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VESICARE®

solifénacine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 5 mg (rond, portant le logo de Yamanouchi et la mention « 150 » sur la même face ; jaune clair) ou à 10 mg (rond, portant le logo de Yamanouchi et la mention « 151 » sur la même face ; rose clair) : Boîtes de 30, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

	p cp
Solifénacine (DCI) succinate	5 mg
ou	10 mg
(soit en solifénacine : 3,8 mg/cp à 5 mg ou 7,5 mg/cp à 10 mg).

Excipients (communs) : Noyau : amidon de maïs, lactose monohydraté, hypromellose, stéarate de magnésium. Pelliculage : macrogol 8000, talc, hypromellose, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172 ; cp 5 mg) ou rouge (E 172 ; cp 10 mg).

Teneur en lactose monohydraté : 107,5 mg/cp à 5 mg ; 102,5 mg/cp à 10 mg.

INDICATIONS

Traitement symptomatique de l'incontinence urinaire par impériosité et/ou de la pollakiurie et de l'impériosité urinaire pouvant s'observer chez les patients souffrant d'hyperactivité vésicale.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

Adulte, y compris personne âgée :: La posologie recommandée est de 5 mg de succinate de solifénacine une fois par jour.; Si nécessaire, la dose peut être augmentée à 10 mg de succinate de solifénacine une fois par jour.

Enfant et adolescent :: La sécurité d'emploi et l'efficacité de la solifénacine n'ayant pas encore été établies chez l'enfant, Vesicare ne doit pas être prescrit chez l'enfant.

Populations particulières :

Insuffisance rénale : aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine > 30 ml/min). En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <= 30 ml/min), le traitement doit être utilisé avec prudence et la dose de 5 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée (cf Pharmacocinétique).
Insuffisance hépatique : aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère. En cas d'insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9), le traitement doit être utilisé avec prudence et la dose de 5 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée (cf Pharmacocinétique).

Puissants inhibiteurs de l'iso-enzyme 3A4 du cytochrome P450 :: La dose maximale de Vesicare doit être limitée à 5 mg en cas d'administration concomitante de kétoconazole ou d'un autre puissant inhibiteur de l'iso-enzyme CYP3A4 utilisé à des doses thérapeutiques ; par exemple le ritonavir, le nelfinavir, l'itraconazole (cf Interactions).

Mode d'administration :

Le comprimé de Vesicare doit être pris par voie orale et avalé entier avec de l'eau, sans le croquer. Le médicament peut être pris indifféremment pendant ou en dehors des repas.

CONTRE-INDICATIONS

Patients souffrant de rétention urinaire, d'une affection gastro-intestinale sévère (dont le mégacôlon toxique), de myasthénie ou d'un glaucome par fermeture de l'angle, ainsi que les patients à risque vis-à-vis de ces affections.
Patients souffrant d'une hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
Patients hémodialysés (cf Pharmacocinétique).
Patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (cf Pharmacocinétique).
Patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère ou d'une insuffisance hépatique modérée et qui sont traités par un puissant inhibiteur de l'iso-enzyme CYP3A4 tel que le kétoconazole (cf Interactions).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Les autres causes de mictions fréquentes (insuffisance cardiaque ou pathologie rénale) doivent être évaluées avant l'instauration du traitement par Vesicare. Un traitement antibactérien approprié doit être mis en place en cas d'infection des voies urinaires.
Vesicare doit être utilisé avec prudence dans les situations suivantes :

obstruction des voies urinaires cliniquement significative et décompensée avec risque de rétention urinaire ;
troubles gastro-intestinaux obstructifs ;
risque de diminution de la motilité gastro-intestinale ;
insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <= 30 ml/min) : cf Posologie/Mode d'administration et Pharmacocinétique ; chez ces patients, la dose de 5 mg par jour ne doit pas être dépassée ;
insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9) : cf Posologie/Mode d'administration et Pharmacocinétique ; chez ces patients, la dose de 5 mg par jour ne doit pas être dépassée ;
utilisation concomitante d'un puissant inhibiteur de l'iso-enzyme CYP3A4 comme le kétoconazole (cf Posologie/Mode d'administration et Interactions) ;
hernie hiatale/reflux gastro-oesophagien et/ou traitement concomitant par des médicaments (biphosphonates par exemple) pouvant causer ou aggraver une oesophagite ;
neuropathie végétative.

A ce jour, la sécurité d'emploi et l'efficacité de Vesicare ne sont pas établies en cas d'hyperactivité du détrusor d'origine neurogène.
Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance héréditaire au galactose, un déficit en lactase (Lapp) ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.
L'effet optimal de Vesicare peut être évalué au plus tôt après 4 semaines de traitement.

INTERACTIONS

Interactions pharmacologiques :

L'utilisation concomitante d'autres médicaments ayant des propriétés anticholinergiques peut accentuer les effets thérapeutiques et les effets indésirables. Il faut respecter un intervalle d'environ une semaine après la fin du traitement par Vesicare avant d'entreprendre un autre traitement anticholinergique. L'effet thérapeutique de la solifénacine peut être atténué par l'administration concomitante d'agonistes des récepteurs cholinergiques.

La solifénacine peut réduire l'effet des médicaments qui stimulent la motilité gastro-intestinale, tels que le métoclopramide et le cisapride.

Interactions pharmacocinétiques :

Des études menées in vitro ont montré qu'aux concentrations thérapeutiques la solifénacine n'inhibe pas les iso-enzymes CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4 provenant de microsomes de foie humain. Il est donc peu probable que la solifénacine modifie la clairance des médicaments métabolisés par ces iso-enzymes du CYP.

Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de la solifénacine :: La solifénacine est métabolisée par l'iso-enzyme CYP3A4. L'administration concomitante de 200 mg par jour (ou de 400 mg par jour) de kétoconazole, puissant inhibiteur de cet iso-enzyme, s'est traduite respectivement par un doublement ou un triplement de l'ASC de la solifénacine. La dose maximale de Vesicare doit donc être limitée à 5 mg par jour en cas d'administration concomitante de kétoconazole ou d'un autre puissant inhibiteur de l'iso-enzyme CYP3A4 utilisé à des doses thérapeutiques, par exemple le ritonavir, le nelfinavir, l'itraconazole (cf Posologie/Mode d'administration).; L'administration concomitante de solifénacine et d'un puissant inhibiteur de l'iso-enzyme CYP3A4 est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance hépatique modérée.; Les effets d'une induction enzymatique sur les paramètres pharmacocinétiques de la solifénacine et de ses métabolites n'ont pas été étudiés. De même, l'effet de substrats à plus forte affinité pour le CYP3A4 sur l'exposition à la solifénacine n'a pas fait l'objet d'étude.; Comme la solifénacine est métabolisée par l'iso-enzyme CYP3A4, des interactions pharmacocinétiques sont possibles avec d'autres substrats dotés d'une affinité plus élevée pour cet iso-enzyme (par exemple le vérapamil, le diltiazem) et avec des inducteurs de celui-ci (par exemple la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine).

Effet de la solifénacine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments :

Contraceptifs oraux : après la prise de Vesicare, aucune interaction pharmacocinétique entre la solifénacine et des contraceptifs oraux contenant une association d'éthinylestradiol et de lévonorgestrel n'a été observée.
Warfarine : la prise de Vesicare n'a pas modifié la pharmacocinétique de la R-warfarine ou de la S-warfarine et n'a pas eu d'incidence sur leur effet sur le temps de Quick.
Digoxine : aucun effet sur la pharmacocinétique de la digoxine n'a été observé après la prise de Vesicare.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n'existe pas de données cliniques concernant des patientes ayant débuté une grossesse sous traitement par la solifénacine. Les expérimentations animales n'ont pas montré d'effets nocifs directs sur la fertilité, le développement embryonnaire/foetal ou la mise bas (cf Sécurité préclinique). Le risque éventuel chez la femme est inconnu. La solifénacine doit être prescrite avec prudence chez la femme enceinte.

Allaitement :

Il n'existe pas de données concernant l'excrétion de la solifénacine dans le lait maternel. Chez la souris, la solifénacine et/ou ses métabolites ont été excrétés dans le lait et ont entraîné des anomalies du développement des nouveau-nés proportionnellement à la dose (cf Sécurité préclinique). L'utilisation de Vesicare doit être évitée pendant l'allaitement.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Le traitement peut altérer l'aptitude à la conduite automobile et à l'utilisation de machines, la solifénacine, comme les autres anticholinergiques, pouvant provoquer des troubles de la vision et, plus rarement, une somnolence et une fatigue (cf Effets indésirables).

EFFETS INDÉSIRABLES

Compte tenu de l'effet pharmacologique de la solifénacine, Vesicare peut provoquer des effets indésirables de type anticholinergique, de sévérité légère à modérée, et dont la fréquence est dose-dépendante.
L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté sous Vesicare est la sécheresse de la bouche. Elle a été observée chez 11 % des patients traités par 5 mg une fois par jour, 22 % des patients traités par 10 mg une fois par jour et 4 % des patients sous placebo. La sécheresse de la bouche était généralement d'intensité légère et n'a qu'occasionnellement entraîné l'interruption du traitement. En général, l'observance du traitement était très élevée (environ 99 %) et environ 90 % des patients traités par Vesicare ont poursuivi leur traitement jusqu'à la fin des études (12 semaines).
La fréquence des effets indésirables par système d'organes (classification MedDRA) est définie comme suit : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquents (>= 1/1000, < 1/100) ; rare (>= 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations :

Peu fréquent : infection urinaire, cystite.

Affections psychiatriques :

Très rare, fréquence indéterminée : hallucinations^*, états confusionnels^*.

Affections du système nerveux :

Peu fréquent : somnolence, dysgueusie.
Très rare, fréquence indéterminée : étourdissement^*, céphalées^*.

Affections oculaires :

Fréquent : vision floue.
Peu fréquent : sécheresse oculaire.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent : sécheresse nasale.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : sécheresse buccale.
Fréquent : constipation, nausées, dyspepsie, douleur abdominale.
Peu fréquent : reflux gastro-oesophagien, sécheresse de la gorge.
Rare : occlusion colique, fécalome.
Très rare, fréquence indéterminée : vomissements^*.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Peu fréquent : sécheresse de la peau.
Très rare, fréquence indéterminée : érythème polymorphe^*, prurit^*, érythème^*, urticaire^*.

Affections du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : troubles mictionnels.
Rare : rétention d'urine.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Peu fréquent : fatigue, oedème périphérique.

^* observé après commercialisation
Expérience après commercialisation : des prolongations de l'espace QT et des torsades de pointe ont été rapportées lors de l'utilisation de la solifénacine. Ces événements étant rapportés de façon spontanée après la commercialisation, leur fréquence et le rôle de la solifénacine dans leur survenue ne peuvent être déterminés.

SURDOSAGE

Un surdosage avec le succinate de solifénacine peut potentiellement aboutir à des effets anticholinergiques sévères. Une dose maximale de 280 mg de succinate de solifénacine, suite à une administration accidentelle chez un seul patient sur une période de 5 heures, a abouti à des troubles des fonctions supérieures n'entraînant pas d'hospitalisation.

Traitement :

En cas de surdosage en succinate de solifénacine, utiliser du charbon activé. Un lavage d'estomac est utile s'il est effectué dans l'heure, mais ne pas provoquer de vomissements.

Comme pour les autres anticholinergiques, les symptômes peuvent être traités comme suit :

effets anticholinergiques centraux sévères tels qu'hallucinations ou excitation importante : par la physostigmine ou le carbachol ;
convulsions ou excitation importante : par des benzodiazépines ;
insuffisance respiratoire : par ventilation artificielle ;
tachycardie : par des bêtabloquants ;
rétention d'urines : par sondage ;
mydriase : par un collyre de pilocarpine et/ou placer le patient dans une pièce sombre.

Comme avec les autres antimuscariniques, en cas de surdosage, une surveillance spécifique est nécessaire chez les patients présentant un risque de prolongation de QT (par exemple en cas d'hypokaliémie, de bradycardie et de traitement concomitant par des médicaments prolongeant l'intervalle QT) ou ayant une cardiopathie préexistante significative (par exemple une ischémie myocardique, des troubles du rythme, une insuffisance cardiaque congestive).

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Antispasmodiques urinaires (code ATC : G04BD08).

Mécanisme d'action :: La solifénacine est un antagoniste compétitif spécifique des récepteurs cholinergiques.; La vessie est innervée par des nerfs parasympathiques cholinergiques. L'acétylcholine contracte le détrusor, muscle lisse, en agissant sur les récepteurs muscariniques, principalement sur leur sous-type M3. Des études pharmacologiques in vitro et in vivo ont montré que la solifénacine était un inhibiteur compétitif des récepteurs muscariniques appartenant au sous-type M3. De plus, la solifénacine a une activité antagoniste spécifique sur les récepteurs muscariniques, son affinité pour d'autres récepteurs et canaux ioniques étudiés étant faible ou nulle.

Effets pharmacodynamiques :

Les effets d'un traitement par Vesicare aux doses de 5 mg et 10 mg ont été étudiés au cours de plusieurs essais cliniques randomisés et contrôlés menés en double insu chez des patients des deux sexes souffrant d'hyperactivité vésicale.

Les doses de 5 mg et 10 mg de Vesicare ont entraîné des améliorations statistiquement significatives du critère principal et des critères secondaires, comparativement au placebo (voir tableau ci-dessous). L'efficacité a été observée dès la première semaine de traitement pour se stabiliser sur une période de 12 semaines. Une étude en ouvert à long terme a montré que l'efficacité persistait au moins 12 mois. Au bout de 12 semaines de traitement, environ 50 % des patients souffrant d'incontinence urinaire avant le traitement ne présentaient plus d'épisodes d'incontinence. De plus, 35 % des patients présentaient moins de 8 mictions par jour. Le traitement des symptômes d'hyperactivité vésicale a également amélioré un certain nombre de paramètres mesurant la qualité de vie, tels que : perception de l'état de santé général, impact de l'incontinence, limitation dans les activités quotidiennes, limitations dans les activités physiques ou sociales, émotions, perception de la sévérité des symptômes, critères de sévérité et impact sur le sommeil et sur la vitalité (énergie).

Résultats (données regroupées) de quatre essais contrôlés de phase III ; traitement de 12 semaines :

	Placebo	Vesicare 5 mg 1 fois/jour	Vesicare 10 mg 1 fois/jour	Toltérodine 2 mg 2 fois/jour
Nombre de mictions par 24 heures :
- Valeur initiale moyenne	11,9	12,1	11,9	12,1
- Réduction moyenne par rapport à la valeur initiale	1,4	2,3	2,7	1,9
- Modification (en %) par rapport à la valeur initiale	(12 %)	(19 %)	(23 %)	(16 %)
- n	1138	552	1158	250
- Valeur de p^*		< 0,001	< 0,001	0,004
Nombre d'épisodes de miction impérieuse par 24 heures :
- Valeur initiale moyenne	6,3	5,9	6,2	5,4
- Réduction moyenne par rapport à la valeur initiale	2	2,9	3,4	2,1
- Modification (en %) par rapport à la valeur initiale	(32 %)	(49 %)	(55 %)	(39 %)
- n	1124	548	1151	250
- Valeur de p^*		< 0,001	< 0,001	0,031
Nombre d'épisodes d'incontinence par 24 heures :
- Valeur initiale moyenne	2,9	2,6	2,9	2,3
- Réduction moyenne par rapport à la valeur initiale	1,1	1,5	1,8	1,1
- Modification (en %) par rapport à la valeur initiale	(38 %)	(58 %)	(62 %)	(48 %)
- n	781	314	778	157
- Valeur de p^*		< 0,001	< 0,001	0,009
Nombre d'épisodes de nycturie par 24 heures :
- Valeur initiale moyenne	1,8	2	1,8	1,9
- Réduction moyenne par rapport à la valeur initiale	0,4	0,6	0,6	0,5
- Modification (en %) par rapport à la valeur initiale	(22 %)	(30 %)	(33 %)	(26 %)
- n	1005	494	1035	232
- Valeur de p^*		0,025	< 0,001	0,199
Volume évacué par miction :
- Valeur initiale moyenne	166 ml	146 ml	163 ml	147 ml
- Augmentation moyenne par rapport à la valeur initiale	9 ml	32 ml	43 ml	24 ml
- Modification (en %) par rapport à la valeur initiale	(5 %)	(21 %)	(26 %)	(16 %)
- n	1135	552	1156	250
- Valeur de p^*		< 0,001	< 0,001	< 0,001
Nombre de protections utilisées par 24 heures :
- Valeur initiale moyenne	3	2,8	2,7	2,7
- Réduction moyenne par rapport à la valeur initiale	0,8	1,3	1,3	1
- Modification (en %) par rapport à la valeur initiale	(27 %)	(46 %)	(48 %)	(37 %)
- n	238	236	242	250
- Valeur de p^*		< 0,001	< 0,001	0,010

^* Valeur de p pour la comparaison au placebo.

Note : Vesicare 10 mg et le placebo ont été utilisés dans les 4 études pivots. Vesicare 5 mg a été également utilisé dans 2 études et la toltérodine à la dose de 2 mg deux fois par jour dans une étude.

Comme tous les paramètres et tous les groupes n'ont pas été étudiés dans chacune des études, le nombre de patients indiqué varie suivant le paramètre et le groupe.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: Après la prise des comprimés de Vesicare, les concentrations plasmatiques maximales de solifénacine (Cmax) sont atteintes au bout de 3 à 8 heures. La valeur de tmax est indépendante de la dose. La valeur de Cmax et celle de l'aire sous la courbe (ASC) augmentent proportionnellement à la dose dans la fourchette de doses allant de 5 à 40 mg.; La biodisponibilité absolue est d'environ 90 %.; La prise d'aliments ne modifie pas la concentration maximale ni l'ASC de la solifénacine.

Distribution :: Après administration intraveineuse, le volume apparent de distribution de la solifénacine est d'environ 600 litres. La solifénacine est fortement (environ 98 %) liée aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'alpha1-glycoprotéine acide.

Métabolisme :: La solifénacine est largement métabolisée dans le foie, essentiellement par l'iso-enzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4). Il existe cependant d'autres voies métaboliques qui peuvent contribuer au métabolisme de la solifénacine. La clairance systémique de la solifénacine est d'environ 9,5 l/h et la demi-vie d'élimination de la solifénacine est de 45 à 68 heures. Après administration orale, un métabolite pharmacologiquement actif (4R-hydroxy solifénacine) et trois métabolites inactifs (N-glycuronide, N-oxyde et 4R-hydroxy-N-oxyde de solifénacine) ont été identifiés dans le plasma, en plus de la solifénacine.

Excrétion :: Après une administration unique de 10 mg de solifénacine marquée par le ¹⁴C, on a retrouvé environ 70 % de la radioactivité dans les urines et 23 % dans les selles en l'espace de 26 jours. Dans les urines, environ 11 % de la radioactivité sont retrouvés sous forme de substance active inchangée ; environ 18 % sous la forme du métabolite N-oxyde, 9 % sous la forme du métabolite 4R-hydroxy-N-oxyde et 8 % sous la forme du métabolite 4R-hydroxy (métabolite actif).

Proportionnalité à la dose :: La pharmacocinétique est linéaire dans la fourchette des doses thérapeutiques.

Caractéristiques pharmacocinétiques chez des populations particulières :

Age :
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge. Des études ont montré qu'après l'administration de succinate de solifénacine (5 mg et 10 mg une fois par jour), l'exposition à la solifénacine (exprimée par l'ASC) était comparable chez les sujets âgés en bonne santé (entre 65 et 80 ans) et les sujets jeunes en bonne santé (moins de 55 ans). Chez les personnes âgées, la vitesse moyenne d'absorption, exprimée par le tmax, était légèrement plus lente et la demi-vie d'élimination était augmentée d'environ 20 %. Ces différences, peu importantes, ont été considérées comme cliniquement négligeables.
La pharmacocinétique de la solifénacine n'a pas été étudiée chez l'enfant et l'adolescent.
Sexe : la pharmacocinétique de la solifénacine n'est pas modifiée par le sexe.
Race : la pharmacocinétique de la solifénacine n'est pas modifiée par la race.
Insuffisance rénale :
Chez des patients souffrant d'insuffisance rénale légère à modérée, l'ASC et la Cmax de la solifénacine ne sont pas significativement différentes de celles observées chez des sujets sains.
Chez des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <= 30 ml/min), l'exposition à la solifénacine était significativement plus importante que chez les témoins, avec des augmentations de Cmax d'environ 30 %, de l'ASC de plus de 100 % et de t½ de plus de 60 %. Il existe une relation statistiquement significative entre la clairance de la créatinine et la clairance de la solifénacine.
La pharmacocinétique de la solifénacine n'a pas été étudiée chez les patients hémodialysés.
Insuffisance hépatique : en cas d'insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9), la valeur de Cmax est inchangée, l'AUC augmente de 60 % et t½ est doublée. La pharmacocinétique de la solifénacine n'a pas été étudiée chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les études précliniques classiques de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de fertilité, du développement embryofoetal, de génotoxicité et de cancérogénicité, n'ont montré aucun risque particulier pour l'homme. Lors d'une étude du développement pré et postnatal chez la souris, l'administration de solifénacine aux mères pendant l'allaitement a entraîné une diminution dose-dépendante du taux de survie en postpartum et du poids des petits ainsi qu'un ralentissement du développement staturopondéral à des degrés cliniquement pertinents.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE II

AMM	3400936551503 (2004 rév 18.08.2009) cp 5 mg.
	3400936551671 (2004 rév 18.08.2009) cp 10 mg.


Prix :	36.14 euros (30 comprimés à 5 mg).
	36.14 euros (30 comprimés à 10 mg).
Remb Séc soc à 35 %. Collect.

ASTELLAS PHARMA
114, rue Victor-Hugo. 92300 Levallois-Perret
Tél : 01 55 91 75 00. Fax : 01 55 91 75 69

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