Xeloda (cycle de 3 semaines ou traitement continu)
Toxicité Grades^*	Modification de la dose au cours d'un cycle de traitement	Ajustement posologique pour le cycle suivant/dose (% de la posologie initiale)
Grade 1	Maintenir la posologie	Maintenir la posologie
Grade 2
1^re apparition	Interrompre le traitement jusqu'à retour au grade 0-1	100 %
2^e apparition	Interrompre le traitement jusqu'à retour au grade 0-1	75 %
3^e apparition	Interrompre le traitement jusqu'à retour au grade 0-1	50 %
4^e apparition	Arrêter le traitement définitivement	Sans objet
Grade 3
1^re apparition	Interrompre le traitement jusqu'à retour au grade 0-1	75 %
2^e apparition	Interrompre le traitement jusqu'à retour au grade 0-1	50 %
3^e apparition	Arrêter le traitement définitivement	Sans objet
Grade 4
1^re apparition	Arrêter le traitement définitivement ou si le médecin juge qu'il est souhaitable dans l'intérêt du patient de continuer, interrompre le traitement jusqu'à retour au grade 0-1	50 %
2^e apparition	Arrêter le traitement définitivement	Sans objet

^* Conformément aux critères de toxicité du NCIC CTG (National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group ; version 1) ou aux critères du CTEP (Cancer Therapy Evaluation Program) pour les CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du programme d'évaluation des traitements anticancéreux de l'US National Cancer Institute (version 3.0). Pour le syndrome main-pied et l'hyperbilirubinémie, cf Mises en garde/Précautions d'emploi.

Hématologie : Les patients présentant une neutropénie < 1,5 × 10⁹/l et/ou une thrombocytopénie < 100 × 10⁹/l à l'initiation du traitement ne doivent pas être traités par Xeloda. Si des analyses biologiques, non programmées, effectuées au cours d'un cycle de traitement, révèlent une neutropénie inférieure à 1,0 × 10⁹/l ou que le taux de plaquettes chute à une valeur inférieure à 75 × 10⁹/l , le traitement par Xeloda doit être interrompu.

Modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque Xeloda est utilisé en association pendant des cycles de 3 semaines :: Les modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque Xeloda est utilisé en association pendant des cycles de 3 semaines, devront être réalisées conformément aux recommandations données dans le tableau 3 ci-dessus pour Xeloda, et conformément au résumé des caractéristiques du (des) produit(s) associé(s).; Au début d'un cycle, s'il est indiqué de reporter un traitement, qu'il s'agisse de Xeloda ou du (des) produit(s) associé(s), alors l'administration de tous les produits devra être retardée jusqu'à ce que les conditions pour débuter tous les traitements soient remplies.; Pendant un cycle de traitement, pour les toxicités considérées par le médecin traitant comme non liées à Xeloda, Xeloda devra être poursuivi et la posologie du produit associé devra être ajustée conformément au résumé des caractéristiques des produits.; Si le ou les médicaments associés doivent être arrêtés définitivement, le traitement par Xeloda peut être repris lorsque les conditions à la reprise du traitement par Xeloda sont remplies.; Cette recommandation s'applique à toutes les indications et à toutes les populations particulières.

Modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque Xeloda est utilisé en continu et en association :: Les modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque Xeloda est utilisé en association, devront être réalisées conformément aux recommandations données dans le tableau 3 ci-dessus pour Xeloda et conformément au résumé des caractéristiques du (des) produit(s) associé(s).

Ajustements de posologie pour des populations particulières :

Insuffisance hépatique : les données d'efficacité et de tolérance disponibles concernant les patients présentant une insuffisance hépatique ne sont pas suffisantes pour permettre de donner des recommandations d'ajustements posologiques. Il n'existe pas de données disponibles sur l'insuffisance hépatique consécutive à une cirrhose ou une hépatite.
Insuffisance rénale : Xeloda est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine avant traitement inférieure à 30 ml/min [Cockcroft et Gault]). Comparée à la population globale, l'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine avant traitement comprise entre 30 et 50 ml/min) est augmentée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée avant traitement, il est recommandé de réduire la posologie à 75 % pour une dose initiale de 1250 mg/m². Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée avant traitement, aucune réduction de posologie n'est recommandée pour une dose initiale de 1000 mg/m². Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine avant traitement comprise entre 51 et 80 ml/min), aucun ajustement posologique n'est recommandé. Une surveillance attentive et une rapide interruption du traitement sont conseillées lorsqu'un patient développe un effet indésirable de grade 2, 3 ou 4 pendant le traitement et après ajustement de la posologie comme indiqué dans le tableau 3 ci-dessus. Si la clairance de la créatinine calculée diminue pendant le traitement à une valeur inférieure à 30 ml/min, le traitement par Xeloda doit être interrompu. Ces recommandations d'adaptation de posologie pour l'insuffisance rénale concernent à la fois la monothérapie et l'association (voir aussi le paragraphe « sujet âgé » ci-dessous).
Il n'y a pas d'expérience chez l'enfant (moins de 18 ans).
Chez le sujet âgé : en monothérapie par Xeloda, aucun ajustement de la posologie initiale n'est nécessaire. Cependant, les effets indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement ont été plus fréquemment observés chez les patients âgés de 60 ans ou plus comparés aux patients plus jeunes. Lorsque Xeloda a été associé à d'autres produits, les patients âgés (>= 65 ans) ont présenté davantage d'effets indésirables de grade 3 et 4, y compris ceux pouvant mener à un arrêt du traitement, comparativement aux patients plus jeunes. Une surveillance attentive des patients âgés de 60 ans ou plus est recommandée.
En association avec le docétaxel : une augmentation de l'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement et des effets indésirables graves liés au traitement ont été observés chez des patients âgés de 60 ans ou plus (cf Pharmacodynamie). Pour les patients âgés de 60 ans ou plus, une réduction de la première dose de Xeloda à 75 % (950 mg/m² deux fois par jour) est recommandée. Si aucune toxicité n'est observée chez les patients âgés de 60 ans ou plus, avec une posologie initiale réduite de Xeloda en association au docétaxel, la posologie de Xeloda peut être prudemment augmentée jusqu'à 1250 mg/m² deux fois par jour.
En association avec l'irinotécan : chez les patients âgés de 65 ans ou plus, une réduction de la posologie initiale de Xeloda à 800 mg/m² deux fois par jour est recommandée.

CONTRE-INDICATIONS

Antécédents de réactions sévères et inattendues à un traitement contenant une fluoropyrimidine.
Hypersensibilité à la capécitabine, à l'un des excipients ou au fluoro-uracile.
Chez les patients présentant un déficit connu à la dihydropyrimidine-déshydrogénase (DPD).
Pendant la grossesse et l'allaitement.
Leucopénie, neutropénie ou thrombocytopénie sévère.
Insuffisants hépatiques sévères.
Insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min).
Traitement par la sorivudine, ou ses analogues chimiquement apparentés, tels que la brivudine (cf Interactions).

Si une contre-indication existe pour l'un des traitements associés, quel qu'il soit, alors ce traitement ne doit pas être utilisé.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Les toxicités dose-limitantes comprennent notamment : diarrhées, douleurs abdominales, nausées, stomatites et syndrome main-pied (réaction cutanée main-pied, érythrodysesthésie palmoplantaire). La plupart des effets secondaires sont réversibles et n'entraînent pas l'arrêt définitif du traitement bien que l'on soit amené à suspendre le traitement ou à réduire les doses.

Diarrhées :: Les patients présentant des diarrhées sévères doivent être surveillés attentivement. En cas de déshydratation, une réhydratation hydroélectrolytique par voie parentérale est nécessaire. Un traitement antidiarrhéique standard (ex : lopéramide) peut être utilisé. Les diarrhées de grade 2 selon la NCIC-CTC sont définies comme une augmentation des selles jusqu'à 4 à 6 par jour ou des selles nocturnes ; les diarrhées de grade 3 comme une augmentation des selles jusqu'à 7 à 9 par jour ou une diarrhée profuse et une malabsorption. Les diarrhées de grade 4 correspondent à une augmentation des selles jusqu'à 10 ou plus par jour ou des diarrhées très sanglantes ou la nécessité d'un apport parentéral. Une diminution de la dose sera envisagée si nécessaire (cf Posologie/Mode d'administration).

Déshydratation :: Les déshydratations doivent être prévenues ou corrigées le plus tôt possible. Les patients présentant une anorexie, une asthénie, des nausées, des vomissements ou des diarrhées peuvent rapidement se déshydrater. Si une déshydratation de grade 2 (ou plus) survient, le traitement par Xeloda doit être immédiatement interrompu et la déshydratation corrigée. Le traitement ne pourra être repris que lorsque le patient sera réhydraté et que toutes les causes aggravantes seront corrigées ou contrôlées. Les modifications de doses appliquées doivent correspondre aux événements indésirables à l'origine de la déshydratation (cf Posologie/Mode d'administration).

Syndrome main-pied (également connu sous le nom de réaction cutanée main-pied ou d'érythrodysesthésie palmoplantaire ou d'érythème des extrémités chimio-induit) :

Le syndrome main-pied de grade 1 se définit par : engourdissement, dysesthésie/paresthésie, fourmillements, oedème sans douleur ou érythème des mains et/ou des pieds, et/ou inconfort qui n'empêchent pas les activités normales du patient.
Le syndrome main-pied de grade 2 se définit par la présence d'un érythème douloureux et d'un oedème des mains et/ou des pieds, et/ou un inconfort entraînant une gêne du patient dans ses activités quotidiennes.
Le syndrome main-pied de grade 3 se définit par la présence d'une desquamation humide, d'ulcérations, de vésications et de douleurs sévères des mains et/ou des pieds, et/ou d'un inconfort sévère, empêchant le patient de travailler ou d'effectuer ses activités quotidiennes.

Si un syndrome main-pied de grade 2 ou 3 survient, l'administration de Xeloda doit être interrompue jusqu'à disparition des symptômes ou régression à une intensité de grade 1. Après un syndrome main-pied de grade 3, les doses ultérieures de Xeloda devront être diminuées. Lorsque Xeloda et cisplatine sont associés, l'utilisation de la vitamine B6 (pyridoxine) en traitement symptomatique ou en traitement prophylactique secondaire du syndrome main-pied n'est pas recommandée, car les publications montrent qu'elle peut diminuer l'efficacité du cisplatine.

Cardiotoxicité :: Des manifestations cardiotoxiques ont été associées au traitement par les fluoropyrimidines, à type d'infarctus du myocarde, d'angine de poitrine, de troubles du rythme, de choc cardiogénique, de mort subite et d'anomalies électrocardiographiques. Ces effets indésirables peuvent être plus fréquents chez les patients ayant des antécédents de coronaropathies. Des cas d'arythmie cardiaque, d'angine de poitrine, d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque et de cardiomyopathie ont été rapportés chez des patients traités par Xeloda. Il convient d'être prudent chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque significative, de troubles du rythme ou d'angine de poitrine (cf Effets indésirables).

Hypo ou hypercalcémie :: Une hypo ou une hypercalcémie a été rapportée au cours du traitement par Xeloda. La prudence est recommandée chez les patients présentant une hypo ou une hypercalcémie préexistante (cf Effets indésirables).

Atteinte du système nerveux central ou périphérique :: La prudence doit être observée en cas d'atteinte du système nerveux central ou périphérique : métastases cérébrales ou neuropathie par exemple (cf Effets indésirables).

Diabète sucré ou troubles électrolytiques :: La prudence doit être de rigueur chez les patients atteints de diabète sucré ou présentant des troubles électrolytiques, car ceux-ci peuvent être aggravés lors du traitement par Xeloda.

Anticoagulant coumarinique :: Dans une étude d'interaction avec administration d'une dose unique de warfarine, il y a eu une augmentation significative de l'aire sous la courbe (ASC) moyenne de S-warfarine (+ 57 %). Ces résultats suggèrent une interaction, probablement due à une inhibition de l'isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 par la capécitabine. Les paramètres de la coagulation (INR ou TP) des patients prenant de façon concomitante Xeloda et des anticoagulants coumariniques doivent être surveillés régulièrement et la dose d'anticoagulants ajustée en conséquence (cf Interactions).

Insuffisance hépatique :: En l'absence de données d'efficacité et de tolérance chez les insuffisants hépatiques, Xeloda doit être administré avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée, qu'il y ait présence ou non de métastases hépatiques. L'administration de Xeloda doit être interrompue, lorsque sont observées des élévations de la bilirubine liées au traitement de 3 fois supérieures aux valeurs normales, ou des élévations des transaminases hépatiques (ASAT, ALAT) liées au traitement de 2,5 fois supérieures aux valeurs normales. Le traitement par Xeloda en monothérapie peut être repris lorsque le taux de bilirubine est <= 3 fois la normale, ou le taux de transaminases hépatiques <= 2,5 fois la normale.

Insuffisance rénale :: Comparée à la population globale, l'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4, chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine : 30 à 50 ml/min), est augmentée (cf Posologie/Mode d'administration, Contre-indications).

Lactose :: Ce médicament contenant du lactose anhydre comme excipient, il ne doit pas être administré aux patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose/galactose.

INTERACTIONS

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Interactions médicamenteuses :

Anticoagulants coumariniques : des altérations des paramètres de la coagulation et/ou des saignements ont été rapportés chez des patients prenant de façon concomitante Xeloda et des anticoagulants dérivés de la coumarine, comme la warfarine et la phenprocoumone. Les effets sont survenus dans les jours, voire les mois, suivant le début du traitement par Xeloda et, dans quelques cas, dans le mois suivant l'arrêt du traitement. Dans une étude clinique d'interaction pharmacocinétique, après une dose unique de 20 mg de warfarine, un traitement par Xeloda a augmenté l'ASC de S-warfarine de 57 % avec une augmentation de 91 % de la valeur de l'International Normalized Ratio (INR). Du fait que le métabolisme de la R-warfarine n'a pas été affecté, ces résultats indiquent que la capécitabine diminue la régulation de l'isoenzyme 2C9, mais n'a pas d'effet sur les isoenzymes 1A2 et 3A4. Les paramètres de la coagulation (TP ou INR) des patients prenant de façon concomitante Xeloda et des anticoagulants dérivés de la coumarine doivent être surveillés régulièrement et la dose d'anticoagulants ajustée en conséquence.
Phénytoïne : une augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne entraînant des symptômes d'intoxication à la phénytoïne a été rapportée, dans des cas isolés, lors de l'administration concomitante de Xeloda et de phénytoïne. Un contrôle régulier des patients prenant de façon concomitante de la phénytoïne avec Xeloda doit être effectué, afin de surveiller l'augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne.
Acide folinique : une étude de l'association Xeloda-acide folinique a montré que l'acide folinique n'exerce aucun effet important sur la pharmacocinétique de Xeloda et de ses métabolites. L'acide folinique influe cependant sur la pharmacodynamie de Xeloda, dont la toxicité peut être augmentée par l'acide folinique : la dose maximale tolérée (DMT) de Xeloda seul, en traitement intermittent, est de 3000 mg/m² par jour, alors qu'elle n'est que de 2000 mg/m² par jour lorsqu'il est associé à l'acide folinique (30 mg deux fois par jour par voie orale).
Sorivudine et apparentés : une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre la sorivudine et le 5-FU a été décrite. Elle résulte de l'inhibition de la dihydropyrimidine déshydrogénase par la sorivudine. Cette interaction, qui peut entraîner l'augmentation de la toxicité fluoropyrimidinique, est potentiellement fatale. En conséquence, Xeloda ne doit pas être administré en même temps que la sorivudine ou apparentés, tels que la brivudine (cf Contre-indications). Un minimum de 4 semaines doit être observé entre la fin du traitement par la sorivudine ou apparentés, tels que la brivudine, et le début du traitement par Xeloda.
Antiacides : l'effet d'un antiacide contenant de l'hydroxyde d'aluminium et de l'hydroxyde de magnésium sur la pharmacocinétique de la capécitabine a été étudié. Les concentrations plasmatiques de la capécitabine et de l'un de ses métabolites (5'-DFCR) ont légèrement augmenté ; aucun effet n'a été constaté sur les 3 métabolites majeurs (5'-DFUR, 5-FU et FBAL).
Allopurinol : des interactions entre le 5-FU et l'allopurinol ont été observées, avec une diminution possible de l'efficacité du 5-FU. L'administration concomitante de l'allopurinol avec Xeloda doit être évitée.
Interaction avec le cytochrome P450 : pour les interactions potentielles avec les isoenzymes 1A2, 2C9 et 3A4, se reporter aux interactions avec les anticoagulants coumariniques.
Interféron alpha : associé à l'interféron alpha-2a (3 M UI/m² par jour), la DMT de Xeloda était de 2000 mg/m² par jour, alors qu'elle était de 3000 mg/m² par jour lorsque Xeloda était utilisé seul.
Radiothérapie : la DMT de Xeloda administré en monothérapie, avec un schéma intermittent, est de 3000 mg/m²par jour, alors qu'en association à la radiothérapie pour le cancer rectal la DMT de Xeloda est de 2000 mg/m²par jour administré soit en schéma continu, soit quotidiennement du lundi au vendredi pendant une cure de radiothérapie de 6 semaines.
Oxaliplatine : aucune différence cliniquement significative d'exposition à la capécitabine ou à ses métabolites, au platine libre ou au platine total n'a été observée lorsque la capécitabine a été administrée en association à l'oxaliplatine avec ou sans bévacizumab.
Bévacizumab : il n'y a pas eu d'effet cliniquement significatif du bévacizumab sur les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine ou de ses métabolites, en présence d'oxaliplatine.

Interactions nutritionnelles :

Dans tous les essais cliniques, les patients devaient prendre Xeloda dans les 30 minutes suivant un repas. Les données actuelles de tolérance et d'efficacité étant fondées sur une telle administration, il est recommandé de prendre Xeloda selon ce schéma. La prise de nourriture diminue l'absorption de la capécitabine (cf Pharmacocinétique).

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Il n'existe pas d'étude de Xeloda chez la femme enceinte, toutefois on peut supposer que Xeloda administré chez la femme enceinte pourrait entraîner des malformations foetales. Lors d'études de la toxicité au cours de la reproduction chez l'animal, l'administration de Xeloda a provoqué une mortalité embryonnaire et des effets tératogènes. Ce sont des effets attendus des dérivés de la fluoropyrimidine.
Xeloda est contre-indiqué au cours de la grossesse. Il convient de recommander aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse au cours du traitement par Xeloda. En cas de grossesse survenue sous Xeloda, les risques potentiels pour le foetus doivent être expliqués.
Le passage de Xeloda dans le lait maternel n'est pas connu. Des quantités importantes de capécitabine et de ses métabolites ont été retrouvées dans le lait de souris allaitantes. L'allaitement doit être interrompu en cas de traitement par Xeloda.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Xeloda a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Xeloda peut provoquer des sensations de vertige, de fatigue et des nausées.

EFFETS INDÉSIRABLES

Résumé du profil de tolérance :: Le profil de tolérance global de Xeloda est issu de données recueillies chez plus de 3000 patients, traités par Xeloda en monothérapie, ou par Xeloda en association à différentes chimiothérapies dans différentes indications. Les profils de tolérance de Xeloda en monothérapie dans le cancer du sein métastatique, le cancer colorectal métastatique et le cancer du côlon en adjuvant sont comparables.; Pour les détails relatifs aux principales études, incluant le schéma et les principaux résultats d'efficacité : cf Pharmacodynamie.; Les effets indésirables liés au traitement le plus fréquemment rapportés et/ou cliniquement pertinents étaient : affections gastro-intestinales (particulièrement diarrhées, nausées, vomissements, douleurs abdominales, stomatites), syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmoplantaire), fatigue, asthénie, anorexie, cardiotoxicité, augmentation des troubles rénaux chez les patients dont la fonction rénale est déjà altérée, et thrombose/embolie.

Résumé des effets indésirables sous forme de liste :

Les effets indésirables, dont le lien de causalité avec l'administration de Xeloda a été considéré par les investigateurs comme possible, probable ou douteux, sont listés dans la liste 1 ci-après lorsque Xeloda est administré en monothérapie et dans la liste 2 ci-après lorsque Xeloda est administré en association à différentes chimiothérapies dans différentes indications. Les libellés suivants sont utilisés pour classer les effets indésirables par fréquence : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Xeloda en monothérapie :

La liste 1 liste les effets indésirables, associés à l'utilisation de Xeloda en monothérapie, d'après une analyse de l'ensemble des données de tolérance des trois principales études cliniques incluant plus de 1900 patients (études M66001, S014695 et S014796). Les effets indésirable sont classés dans le groupe de fréquence approprié selon l'incidence globale provenant de l'analyse de l'ensemble des données.

Liste 1 : Résumé des effets indésirables notifiés chez les patients traités par Xeloda en monothérapie :

Très fréquent : >= 1/10 (tous grades) ; fréquent : >= 1/100, < 1/10 (tous grades) ; peu fréquent : >= 1/1000, < 1/100 (sévère et/ou mettant en jeu le pronostic vital (grade 3-4) ou considéré comme médicalement significatif.

Infections et infestations :

Fréquent : infection par le virus de l'herpès, rhinopharyngite, infection des voies respiratoires basses.
Peu fréquent : sepsis, infection des voies urinaires, cellulite, amygdalite, pharyngite, candidose buccale, grippe, gastroentérite, infection fongique, abcès dentaire.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées :

Peu fréquent : lipome.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquent : neutropénie, anémie.
Peu fréquent : neutropénie fébrile, pancytopénie, granulopénie, thrombopénie, leucopénie, anémie hémolytique, augmentation de l'International Normalized Ratio (INR)/Temps de prothrombine prolongé.

Affections du système immunitaire :

Peu fréquent : hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Très fréquent : anorexie.
Fréquent : déshydratation, diminution de l'appétit, perte de poids.
Peu fréquent : diabète, hypokaliémie, trouble de l'appétit, malnutrition, hypertriglycéridémie.

Affections psychiatriques :

Fréquent : insomnie, dépression.
Peu fréquent : état confusionnel, attaque de panique, humeur dépressive, diminution de la libido.

Affections du système nerveux :

Fréquent : céphalées, léthargie, vertiges, paresthésie, dysgueusie.
Peu fréquent : aphasie, troubles de la mémoire, ataxie, syncope, trouble de l'équilibre, trouble sensoriel, neuropathie périphérique.

Affections oculaires :

Fréquent : larmoiement, conjonctivite, irritation oculaire.
Peu fréquent : diminution de l'acuité visuelle, diplopie.

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

Peu fréquent : vertige, douleur de l'oreille.

Affections cardiaques :

Peu fréquent : angor instable, angine de poitrine, ischémie myocardique, fibrillation auriculaire, arythmie, tachycardie, tachycardie sinusale, palpitations.

Affections vasculaires :

Fréquent : thrombophlébite.
Peu fréquent : thrombose veineuse profonde, hypertension, pétéchies, hypotension, bouffées de chaleur, refroidissement des extrémités.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquent : dyspnée, épistaxis, toux, rhinorrhée.
Peu fréquent : embolie pulmonaire, pneumothorax, hémoptysie, asthme, dyspnée d'effort.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : diarrhées, vomissements, nausées, stomatites, douleurs, abdominales.
Fréquent : hémorragie gastro-intestinale, constipation, douleur épigastrique, dyspepsie, flatulence, sécheresse de la bouche.
Peu fréquent : occlusion intestinale, ascite, entérite, gastrite, dysphagie, douleur abdominale basse, oesophagite, inconfort abdominal, reflux gastro-oesophagien, colite, sang dans les selles.

Affections hépatobiliaires :

Fréquent : hyperbilirubinémie, anomalies biologiques hépatiques.
Peu fréquent : jaunisse.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très fréquent : syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire.
Fréquent : éruption, alopécie, érythème, sécheresse cutanée, prurit, hyperpigmentation cutanée, éruption maculaire, desquamation cutanée, dermatite, trouble de la pigmentation, atteinte unguéale.
Peu fréquent : ulcère cutané, éruption, urticaire, réaction de photosensibilité, érythème palmaire, oedème facial, purpura.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Fréquent : douleur des extrémités, douleur dorsale, arthralgies.
Peu fréquent : oedème des articulations, douleur osseuse, douleur faciale, raideur musculosquelettique, faiblesse musculaire.

Affections du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : hydronéphrose, incontinence urinaire, hématurie, nycturie, augmentation de la créatinémie.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Peu fréquent : hémorragie vaginale.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Très fréquent : fatigue, asthénie.
Fréquent : épisode fébrile, léthargie, oedème périphérique, malaise, douleur thoracique.
Peu fréquent : oedème, frissons, syndrome pseudogrippal, tremblements, augmentation de la température corporelle.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures :

Peu fréquent : ampoule, surdosage.

Xeloda et traitements associés :

La liste 2 liste les effets indésirables liés à l'utilisation de Xeloda associé à différentes chimiothérapies dans différentes indications, d'après les données de tolérance chez plus de 3000 patients. Les effets indésirables sont classés par groupe de fréquence (très fréquent ou fréquent) selon l'incidence la plus élevée retrouvée dans chacune des principales études cliniques et ont été classés seulement s'il s'agit d'autres effets indésirables que ceux observés avec Xeloda en monothérapie ou dans un groupe de fréquence supérieure comparée à Xeloda en monothérapie (cf liste 1). Les effets indésirables peu fréquents observés lors de l'association de Xeloda à un autre traitement sont comparables à ceux observés avec Xeloda en monothérapie ou à ceux du produit associé utilisé en monothérapie (conformément aux données publiées et/ou aux résumés des caractéristiques des produits respectifs).

Certains de ces effets indésirables correspondent à ceux fréquemment observés avec un produit associé (par exemple : neuropathie sensitive périphérique avec le docétaxel ou l'oxaliplatine, hypertension avec le bévacizumab) ; toutefois, une exacerbation lors du traitement par Xeloda ne peut être exclue.

Liste 2 : Résumé des effets indésirables notifiés chez les patients traités par Xeloda en association de traitement, autres que ceux déjà observés avec Xeloda en monothérapie ou à une fréquence supérieure comparée à Xeloda en monothérapie :

Très fréquent : >= 1/10 (tous grades) ; fréquent : >= 1/100, < 1/10 (tous grades).

Infections et infestations :

Fréquent : zona, infection urinaire, candidose buccale, infection des voies respiratoires supérieures, rhinites, grippe, infection^*, herpès buccal.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Très fréquent : neutropénie^*, leucopénie^*, anémie^*, fièvre neutropénique^*, thrombopénie.
Fréquent : aplasie médullaire, neutropénie fébrile^*.

Affections du système immunitaire :

Fréquent : hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Très fréquent : diminution de l'appétit.
Fréquent : hypokaliémie, hyponatrémie, hypomagnésémie, hypocalcémie, hyperglycémie.

Affections psychiatriques :

Fréquent : trouble du sommeil, anxiété.

Affections du système nerveux :

Très fréquent : altération du goût, paresthésie et dysesthésie, neuropathies périphériques, neuropathies sensorielles périphériques, dysgueusie, céphalées.
Fréquent : neurotoxicité, tremblements, névralgies, réaction d'hypersensibilité, hypoesthésie.

Affections oculaires :

Très fréquent : larmoiements.
Fréquent : troubles visuels, sécheresse oculaire, douleur oculaire, diminution de l'acuité visuelle, vision floue.

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

Fréquent : acouphène, hypoacousie.

Affections cardiaques :

Fréquent : fibrillation auriculaire, ischémie cardiaque/infarctus.

Affections vasculaires :

Très fréquent : oedème des membres inférieurs, hypertension, embolie^* et thromboses.
Fréquent : bouffées vasomotrices, hypotension, poussée hypertensive, bouffées de chaleur, phlébite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Très fréquent : angine, dysesthésie pharyngée.
Fréquent : hoquet, douleur pharyngolaryngée, dysphonie.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : constipation, dyspepsie.
Fréquent : hémorragie gastro-intestinale haute, ulcération buccale, gastrite, distension abdominale, reflux gastro-oesophagien, douleur buccale, dysphagie, rectorragie, douleur abdominale basse, dysesthésie buccale, paresthésie buccale, hypoesthésie buccale, inconfort abdominal.

Affections hépatobiliaires :

Fréquent : fonction hépatique anormale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très fréquent : alopécie, troubles unguéaux.
Fréquent : hyperhidrose, éruption érythémateuse, urticaire, sueurs nocturnes.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Très fréquent : myalgie, arthralgie, douleur des extrémités.
Fréquent : douleur de la mâchoire, spasmes musculaires, trismus, faiblesse musculaire.

Affections du rein et des voies urinaires :

Fréquent : hématurie, protéinurie, diminution de la clairance rénale de la créatinine, dysurie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Très fréquent : pyrexie, faiblesse, léthargie^*, intolérance à la fièvre.
Fréquent : inflammation des muqueuses, douleur des membres, douleur, frissons, douleur thoracique, syndrome pseudogrippal, fièvre^*, réaction liée à la perfusion, réaction liée à l'injection, douleur au site de perfusion, douleur au site d'injection.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures :

Fréquent : contusion.

^* Pour chacun des termes, le niveau de fréquence est celui des effets indésirables de tous grades. Pour les termes marqués avec *, le niveau de fréquence est celui des effets indésirables de grade 3-4. Les effets indésirables sont classés suivant la fréquence la plus élevée observée dans les principales études cliniques.

Expérience depuis la commercialisation :

Les réactions indésirables graves ci-dessous ont été identifiées après la commercialisation :

Très rare : sténose du canal lacrymal ; insuffisance hépatique et cholestase hépatique ont été rapportées au cours des études cliniques et depuis la commercialisation.

Description de certains effets indésirables :

Syndrome main-pied (cf Mises en garde/Précautions d'emploi) :: Lors de l'administration de 1250 mg/m² de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines, une fréquence de 53 à 60 % de syndrome main-pied de tous grades a été observée dans des études cliniques incluant la capécitabine en monothérapie (y compris les études dans le cancer du côlon adjuvant, dans le cancer colorectal métastatique et dans le cancer du sein) et une fréquence de 63 % a été observée dans le groupe capécitabine/docétaxel dans le traitement de cancer du sein métastatique. Lors de l'administration de 1000 mg/m² de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines, une fréquence de 22 à 30 % de syndrome main-pied de tous grades a été observée avec la capécitabine en association de traitement.; Une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients traités soit par la capécitabine en monothérapie, soit par la capécitabine en association avec différentes chimiothérapies dans de multiples indications (cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein) a montré qu'un syndrome main-pied (tous grades) est survenu chez 2066 patients (43 %) avec une durée moyenne de survenue de 239 jours (IC 95 % 201, 288) après le début du traitement par la capécitabine. Dans toutes les études combinées, les facteurs suivants étaient associés de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied : augmentation de la dose initiale de capécitabine (gramme), diminution de la dose cumulative de capécitabine (0,1 kg), augmentation de l'intensité de la dose relative durant les 6 premières semaines, augmentation de la durée de traitement (semaines), augmentation de l'âge (par tranche de 10 ans), sexe féminin, et un bon score ECOG à l'état initial (0 versus >= 1).

Diarrhées (cf Mises en garde/Précautions d'emploi) :: Xeloda peut induire la survenue de diarrhées, observées chez plus de 50 % des patients traités.; Une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, les facteurs suivants étaient associés à une augmentation du risque de développer des diarrhées de manière statistiquement significative : augmentation de la dose initiale de capécitabine (gramme), augmentation de la durée de traitement (semaines), augmentation de l'âge (par tranche de 10 ans) et sexe féminin. Les facteurs suivants étaient associés de manière significative à une diminution du risque de survenue de diarrhée : augmentation de la dose cumulative de capécitabine (0,1 kg) et augmentation de l'intensité de la dose relative durant les 6 premières semaines.

Cardiotoxicité (cf Mises en garde/Précautions d'emploi) :: En plus des effets indésirables décrits dans les listes 1 et 2, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une incidence de moins de 0,1 % avec Xeloda en monothérapie d'après une analyse de l'ensemble des données de tolérance issues de 7 études cliniques incluant 949 patients (2 études cliniques de phase III et 5 de phase II dans le cancer colorectal métastatique et le cancer du sein métastatique) : cardiomyopathie, insuffisance cardiaque, mort subite et extrasystoles ventriculaires.

Encéphalopathie :: En plus des effets indésirables décrits dans les listes 1 et 2, et d'après les données de tolérance de l'analyse de l'ensemble des 7 études cliniques, citée ci-dessus, l'encéphalopathie a également été associée à l'utilisation de Xeloda en monothérapie avec une incidence de moins de 0,1 %.

Populations particulières :

Patients âgés (cf Posologie/Mode d'administration) :: Une analyse des données de tolérance chez des patients âgés de 60 ans ou plus traités par Xeloda en monothérapie et une analyse des patients traités par l'association Xeloda plus docétaxel ont montré une augmentation de l'incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 ainsi que des effets indésirables graves liés au traitement, par rapport aux patients de moins de 60 ans. Les patients de 60 ans ou plus traités par l'association Xeloda/docétaxel ont également eu plus d'arrêts prématurés de traitements dus à des effets indésirables, par rapport aux patients âgés de moins de 60 ans.; Les résultats d'une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, l'augmentation de l'âge (par tranche de 10 ans) était associée de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied et des diarrhées et à une diminution du risque de développer une neutropénie.

Sexe :: Les résultats d'une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, le sexe féminin était associé de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied et des diarrhées et à une diminution du risque de développer une neutropénie.

Insuffisants rénaux (cf Posologie/Mode d'administration, Mises en garde/Précautions d'emploi, Pharmacocinétique) :: Une analyse de la tolérance chez les patients traités par Xeloda en monothérapie (cancer colorectal) présentant une insuffisance rénale avant traitement a montré une augmentation de l'incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 liés au traitement comparé aux patients dont la fonction rénale était normale (respectivement 36 % chez les patients sans insuffisance rénale n = 268, versus 41 % chez les patients avec une insuffisance rénale légère n = 257 et 54 % lorsque l'insuffisance rénale était modérée n = 59) : cf Pharmacocinétique. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, il a été observé un taux plus élevé de réduction de la dose (44 %) versus 33 % chez les patients sans insuffisance rénale et 32 % chez les patients avec insuffisance rénale légère, ainsi qu'une augmentation des arrêts de traitement précoces (21 % d'arrêts de traitement pendant les deux premiers cycles) versus 5 % chez les patients sans insuffisance rénale et 8 % chez les patients avec insuffisance rénale légère.

SURDOSAGE

Les manifestations du surdosage aigu sont les suivantes : nausées, vomissements, diarrhées, mucite, irritation et hémorragie gastro-intestinales et dépression médullaire osseuse. Le traitement médical du surdosage doit associer les mesures thérapeutiques et d'assistance habituellement prises pour corriger les troubles cliniques et prévenir leurs éventuelles complications.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : cytostatique (antimétabolite) ; code ATC : L01B-C06.

La capécitabine est un carbamate de la fluoropyrimidine non cytotoxique et se comporte comme un précurseur administré par voie orale de la fraction cytotoxique, le 5-fluoro-uracile (5-FU). L'activation de la capécitabine suit plusieurs étapes enzymatiques (cf Pharmacocinétique). L'enzyme impliquée dans la conversion finale en 5-FU, la thymidine-phosphorylase (ThyPase) est localisée dans les tissus tumoraux, mais également dans les tissus sains, habituellement à des taux moindres. Dans des modèles de xénogreffe de cancer humain, la capécitabine a fait preuve d'un effet synergique en association avec le docétaxel, effet qui serait lié à la régulation positive de la thymidine-phosphorylase par le docétaxel.

Il semble que le métabolisme du 5-FU bloque dans la voie anabolique la méthylation de l'acide désoxyuridylique en acide thymidylique, ce qui perturbe la synthèse de l'acide désoxyribonucléique (ADN). L'incorporation du 5-FU entraîne également une inhibition de la synthèse de l'ARN et des protéines. Comme l'ADN et l'ARN sont indispensables à la division et à la croissance cellulaires, il est possible que le 5-FU agisse en générant une carence en thymidine qui provoque des déséquilibres de croissance et la mort cellulaire. Les effets de la carence en ADN et en ARN sont plus intenses au niveau des cellules qui prolifèrent plus rapidement et qui métabolisent plus vite le 5-FU.

Cancer du côlon et cancer colorectal :

Xeloda en monothérapie en adjuvant dans le cancer du côlon :: Les données d'une étude clinique de phase III (étude X-ACT ; M66001), multicentrique, randomisée, contrôlée, dans le cancer du côlon de stade III (Dukes C), sont en faveur de l'utilisation de Xeloda en traitement adjuvant chez des patients atteints d'un cancer du côlon. 1987 patients ont été randomisés dans cette étude pour être traités soit par Xeloda (1250 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines, suivies d'une période de 1 semaine sans traitement, ce cycle de 3 semaines était administré pendant 24 semaines), soit par 5-FU et leucovorine (LV) [protocole Mayo Clinic : 20 mg/m² de leucovorine IV, suivis de 425 mg/m² de 5-FU en bolus IV, les jours 1 à 5, tous les 28 jours pendant 24 semaines]. Xeloda était au moins équivalent à 5-FU/LV par voie IV pour la survie sans maladie de la population per protocole (hazard ratio 0,92 ; IC 95 % : 0,80-1,06). Sur l'ensemble de la population randomisée, les tests statistiques comparant Xeloda versus 5-FU/LV en termes de survie sans maladie et de survie globale ont montré respectivement des hazard ratios de 0,88 (IC 95 % : 0,77-1,01 ; p = 0,068) et 0,86 (IC 95 % : 0,74-1,01 ; p = 0,060). Le suivi médian à la date de l'analyse était de 6,9 ans. La supériorité de Xeloda vs 5-FU bolus/LV a été démontrée dans une analyse multivariée de Cox planifiée. Les facteurs spécifiés dans le plan d'analyse statistique et inclus dans le modèle ont été : l'âge, le délai entre la chirurgie et la randomisation, le sexe, le taux de CEA (antigène carcino-embryonnaire) à l'inclusion, les ganglions lymphatiques à l'inclusion et le pays. Sur l'ensemble de la population randomisée, Xeloda s'est montré supérieur au 5-FU/LV tant en termes de survie sans maladie (hazard ratio 0,849 ; IC 95 % : 0,739-0,976 ; p = 0,0212) qu'en termes de survie globale (hazard ratio 0,828 ; IC 95 % : 0,705-0,971 ; p = 0,0203).

Association de traitement en adjuvant dans le cancer du côlon :: Les données d'une étude clinique de phase III (étude NO16968), multicentrique, randomisée, contrôlée, dans le cancer du côlon de stade III (Dukes C) sont en faveur de l'utilisation de Xeloda en association avec l'oxaliplatine (Xelox) en traitement adjuvant chez des patients atteints d'un cancer du côlon. Dans cette étude, 944 patients ont été randomisés et traités par des cycles toutes les 3 semaines de Xeloda pendant 24 semaines (1000 mg/m² 2 fois par jour pendant 2 semaines suivi d'une période de 1 semaine sans traitement) en association avec l'oxaliplatine (130 mg/m² en perfusion intraveineuse de plus de 2 heures au jour 1 toutes les 3 semaines) ; 942 patients ont été randomisés et traités par des bolus de 5-FU et leucovorine. Dans l'analyse principale de la survie sans maladie dans la population en intention de traiter, Xelox a été montré comme significativement supérieur à 5- FU/LV (HR = 0,80, IC 95 % : 0,69 - 0,93 ; p = 0,0045). Le taux de survie sans maladie à 3 ans était de 71 % pour Xelox versus 67 % pour 5-FU/LV. L'analyse de la survie sans rechute, critère d'évaluation secondaire, supporte ces résultats avec un HR de 0,78 (IC 95 % ; 0,67 - 0,92 ; p = 0,0024) pour Xelox vs 5-FU/LV. Xelox a montré une tendance à une survie globale supérieure avec un HR de 0,87 (IC 95 % ; 0,72 - 1,05 ; p = 0,1486) qui se traduit par une diminution de 13 % du risque de décès. Le taux de survie globale à 5 ans était de 78 % pour Xelox versus 74 % pour 5- FU/LV. Les données d'efficacité sont basées sur une durée d'observation médiane de 59 mois pour la survie globale et de 57 mois pour la survie sans maladie. Dans la population en intention de traiter, le taux de sorties d'étude dû aux événements indésirables était plus important dans le bras en association de traitements Xelox (21 %) que dans le bras en monothérapie 5-FU/LV (9 %).

Xeloda en monothérapie dans le cancer colorectal métastatique :: Les résultats de deux études cliniques de phase III (SO14695 ; SO14796) de protocole identique, multicentriques, randomisées et contrôlées supportent l'utilisation de Xeloda en première ligne dans le traitement du cancer colorectal métastatique. Dans ces essais, 603 patients ont été randomisés pour le traitement par Xeloda (1250 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines, suivis d'une semaine sans traitement, le tout étant considéré comme un cycle de 3 semaines). 604 patients ont été randomisés pour le traitement par le 5-FU et la leucovorine (régime Mayo : 20 mg/m² de leucovorine en intraveineux suivis de 425 mg/m² de 5-FU par bolus intraveineux ; les jours 1 à 5, tous les 28 jours). Les taux de réponse objective globale dans toute la population randomisée (évaluation de l'investigateur) étaient de 25,7 % (Xeloda) versus 16,7 % (régime Mayo) ; p < 0,0002. Le temps de progression médian était de 140 jours (Xeloda) versus 144 jours (régime Mayo). La survie médiane était de 392 jours (Xeloda) versus 391 jours (régime Mayo). Actuellement, il n'y a pas de données disponibles comparant Xeloda en monothérapie dans le cancer colorectal avec des associations en première ligne.

Traitement associé en première ligne du cancer colorectal métastatique :

Les données d'une étude clinique de phase III (NO16966) multicentrique, randomisée et contrôlée supportent l'utilisation de Xeloda en association à l'oxaliplatine seul ou associé au bévacizumab en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique. L'étude comportait deux parties : une partie initiale de 2 groupes, dans laquelle 634 patients ont été randomisés en deux groupes de traitement, incluant Xelox ou Folfox-4, puis une partie factorielle 2×2 dans laquelle 1401 patients ont été randomisés en quatre groupes de traitement : Xelox plus placebo, Folfox-4 plus placebo, Xelox plus bévacizumab, et Folfox-4 plus bévacizumab. Voir Tableau 4 pour les traitements.

Tableau 4 : Traitements de l'étude NO16966 (CCRm)
	Traitement	Dose initiale	Calendrier
Folfox-4 ou Folfox-4 + bévacizumab	Oxaliplatine	85 mg/m² IV 2 h	Oxaliplatine le jour 1, tous les 14 jours
	Leucovorine	200 mg/m² IV 2 h	Leucovorine les jours 1 et 2, tous les 14 jours
	5-fluoro-uracile	400 mg/m² IV bolus, suivi de 600 mg/m² IV 22 h	5-fluoro-uracile IV bolus/perfusion, les jours 1 et 2, tous les 14 jours
	Placebo ou bévacizumab	5 mg/kg IV 30-90 min	Jour 1, avant Folfox-4, tous les 14 jours
Xelox ou Xelox + bévacizumab	Oxaliplatine	130 mg/m² IV 2 h	Oxaliplatine le jour 1, toutes les 3 semaines
	Capécitabine	1000 mg/m² per os deux fois par jour	Capécitabine per os deux fois par jour pendant 14 jours (suivi de 7 jours sans traitement)
	Placebo ou bévacizumab	7,5 mg/kg IV 30-90 min	Jour 1, avant Xelox, et toutes les 3 semaines
5-fluoro-uracile : injection IV en bolus immédiatement après la leucovorine

De manière globale, la non-infériorité des bras contenant Xelox comparés aux bras contenant Folfox-4 a été démontrée en termes de survie sans progression dans la population des patients éligibles et dans la population en intention de traiter (voir Tableau 5). Ces résultats indiquent que Xelox est équivalent à Folfox-4 en termes de survie globale (voir Tableau 5). La comparaison de Xelox + bévacizumab à Folfox-4 plus bévacizumab était une analyse exploratoire prédéfinie. Dans cette comparaison de sous-groupes de traitement, Xelox plus bévacizumab a été similaire à Folfox-4 plus bévacizumab en termes de survie sans progression (risque relatif 1,01 [IC 97,5 % : 0,84 ; 1,22]). Le suivi médian au moment de l'analyse principale de la population en intention de traiter était de 1,5 ans ; les données issues des analyses réalisées après une année supplémentaire de suivi sont également présentées dans le Tableau 5.

Cependant, les résultats de la PFS et de la survie globale n'ont pas été confirmés lors de l'analyse de la PFS « sous-traitement » : le risque relatif de Xelox versus Folfox-4 était de 1,24 avec un intervalle de confiance IC à 97,5 % : 1,07 à 1,44. Bien que les analyses de sensibilité montrent que les différences de schéma d'administration des traitements ainsi que le temps d'évaluation de la tumeur impactent l'analyse de la PFS « sous-traitement », aucune autre explication n'a pu être apportée.

Tableau 5 : Principaux résultats concernant l'efficacité selon l'analyse de non-infériorité de l'étude NO16966
Population	Délai médian jusqu'à événement (jours)		HR (IC 97,5 %)
Population	Xelox / Xelox+P / Xelox+BV (EPP^* : N = 967 ; ITT^** : N = 1017)	Folfox-4 / Folfox-4+P / Folfox-4+BV (EPP^* : N = 937 ; ITT^** : N = 1017)	HR (IC 97,5 %)
Analyse principale - Paramètre : Survie sans progression
PPE	241	259	1,05 (0,94 ; 1,18)
ITT	244	259	1,04 (0,93 ; 1,16)
Analyse principale - Paramètre : Survie globale
PPE	577	549	0,97 (0,84 ; 1,14)
ITT	581	553	0,96 (0,83 ; 1,12)
Suivi additionnel d'un an - Paramètre : Survie sans progression
PPE	242	259	1,02 (0,92 ; 1,14)
ITT	244	259	1,01 (0,91 ; 1,12)
Suivi additionnel d'un an - Paramètre : Survie globale
PPE	600	594	1,00 (0,88 ; 1,13)
ITT	602	596	0,99 (0,88 ; 1,12)

^* PPE : population des patients éligibles.

^** ITT : population en intention de traiter.

Les données d'une étude clinique de phase III (CAIRO) randomisée et contrôlée supportent l'utilisation de Xeloda à la dose initiale de 1000 mg/m² pendant deux semaines toutes les trois semaines en association à l'irinotécan dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique. 820 patients ont été randomisés pour recevoir soit un traitement séquentiel (n = 410), soit une association de traitement (n = 410). Le traitement séquentiel se composait d'un traitement de première ligne par Xeloda (1250 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours), de deuxième ligne par l'irinotécan (350 mg/m² au jour 1) et de troisième ligne par l'association de la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) à l'oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Le traitement en association se composait d'un traitement de première ligne par Xeloda (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) associé à l'irinotécan (250 mg/m² au jour 1) [Xeliri] et de seconde ligne par capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) plus oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Tous les cycles de traitement étaient administrés à intervalles de trois semaines. En traitement de première ligne, la survie médiane sans progression dans la population en intention de traiter était de 5,8 mois (IC 95 % 5,1-6,2 mois) pour Xeloda en monothérapie et de 7,8 mois (IC 95 % 7,0-8,3 mois ; p = 0,0002) pour Xeliri.

Les données issues d'une analyse intermédiaire d'une étude de phase II (AIO KRK 0604) multicentrique, randomisée et contrôlée supporte l'utilisation de Xeloda à la posologie initiale de 800 mg/m² pendant deux semaines toutes les trois semaines en association à l'irinotécan et au bévacizumab dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique. 115 patients ont été randomisés pour recevoir Xeloda associé à l'irinotécan (Xeliri) et au bévacizumab : Xeloda (800 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines suivies d'une période sans traitement de sept jours), irinotécan (200 mg/m² en perfusion de 30 minutes le jour 1 toutes les trois semaines) et bévacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les trois semaines). Un total de 118 patients a été randomisé pour recevoir un traitement par Xeloda associé à l'oxaliplatine et au bévacizumab : Xeloda (1000 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines suivi d'une période sans traitement de sept jours), oxaliplatine (130 mg/m² en perfusion de deux heures au jour 1 toutes les trois semaines) et bévacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les trois semaines). La survie sans progression à 6 mois dans la population en intention de traiter était de 80 % (Xeliri plus bévacizumab) versus 74 % (Xelox plus bévacizumab). Le taux de réponse globale (réponses complète et partielle) était de 45 % (Xelox plus bévacizumab) versus 47 % (Xeliri plus bévacizumab).

Traitement associé en deuxième ligne du cancer colorectal métastatique :

Les données d'une étude clinique de phase III (NO16967) multicentrique, randomisée et contrôlée supportent l'utilisation de Xeloda en association à l'oxaliplatine en traitement de deuxième ligne du cancer colorectal métastatique. Dans cette étude, 627 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique ayant reçu en première ligne de l'irinotécan en association à un traitement à base de fluoropyrimidine ont été randomisés pour recevoir Xelox ou Folfox-4. Pour plus de précisions sur le schéma posologique des traitements par Xelox et Folfox-4 (sans addition de placebo ou bévacizumab), se reporter au Tableau 4. La non infériorité de Xelox versus Folfox-4 a été démontrée en termes de survie sans progression dans la population per protocole et dans la population en intention de traiter (voir Tableau 6). Les résultats indiquent que Xelox est équivalent à Folfox-4 en termes de survie globale (voir Tableau 6). Le suivi médian au moment de l'analyse principale de la population en intention de traiter était de 2,1 ans ; les données issues des analyses réalisées après six mois supplémentaires de suivi sont également présentées dans le Tableau 6.

Tableau 6 : Principaux résultats concernant l'efficacité selon l'analyse de non-infériorité de l'étude NO16967
Population	Délai médian jusqu'à événement (jours)		HR (IC 95 %)
Population	Xelox (PPP^* : N = 251 ; ITT^** : N = 313)	Folfox-4 (PPP^* : N = ;252 ; ITT^** : N = 314)	HR (IC 95 %)
Analyse principale - Paramètre : Survie sans progression
PPP	154	168	1,03 (0,87 ; 1,24)
ITT	144	146	0,97 (0,83 ; 1,14)
Analyse principale - Paramètre : Survie globale
PPP	388	401	1,07 (0,88 ; 1,31)
ITT	363	382	1,03 (0,87 ; 1,23)
Suivi additionnel de six mois - Paramètre : Survie sans progression
PPP	154	166	1,04 (0,87 ; 1,24)
ITT	143	146	0,97 (0,83 ; 1,14)
Suivi additionnel de six mois - Paramètre : Survie globale
PPP	393	402	1,05 (0,88 ; 1,27)
ITT	363	382	1,02 (0,86 ; 1,21)

^* PPP : population per protocole.

^** ITT : population en intention de traiter.

Cancer gastrique avancé :

Les données d'une étude de phase III (ML17032), multicentrique, randomisée, contrôlée supportent l'emploi de Xeloda en première ligne pour le traitement du cancer gastrique avancé. Dans cet essai, 160 patients ont été randomisés pour recevoir Xeloda (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi d'une période sans traitement de 7 jours) et cisplatine (80 mg/m² en perfusion de 2 heures toutes les 3 semaines). 156 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par 5-FU (800 mg/m² par jour en perfusion continue les jours 1 à 5, toutes les 3 semaines) et cisplatine (80 mg/m² en perfusion de 2 heures le jour 1, toutes les 3 semaines). Lors de l'analyse per protocole, la survie sans progression de Xeloda associé au cisplatine était non inférieure à celle du 5-FU associé au cisplatine (HR = 0,81 ; IC 95 % : 0,63-1,04). La médiane de survie sans progression était de 5,6 mois (Xeloda + cisplatine) versus 5,0 mois (5-FU + cisplatine). Le hazard ratio de la survie globale était similaire au hazard ratio de la survie sans progression (HR = 0,85 ; IC 95 % : 0,64-1,13). La durée médiane de survie était de 10,5 mois (Xeloda + cisplatine) versus 9,3 mois (5-FU + cisplatine).

Les données d'une étude randomisée, multicentrique de phase III comparant la capécitabine au 5-FU et l'oxaliplatine au cisplatine, chez des patients ayant un cancer gastrique avancé, viennent étayer l'utilisation de Xeloda en traitement de première ligne du cancer gastrique avancé (étude Real-2).

Dans cette étude, 1002 patients ont été randomisés selon un plan factoriel en 2 × 2 à l'un des 4 groupes suivants :

ECF : épirubicine (50 mg/m² en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), cisplatine (60 mg/m² en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines) et 5-FU (200 mg/m² par jour, en perfusion continue via une voie centrale).
ECX : épirubicine (50 mg/m² en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), cisplatine (60 mg/m² en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines) et Xeloda (625 mg/m² deux fois par jour en continu).
EOF : épirubicine (50 mg/m² en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), oxaliplatine (130 mg/m² en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines), et 5-FU (200 mg/m² une fois par jour en perfusion continue via une voie centrale).
EOX : épirubicine (50 mg/m² en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), oxaliplatine (130 mg/m² en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines), et Xeloda (625 mg/m² deux fois par jour en continu).

Les analyses principales d'efficacité, dans la population per protocole, ont démontré la non-infériorité de la survie globale pour les régimes contenant la capécitabine par rapport à ceux contenant du 5-FU (HR = 0,86 ; IC 95% : 0,75 à 0,99) et pour les régimes contenant l'oxaliplatine par rapport à ceux contenant du cisplatine (HR = 0,92, IC 95% : 0,80 à 1,1). La médiane de survie globale était de 10,9 mois avec les chimiothérapies à base de capécitabine et de 9,6 mois avec les chimiothérapies à base de 5-FU. La médiane de survie globale était de 10,0 mois avec les chimiothérapies à base de cisplatine et de 10,4 mois avec les chimiothérapies à base d'oxaliplatine.

Xeloda a également été utilisé en association à l'oxaliplatine pour le traitement du cancer gastrique avancé. Les études menées avec Xeloda en monothérapie montrent que Xeloda est actif dans le cancer gastrique avancé.

Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer gastrique avancé (méta-analyse) :: Une méta-analyse sur six études cliniques (études SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) supporte le remplacement par Xeloda du 5-FU en monothérapie comme en association dans le traitement des cancers digestifs. Cette analyse de l'ensemble des données a porté sur 3097 patients traités par des protocoles contenant Xeloda et 3074 patients traités par des protocoles à base de 5-FU. La durée médiane de la survie globale était de 703 jours (IC 95 % : 671 ; 745) chez les patients traités par des protocoles contenant Xeloda et de 683 jours (IC 95 % : 646 ; 715) chez ceux traités par des protocoles contenant le 5-FU. Le rapport de risque pour la survie globale était de 0,94 (IC 95 % : 0,89 ; 1,00, p = 0,0489), ce qui démontre que les protocoles contenant Xeloda sont équivalents à ceux contenant le 5-FU.

Cancer du sein :

Xeloda en association avec le docétaxel dans le cancer du sein localement avancé ou métastatique :: Les données d'une étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phase III, supportent l'emploi de Xeloda en association avec le docétaxel pour le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie à base d'anthracycline. Dans cet essai, 255 patients ont été randomisés pour recevoir Xeloda (1250 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi d'une période sans traitement d'une semaine) et 75 mg/m² de docétaxel en perfusion intraveineuse d'une heure toutes les 3 semaines. 256 patients ont été randomisés pour recevoir le docétaxel seul (100 mg/m² en perfusion intraveineuse d'une heure toutes les 3 semaines). La survie était supérieure dans le bras avec association Xeloda et docétaxel (p = 0,0126). La survie médiane était de 442 jours (Xeloda et docétaxel) versus 352 jours (docétaxel seul). Les taux de réponses objectives globales dans la population randomisée (évaluation par l'investigateur) étaient de 41,6 % (Xeloda + docétaxel) versus 29,7 % (docétaxel seul) ; p = 0,0058. Le temps jusqu'à progression était supérieur dans l'association de Xeloda + docétaxel (p < 0,0001). Le temps médian jusqu'à progression était de 186 jours (Xeloda + docétaxel) versus 128 jours (docétaxel seul).

Xeloda en monothérapie après échec aux taxanes, chimiothérapie à base d'anthracyclines ou pour lesquels des anthracyclines ne sont pas indiquées :: Les données de deux études multicentriques de phase II supportent l'emploi de Xeloda en monothérapie pour le traitement des patients chez lesquels une chimiothérapie par taxane et anthracycline a échoué ou un traitement par anthracycline n'est pas indiqué. Dans ces études, 236 patients au total ont été traités par Xeloda (1250 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines suivis d'une semaine sans traitement). Les taux de réponses objectives globales (évaluation par l'investigateur) étaient de 20 % (1^er essai) et 25 % (second essai). Le temps médian jusqu'à progression était respectivement de 93 et 98 jours. La survie médiane était de 384 et 373 jours.

Toutes indications :: Les résultats d'une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients traités par Xeloda en monothérapie ou en association à différentes chimiothérapies dans de multiples indications (cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein) ont montré que les patients sous Xeloda qui ont développé un syndrome main-pied ont eu une survie globale plus longue comparée aux patients qui n'ont pas développé de syndrome main-pied : temps de survie globale médian 1100 jours (IC 95 % 1007 ; 1200) vs 691 jours (IC 95 % 638 ; 754) avec un risque relatif de 0,61 (IC 95 % 0,56 ; 0,66).

PHARMACOCINÉTIQUE

Les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine ont été évalués dans l'intervalle posologique compris entre 502 et 3514 mg/m² par jour. Les paramètres de la capécitabine, des 5'-désoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR) et 5'-désoxy-5-fluoro-uridine (5'-DFUR) mesurés aux jours 1 et 14 étaient identiques. Au jour 14, l'ASC du 5-FU était augmentée de 30 à 35 %. La diminution de l'exposition systémique au 5-FU n'est pas proportionnelle à la diminution de la dose de capécitabine, elle est plus importante en raison de la pharmacocinétique non linéaire du métabolite actif.

Absorption :: Après administration orale, la capécitabine est rapidement et largement absorbée, puis transformée de façon importante en ses métabolites : 5'-DFCR et 5'-DFUR. L'administration avec des aliments diminue le taux d'absorption de la capécitabine, mais n'a que peu d'effet sur l'ASC du 5'-DFUR et l'ASC du métabolite ultérieur, le 5-FU. Au jour 14, à la dose de 1250 mg/m², le produit étant administré après un repas, les pics de concentration plasmatique (Cmax en µg/ml) de la capécitabine, des 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU et FBAL étaient respectivement de 4,67 ; 3,05 ; 12,1 ; 0,95 et 5,46. Le délai d'obtention des pics de concentration plasmatique (Tmax en heures) était respectivement de 1,50 ; 2 ; 2 ; 2 et 3,34. Les valeurs de l'ASC_0-infini en µg × h/ml étaient respectivement de 7,75 ; 7,24 ; 24,6 ; 2,03 et 36,3.

Liaison aux protéines :: Les études in vitro avec du plasma humain ont montré que la capécitabine, les 5'-DFCR, 5'-DFUR et 5-FU sont liés aux protéines, principalement à l'albumine, respectivement à 54 %, 10 %, 62 % et 10 %.

Métabolisme :: La capécitabine est d'abord métabolisée par la carboxylestérase hépatique en 5'-DFCR qui est ensuite converti en 5'-DFUR par la cytidine-désaminase, principalement localisée dans le foie et les tissus tumoraux. L'activation catalytique du 5'-DFUR se déroule ensuite sous l'action de la thymidine-phosphorylase (ThyPase). Les enzymes impliquées dans l'activation catalytique se trouvent dans les tissus tumoraux, mais aussi dans les tissus sains, bien qu'habituellement à des taux moindres. La biotransformation enzymatique séquentielle de la capécitabine en 5-FU conduit à des concentrations plus élevées dans les cellules tumorales. Dans le cas des tumeurs colorectales, la formation du 5-FU apparaît localisée en grande partie dans le stroma des cellules tumorales. Après l'administration orale de capécitabine à des patients présentant un cancer colorectal, le ratio de la concentration du 5-FU dans les tumeurs colorectales par rapport à la concentration dans les tissus voisins était de 3,2 (valeurs extrêmes : 0,9 à 8,0). Le ratio tumeur/plasma de la concentration du 5-FU était de 21,4 (valeurs extrêmes : 3,9 à 59,9 ; n = 8), alors que le ratio tissus sains/plasma était de 8,9 (valeurs extrêmes : 3,0 à 25,8 ; n = 8). L'activité thymidine-phosphorylase mesurée était 4 fois plus élevée dans la tumeur colorectale primitive que dans le tissu sain voisin. Selon les études immunohistochimiques, la thymidine-phosphorylase apparaît localisée en grande partie dans le stroma des cellules tumorales.; Le 5-FU est ensuite catabolisé par l'enzyme dihydropyrimidine-déshydrogénase (DPD) en dihydro-5-fluoro-uracile (FUH2) beaucoup moins toxique. La dihydropyrimidinase clive le noyau pyrimidine pour donner l'acide 5-fluoro-uréidopropionique (FUPA). Finalement la ß-uréidopropionase clive le FUPA en alpha-fluoro-ß-alanine (FBAL) qui est éliminé dans l'urine. L'activité de la dihydropyrimidine-déshydrogénase (DPD) constitue l'étape limitante. Un déficit en DPD peut conduire à une augmentation de la toxicité de la capécitabine (cf Contre-indications, Mises en garde/Précautions d'emploi).

Élimination :: Les demi-vies d'élimination (t1/2 en heures) de la capécitabine, des 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU et FBAL étaient respectivement de 0,85 ; 1,11 ; 0,66 ; 0,76 et 3,23. La capécitabine et ses métabolites sont excrétés essentiellement dans les urines ; 95,5 % de la dose administrée ont été retrouvés dans les urines. L'excrétion fécale est minimale (2,6 %). Le métabolite principal éliminé dans les urines est le FBAL qui représente 57 % de la dose administrée. Environ 3 % de la dose administrée sont excrétés sous forme inchangée dans les urines.

Traitement associé :: Une étude de phase I, évaluant l'effet de Xeloda sur la pharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel et réciproquement, n'a démontré aucun effet de Xeloda sur la pharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel (Cmax et ASC) ni d'effet du docétaxel ou du paclitaxel sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR.

Pharmacocinétique chez des populations particulières :: Une analyse de la pharmacocinétique a été réalisée chez 505 patients présentant un cancer colorectal après l'administration de Xeloda à la posologie de 1250 mg/m² deux fois par jour. Sexe, présence ou absence de métastases hépatiques avant traitement, score de Karnofsky, bilirubine totale, sérum-albumine, ASAT ou ALAT, n'ont eu aucun effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR, du 5-FU et du FBAL.

Patients présentant une insuffisance hépatique due à des métastases hépatiques :: D'après les résultats d'une étude pharmacocinétique chez des patients cancéreux présentant une insuffisance hépatique légère à modérée à la suite de métastases hépatiques, la biodisponibilité de la capécitabine et l'exposition au 5-FU peuvent être augmentées, en comparaison aux patients dont la fonction hépatique est normale. On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique sur les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Patients présentant une insuffisance rénale :: D'après les résultats d'une étude pharmacocinétique chez des patients cancéreux présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, la clairance de la créatinine n'a aucune influence évidente sur la pharmacocinétique du produit intact et du 5-FU. La clairance de la créatinine a une influence sur l'exposition systémique au 5'-DFUR (35 % d'augmentation dans l'ASC lorsque la clairance de la créatinine diminue de 50 %) et du FBAL (114 % d'augmentation dans l'ASC lorsque la clairance de la créatinine diminue de 50 %). Le FBAL est un métabolite sans activité antiproliférative.

Patients âgés :: D'après les résultats de l'analyse pharmacocinétique d'une population avec une large fourchette d'âges (27 à 86 ans) et incluant 234 patients âgés de 65 ans au moins (46 %), l'âge n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR et du 5-FU. L'ASC du FBAL a augmenté avec l'âge (une augmentation de 20 % de l'âge entraîne une augmentation de 15 % de l'ASC du FBAL). Cette augmentation est probablement due à une modification de la fonction rénale.

Facteurs ethniques :: Suite à l'administration orale de 825 mg/m² de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours, les patients japonais (n = 18) ont eu une diminution de la Cmax d'environ 36 % et une diminution de l'AUC de 24 % de la capécitabine par rapport aux patients caucasiens (n = 22). Les patients japonais ont également eu une diminution de la Cmax d'environ 25 % et une diminution de l'AUC de 34 % pour le FBAL par rapport aux patients caucasiens. La pertinence clinique de ces différences est inconnue. Aucune différence significative dans l'exposition aux autres métabolites (5'- DFCR, 5'-DFUR et 5-FU) n'est intervenue.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Dans les essais de toxicité par administration réitérée, l'administration quotidienne de la capécitabine par voie orale à des singes cynomolgus et à des souris a eu des effets toxiques sur les systèmes digestif, lymphoïde et hématopoïétique, ce qui est classique avec les fluoropyrimidines. Ces effets toxiques étaient réversibles. Une toxicité cutanée, caractérisée par des modifications dégénératives/régressives, a été observée avec la capécitabine. La capécitabine n'a pas eu d'effet toxique au niveau hépatique et sur le système nerveux central. Une toxicité cardiovasculaire (exemple : un allongement de l'intervalle PR et QT) a été observée chez le singe cynomolgus, après administration intraveineuse (100 mg/kg). Cette toxicité n'a pas été observée après administration orale (1379 mg/m²par jour) de doses répétées.

Aucun potentiel carcinogène de la capécitabine n'a été mis en évidence lors de l'étude de cancérogenèse conduite sur 2 ans chez la souris.

Au cours des études standard de fertilité, une altération de la fertilité a été observée chez des souris femelles recevant de la capécitabine. Cet effet était toutefois réversible après une période sans traitement. De plus, au cours d'une étude sur 13 semaines, des modifications atrophiques et dégénératives des organes de reproduction des souris mâles sont apparues. Ces effets étaient toutefois réversibles après une période sans traitement.

Dans les études d'embryotoxicité et de tératogenèse chez la souris, l'augmentation de la résorption foetale et de la tératogénicité qui ont été observées étaient dose-dépendantes. Des avortements et une mortalité embryonnaire ont été observés chez des singes à des doses élevées, mais sans signe de tératogénicité.

In vitro, la capécitabine n'était pas mutagène pour les bactéries (test de Ames), ni pour les cellules de mammifères (test de mutation génique sur cellules de hamster chinois V79/HPRT). Toutefois, comme d'autres analogues nucléosidiques (par exemple le 5-FU), la capécitabine a été clastogène dans les lymphocytes humains (in vitro) et il a été observé une tendance positive pour les tests des micronoyaux effectués sur moelle osseuse de souris (in vivo).

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas + 30 °C.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM	EU/1/00/163/002 ; CIP 3400936574625 (RCP rév 23.03.2010) 500 mg.
	EU/1/00/163/001 ; CIP 3400936574564 (RCP rév 23.03.2010) 150 mg.


Prix :	401.41 euros (120 comprimés à 500 mg).
	67.11 euros (60 comprimés à 150 mg).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

ROCHE
52, bd du Parc. 92521 Neuilly-sur-Seine cdx
Info médic et pharma : Tél : 01 46 40 51 91
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