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ERBITUX®

cétuximab

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution pour perfusion à 5 mg/ml (incolore) : Flacons de 20 ml et de 100 ml, boîtes unitaires.

COMPOSITION

	p flacon
	de 20 ml	de 100 ml
Cétuximab^* (DCI)	100 mg	500 mg

Excipients : chlorure de sodium, glycine, polysorbate 80, acide citrique monohydraté, hydroxyde de sodium, eau ppi. ^* Anticorps monoclonal chimérique IgG1 produit sur une lignée cellulaire de mammifère (Sp2/0) par la technique de l'ADN recombinant.

INDICATIONS

Erbitux est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique avec gène KRAS de type sauvage exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) :

en association avec une chimiothérapie,
en monothérapie après échec d'un traitement à base d'oxaliplatine et d'irinotécan et en cas d'intolérance à l'irinotécan.

Erbitux est indiqué dans le traitement des patients présentant un carcinome épidermoïde de la tête et du cou en association avec :

la radiothérapie en cas de maladie localement avancée,
la chimiothérapie à base de sels de platine en cas de maladie récidivante et/ou métastatique.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Erbitux doit être administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans l'administration des médicaments anticancéreux. Une surveillance étroite est nécessaire pendant la perfusion et pendant au moins 1 heure après la fin de la perfusion. La disponibilité d'un matériel de réanimation est impérative.
Posologie :

Avant la première perfusion, les patients doivent recevoir une prémédication par un antihistaminique et un corticostéroïde. Cette prémédication est recommandée avant toutes les perfusions ultérieures.

Pour toutes les indications, Erbitux est administré une fois par semaine. La première dose est de 400 mg de cétuximab par m² de surface corporelle. Toutes les doses hebdomadaires ultérieures sont de 250 mg de cétuximab par m² chacune.

Cancer colorectal :: Chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique, le cétuximab est utilisé en association avec la chimiothérapie ou en monothérapie (cf Pharmacodynamie). Le statut de mutation du gène KRAS doit être déterminé avant la première perfusion de cétuximab. Il est important que cette détermination soit réalisée par un laboratoire expérimenté à l'aide d'une méthode d'analyse validée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).; Concernant la posologie ou les ajustements posologiques recommandés pour les médicaments chimiothérapeutiques administrés en association, se référer au résumé des caractéristiques du produit de ces médicaments. Ils doivent être administrés au moins une heure après la fin de la perfusion du cétuximab.; Il est recommandé de poursuivre le traitement par cétuximab jusqu'à la progression de la maladie sous-jacente.

Carcinome épidermoïde de la tête et du cou :: Chez les patients atteints de carcinome épidermoïde localement avancé de la tête et du cou, le cétuximab est utilisé en association avec la radiothérapie. Il est recommandé de débuter le traitement par le cétuximab une semaine avant la radiothérapie et de poursuivre le traitement par cétuximab jusqu'à la fin de la période de radiothérapie.; Chez les patients atteints de carcinome épidermoïde de la tête et du cou récidivant et/ou métastatique, le cétuximab est utilisé en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine, suivi d'un traitement d'entretien par le cétuximab jusqu'à progression de la maladie (cf Pharmacodynamie). La chimiothérapie doit être administrée au moins une heure après la fin de la perfusion du cétuximab.

Populations particulières :

Seuls des patients présentant des fonctions rénales et hépatiques adéquates ont fait l'objet d'investigations à ce jour (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Le cétuximab n'a pas été étudié chez des patients présentant des troubles hématologiques préexistants (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les sujets âgés ; cependant, l'expérience concernant les sujets de 75 ans ou plus est limitée.

Population pédiatrique :: Il n'y a pas d'expérience chez l'enfant (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Mode d'administration :

Erbitux 5 mg/ml est administré par voie intraveineuse en utilisant soit une pompe à perfusion, soit un goutte-à-goutte, soit une pompe à seringue (pour les instructions de manipulation, cf Modalités de manipulation et d'élimination).

Pour la dose initiale, la durée de perfusion recommandée est de 120 minutes. Pour les doses hebdomadaires ultérieures, la durée de perfusion recommandée est de 60 minutes. La vitesse maximale de perfusion ne doit pas dépasser 10 mg/min.

CONTRE-INDICATIONS

Antécédents connus de réactions d'hypersensibilité sévères (grade 3 ou 4) au cétuximab.
Avant d'instaurer un traitement en association, il doit être tenu compte des contre-indications des médicaments chimiothérapeutiques utilisés simultanément ou de la radiothérapie.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Réactions liées à la perfusion :: Si le patient présente une réaction légère ou modérée liée à la perfusion, la vitesse de perfusion peut être diminuée. Il est recommandé de maintenir cette vitesse de perfusion réduite pour toutes les perfusions ultérieures.; Des réactions sévères liées à la perfusion ont été rapportées chez des patients traités par le cétuximab (cf Effets indésirables). Les symptômes apparaissaient habituellement pendant et jusqu'à 1 heure après la fin de la première perfusion, mais peuvent apparaître après plusieurs heures ou lors des perfusions suivantes. Il est recommandé de prévenir les patients de la possibilité de ce type d'apparition tardive et de leur demander de prévenir leur médecin si des symptômes d'une réaction liée à la perfusion apparaissent. La survenue d'une réaction sévère liée à la perfusion impose l'arrêt immédiat et définitif du traitement par le cétuximab et peut nécessiter un traitement d'urgence.; Une attention spéciale est recommandée pour les patients présentant un indice de performance réduit et des antécédents de pathologie cardiorespiratoire.

Affections respiratoires :: De rares cas d'atteinte interstitielle pulmonaire ont été rapportés, sans lien de causalité évident avec le cétuximab. Si l'on diagnostique une maladie interstitielle pulmonaire, le cétuximab doit être interrompu et le patient traité d'une manière appropriée.

Réactions cutanées :: Si un patient présente une réaction cutanée sévère (>= grade 3 ; US National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), le traitement par le cétuximab doit être interrompu. Le traitement peut être réinstauré uniquement si la réaction a régressé au grade 2.; Si la réaction cutanée sévère est apparue pour la première fois, le traitement peut être repris sans aucune modification de dose.; En cas de deuxième et de troisième apparition de réactions cutanées sévères, le traitement par le cétuximab doit de nouveau être interrompu. Le traitement peut uniquement être réinstauré à un niveau de dose inférieur (200 mg/m² après la deuxième survenue, et 150 mg/m² après la troisième survenue) si la réaction a régressé au grade 2.; Si une réaction cutanée sévère survient pour la quatrième fois ou ne régresse pas au grade 2 pendant l'interruption du traitement, l'arrêt définitif du traitement par le cétuximab s'impose.

Déséquilibres électrolytiques :: Des cas de diminution progressive de la concentration sérique en magnésium sont fréquents et peuvent entraîner une hypomagnésémie sévère. L'hypomagnésémie est réversible après l'arrêt du cétuximab. Par ailleurs, une hypokaliémie peut également se développer comme conséquence d'une diarrhée. Une hypocalcémie peut également apparaître ; en particulier, en association avec la chimiothérapie à base de sels de platine, la fréquence des hypocalcémies sévères peut être accrue.; La détermination des concentrations sériques en électrolytes est recommandée avant le traitement au cétuximab, ainsi que régulièrement au cours de celui-ci. Une supplémentation en électrolytes est recommandée si nécessaire.

Neutropénie et complications infectieuses associées :: Chez les patients recevant le cétuximab en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine, le risque d'apparition d'une neutropénie sévère est accru, celle-ci pouvant entraîner ensuite des complications infectieuses de type neutropénie fébrile, pneumonie ou sepsis. Une surveillance attentive est recommandée chez ces patients, en particulier ceux qui présentent des lésions cutanées, une mucite ou une diarrhée pouvant favoriser l'apparition d'infections (cf Effets indésirables).

Troubles cardiovasculaires :: Une fréquence accrue des événements cardiovasculaires sévères et parfois fatals, ainsi que des décès survenant sous traitement, a été observée lors du traitement du cancer du poumon non à petites cellules, du carcinome épidermoïde de la tête et du cou et du carcinome colorectal. Lors de certaines études (cancer du poumon non à petites cellules), une association avec un âge >= 65 ans a été observée. Lors de la prescription de cétuximab, le statut cardiovasculaire du patient et l'administration concomitante de composés cardiotoxiques tels que les fluoropyrimidines doivent être pris en compte.

Patients atteints de cancer colorectal et présentant des tumeurs avec mutation KRAS :: Le cétuximab ne doit pas être utilisé pour le traitement des patients atteints de cancer colorectal dont les tumeurs sont porteuses de mutations KRAS ou dont le statut KRAS des tumeurs n'est pas connu. Les résultats des études cliniques montrent un rapport bénéfice/risque défavorable en cas de tumeurs porteuses de mutations KRAS.

Populations particulières :

Seuls des patients présentant des fonctions rénales et hépatiques adéquates ont fait l'objet d'investigations à ce jour (créatinine sérique <= 1,5 fois la limite supérieure de la normale, transaminases <= 5 fois la limite supérieure de la normale, bilirubine <= 1,5 fois la limite supérieure de la normale).

Le cétuximab n'a pas été étudié chez des patients présentant un ou plusieurs des résultats de laboratoire suivants :

hémoglobine < 9 g/dl,
leucocytes < 3000/mm³,
polynucléaires neutrophiles < 1500/mm³,
plaquettes < 100 000/mm³.

L'expérience sur l'utilisation du cétuximab en association avec la radiothérapie dans les cancers colorectaux est limitée.

Population pédiatrique :: La tolérance et l'efficacité du cétuximab chez les patients pédiatriques en dessous de 18 ans n'ont pas été établies.

INTERACTIONS

En association avec une chimiothérapie à base de sels de platine, la fréquence des leucopénies sévères ou des neutropénies sévères peut être accrue, ce qui peut entraîner une augmentation des complications infectieuses de type neutropénie fébrile, pneumonie et sepsis, par comparaison avec une chimiothérapie à base de sels de platine utilisée seule (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
En association avec les fluoropyrimidines, la fréquence des ischémies cardiaques, notamment de l'infarctus du myocarde et de l'insuffisance cardiaque congestive, ainsi que de la fréquence du syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmoplantaire), peut être accrue par comparaison avec les fluoropyrimidines.
Une étude spécifique d'interaction a montré que les caractéristiques pharmacocinétiques du cétuximab ne sont pas modifiées après coadministration d'une dose unique d'irinotécan (350 mg/m² de surface corporelle). De façon similaire, la pharmacocinétique d'irinotécan était inchangée lorsque le cétuximab était coadministré.
Aucune autre étude spécifique d'interaction avec le cétuximab n'a été menée chez l'homme.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

L'EGFR est impliqué dans le développement du foetus. Un nombre restreint d'observations chez l'animal indique un transfert placentaire du cétuximab et il a été constaté que d'autres anticorps IgG1 traversent la barrière placentaire. Les données obtenues chez l'animal ne montrent aucune évidence de tératogénicité. Cependant, en fonction de la dose, une augmentation de l'incidence des avortements a été observée (cf Sécurité préclinique). On ne dispose pas de données suffisantes chez la femme enceinte ou qui allaite.
En conséquence, durant la grossesse ou en l'absence de contraception adéquate, il est fortement recommandé de n'administrer Erbitux que si le bénéfice potentiel pour la mère justifie le risque potentiel pour le foetus.
L'excrétion d'Erbitux dans le lait maternel est inconnue. L'allaitement est déconseillé durant un traitement par Erbitux et jusqu'à 2 mois après la dernière administration.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Si les patients présentent des symptômes liés au traitement qui affectent leur capacité à se concentrer et à réagir, il est recommandé qu'ils ne conduisent pas ou qu'ils n'utilisent pas de machines jusqu'à disparition de ces effets.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les principaux effets indésirables du cétuximab sont les réactions cutanées, observées chez plus de 80 % des patients, l'hypomagnésémie, observée chez plus de 10 % des patients, et les réactions liées à la perfusion, observées chez plus de 10 % des patients avec des symptômes légers à modérés et chez plus de 1 % des patients avec des symptômes sévères.
Les définitions suivantes sont applicables à la terminologie en matière de fréquence utilisée ci-après : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Une astérisque (*) indique que des informations complémentaires sur les effets indésirables respectifs sont fournies sous la liste.
Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Très fréquent : hypomagnésémie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Fréquent : déshydratation, en particulier secondaire à une diarrhée ou une mucite ; hypocalcémie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi) ; anorexie pouvant entraîner une perte de poids.

Affections du système nerveux :

Fréquent : maux de tête.
Fréquence indéterminée : méningite aseptique.

Affections oculaires :

Fréquent : conjonctivite.
Peu fréquent : blépharite, kératite.

Affections vasculaires :

Peu fréquent : thrombose veineuse profonde.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent : embolie pulmonaire.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : diarrhées, nausées, vomissements.

Affections hépatobiliaires :

Très fréquent : élévation des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, PA).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très fréquent : réactions cutanées*.
Fréquence indéterminée : surinfection des lésions cutanées*.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Très fréquent : réactions légères ou modérées liées à la perfusion* ; mucite légère à modérée pouvant entraîner une épistaxis.
Fréquent : réactions sévères liées à la perfusion*, fatigue.

Informations complémentaires :

Globalement, aucune différence cliniquement significative n'a été observée selon le sexe.

Réactions liées à la perfusion :: Les réactions légères ou modérées liées à la perfusion sont très fréquentes, comprenant des symptômes tels que fièvre, frissons, vertiges ou dyspnée survenant pendant ou peu de temps après la perfusion, principalement lors de la première perfusion du cétuximab.; Des réactions sévères liées à la perfusion peuvent apparaître fréquemment, conduisant dans de rares cas à une issue fatale. Ces réactions surviennent habituellement pendant ou dans l'heure qui suit la première perfusion du cétuximab, mais elles peuvent se produire après plusieurs heures ou lors de perfusions ultérieures. Bien que le mécanisme sous-jacent n'ait pas été identifié, certaines de ces réactions peuvent être de type anaphylactoïde/anaphylactique et elles peuvent inclure des symptômes tels que bronchospasme, urticaire, élévation ou diminution de la pression artérielle, perte de conscience ou état de choc. Dans de rares cas, une angine de poitrine, un infarctus du myocarde ou un arrêt cardiaque ont été observés.; Pour la prise en charge clinique des réactions liées à la perfusion, cf Mises en garde et Précautions d'emploi.

Réactions cutanées :: Des réactions cutanées ont été rapportées chez plus de 80 % des patients et se présentent principalement sous forme d'éruption acnéiforme et/ou, moins fréquemment, sous forme de prurit, de sécheresse cutanée, de desquamation, d'hypertrichose ou d'anomalies unguéales (par exemple paronychies). Environ 15 % des réactions cutanées sont sévères, incluant des cas isolés de nécrose cutanée. La plupart des réactions cutanées se développent au cours des trois premières semaines de traitement. En général, elles disparaissent sans séquelles au cours du temps suite à l'arrêt du traitement si les ajustements posologiques recommandés sont respectés (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).; Les lésions cutanées induites par le cétuximab sont susceptibles de prédisposer les patients à des surinfections (par exemple par Staphylococcus aureus) pouvant engendrer des complications ultérieures telles qu'une cellulite, un érysipèle ou, potentiellement avec une issue fatale, un syndrome d'épidermolyse staphylococcique ou un sepsis.

Traitement en association :: Si le cétuximab est utilisé en association avec des médicaments chimiothérapeutiques, se reporter également au résumé des caractéristiques du produit des médicaments en question.; En association avec une chimiothérapie à base de sels de platine, la fréquence des leucopénies sévères ou des neutropénies sévères peut être accrue, ce qui peut entraîner une augmentation des complications infectieuses de type neutropénie fébrile, pneumonie et sepsis, par comparaison avec une chimiothérapie à base de sels de platine utilisée seule (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).; En association avec les fluoropyrimidines, la fréquence des ischémies cardiaques, notamment de l'infarctus du myocarde et de l'insuffisance cardiaque congestive, ainsi que de la fréquence du syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmoplantaire), peut être accrue par comparaison avec les fluoropyrimidines.; En association avec une radiothérapie locale de la région de la tête et du cou, les effets indésirables supplémentaires étaient ceux typiquement associés à la radiothérapie (tels que mucite, radiodermite, dysphagie ou leucopénie, principalement sous forme de lymphopénie). Dans une étude clinique randomisée et contrôlée portant sur 424 patients, les fréquences rapportées de radiodermite et de mucite aiguës sévères aussi bien que celles d'événements tardifs liés à la radiothérapie étaient légèrement plus élevées chez les patients traités par radiothérapie en association avec le cétuximab que chez ceux traités par radiothérapie seule.

SURDOSAGE

On dispose à ce jour de données limitées concernant les doses uniques supérieures à 400 mg/m² de surface corporelle ou l'administration hebdomadaire de doses supérieures à 250 mg/m² de surface corporelle. Lors des études cliniques portant sur des doses allant jusqu'à 700 mg/m² administrées toutes les 2 semaines, le profil de tolérance a été cohérent avec celui décrit dans la rubrique Effets indésirables.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux (code ATC : L01XC06).

Mécanisme d'action :

Le cétuximab est un anticorps monoclonal chimérique IgG1 spécifiquement dirigé contre le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR).

Les voies de signalisation de l'EGFR sont impliquées dans le contrôle de la survie cellulaire, de la progression du cycle cellulaire, de l'angiogenèse, de la migration et de l'invasion cellulaire, et du potentiel métastatique des cellules.

Le cétuximab se lie à l'EGFR avec une affinité qui est approximativement 5 à 10 fois supérieure à celle des ligands endogènes. Le cétuximab bloque la liaison des ligands endogènes de l'EGFR aboutissant à une inhibition de la fonction du récepteur. De plus, il induit l'internalisation de l'EGFR, ce qui peut entraîner une régulation négative de l'EGFR. Le cétuximab recrute également les cellules immunes effectrices cytotoxiques contre les cellules tumorales exprimant l'EGFR (cytotoxicité médiée par les cellules dépendantes des anticorps-ADCC).

Le cétuximab ne se lie pas aux autres récepteurs de la famille HER (facteur de croissance épidermique humain).

La protéine produite par le proto-oncogène KRAS (Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homologue) joue un rôle central dans la transduction des signaux de l'EGFR en aval. Au sein des tumeurs, l'activation du gène KRAS par l'EGFR contribue à l'augmentation de la prolifération, de la survie et de la production des facteurs angiogéniques favorisée par l'EGFR.

Le gène KRAS est l'un des oncogènes le plus fréquemment activés dans le cadre des cancers humains. Les mutations du gène KRAS au niveau de certains hot-spots (principalement les codons 12 et 13) engendrent une activation constitutive de la protéine KRAS indépendamment des signaux de l'EGFR.

Effets pharmacodynamiques :

Dans les essais in vitro et in vivo, le cétuximab inhibe la prolifération et induit l'apoptose de cellules tumorales humaines exprimant l'EGFR. In vitro, le cétuximab inhibe la production de facteurs angiogéniques par les cellules tumorales et bloque la migration des cellules endothéliales. In vivo, le cétuximab inhibe l'expression de facteurs angiogéniques par les cellules tumorales et provoque une réduction de la néovascularisation tumorale et des métastases.

Immunogénicité :

Le développement d'anticorps humains antichimériques (HACA) est un effet de classe des anticorps monoclonaux chimériques. Les données sur l'apparition d'HACAs sont limitées. Globalement, des titres mesurables d'HACAs ont été notés chez 3,4 % des patients étudiés, avec des taux d'incidence de 0 à 9,6 % dans les études effectuées dans l'indication ciblée. On ne dispose pas à ce jour de données concluantes sur l'effet neutralisant des HACAs sur le cétuximab. L'apparition d'HACA n'était pas corrélée avec la survenue de réactions d'hypersensibilité ou de tout autre effet indésirable du cétuximab.

Cancer colorectal :

Un test diagnostique (EGFR pharmDx) a été utilisé pour la détection immunohistochimique de l'expression d'EGFR au niveau du matériel tumoral. Une tumeur était considérée comme exprimant l'EGFR si une cellule marquée pouvait être identifiée. Environ 75 % des patients ayant un cancer colorectal métastatique sélectionnés pour les études cliniques avaient une tumeur exprimant l'EGFR et étaient donc considérés comme éligibles pour le traitement par le cétuximab. L'efficacité et la tolérance du cétuximab n'ont pas été documentées chez les patients souffrant de tumeurs dans lesquelles l'EGFR n'a pas été détecté.

Dans les cas de cancer colorectal métastatique, l'incidence des mutations du gène KRAS est comprise entre 30 et 50 %. Les données récentes montrent que, chez les patients présentant un cancer colorectal métastatique avec gène KRAS de type sauvage, les chances d'obtenir des effets bénéfiques avec le traitement par le cétuximab ou par une association de cétuximab et d'une chimiothérapie sont significativement supérieures.

Le cétuximab, en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie, a été étudié dans 5 études cliniques contrôlées randomisées et plusieurs études complémentaires. Les 5 études randomisées ont porté au total sur 3734 patients atteints de cancer colorectal métastatique chez lesquels une expression de l'EGFR était détectable et qui présentaient un indice de performance ECOG <= 2. Chez la majorité des patients inclus, l'indice de performance ECOG était <= 1. Lors de toutes ces études, le cétuximab a été administré comme indiqué dans la rubrique Posologie/Mode d'administration.

Le caractère prédictif du statut du gène KRAS vis-à-vis du traitement par le cétuximab a été confirmé par 4 des études contrôlées randomisées. Le statut de mutation du gène KRAS était connu pour 2072 des patients. Seule l'étude EMR 62 202-007 n'a pas permis d'analyse.

Association du cétuximab et d'une chimiothérapie :

EMR 62 202-013 :

Cette étude randomisée, menée chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique n'ayant pas reçu de traitement préalable pour leur maladie métastatique, a comparé l'association du cétuximab et de l'irinotécan plus une perfusion de 5-fluoro-uracile/acide folinique (5-FU/AF) [599 patients] avec cette même chimiothérapie administrée seule [599 patients]. Sur l'ensemble de la population des patients pour lesquels le statut du gène KRAS était évaluable, 63 % présentaient des tumeurs avec gène KRAS de type sauvage.

Les données d'efficacité générées par cette étude sont résumées dans le tableau suivant :

Variable/statistique	Patients avec gène KRAS de type sauvage		Patients avec gène KRAS mutant
	Cétuximab + FOLFIRI	FOLFIRI	Cétuximab + FOLFIRI	FOLFIRI
	(n = 316)	(n = 350)	(n = 214)	(n = 183)
OS :
Mois, médiane (IC 95 %)	23,5 (21,2 ; 26,3)	20,0 (17,4 ; 21,7)	16,2 (14,9 ; 17,9)	16,7 (14,9 ; 19,4)
Hazard ratio (IC 95 %)	0,796 (0,670 ; 0,946)		1,035 (0,834 ; 1,284)
Valeur de p	0,0093		0,7549
PFS :
Mois, médiane (IC 95 %)	9,9 (9,0 ; 11,3)	8,4 (7,4 ; 9,2)	7,4 (6,1 ; 8,0)	7,7 (7,3 ; 9,2)
Hazard ratio (IC 95 %)	0,696 (0,558 ; 0,867)		1,171 (0,887 ; 1,544)
Valeur de p	0,0012		0,2648
ORR :
% (IC 95 %)	57,3 (51,6 ; 62,8)	39,7 (34,6 ; 45,1)	31,3 (25,2 ; 38,0)	36,1 (29,1 ; 43,5)
Rapport des cotes (IC 95 %)	2,069 (1,515 ; 2,826)		0,822 (0,544 ; 1,242)
Valeur de p	< 0,0001		0,3475

IC : intervalle de confiance.

FOLFIRI : irinotécan plus perfusion de 5-FU/AF.

ORR : objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle).

OS : overall survival time, durée de survie globale.

PFS : progression-free survival time, durée de survie sans progression.

EMR 62 202-047 :

Cette étude randomisée, menée chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique n'ayant pas reçu de traitement préalable pour leur maladie métastatique, a comparé l'association du cétuximab et de l'oxaliplatine plus une perfusion de 5-fluoro-uracile/acide folinique (5-FU/AF) [169 patients] avec cette même chimiothérapie administrée seule [168 patients]. Sur l'ensemble de la population des patients pour lesquels le statut du gène KRAS était évaluable, 57 % présentaient des tumeurs avec gène KRAS de type sauvage.

Les données d'efficacité générées par cette étude sont résumées dans le tableau suivant :

Variable/statistique	Patients avec gène KRAS de type sauvage		Patients avec gène KRAS mutant
	Cétuximab + FOLFOX	FOLFOX	Cétuximab + FOLFOX	FOLFOX
	(n = 82)	(n = 97)	(n = 77)	(n = 59)
OS :
Mois, médiane (IC 95 %)	22,8 (19,3 ; 25,9)	18,5 (16,4 ; 22,6)	13,4 (10,5 ; 17,7)	17,5 (14,7 ; 24,8)
Hazard ratio (IC 95 %)	0,855 (0,599 ; 1,219)		1,290 (0,873 ; 1,906)
Valeur de p	0,3854		0,2004
PFS :
Mois, médiane (IC 95 %)	8,3 (7,2 ; 12,0)	7,2 (5,6 ; 7,4)	5,5 (4,0 ; 7,3)	8,6 (6,5 ; 9,4)
Hazard ratio (IC 95 %)	0,567 (0,375 ; 0,856)		1,720 (1,104 ; 2,679)
Valeur de p	0,0064		0,0153
ORR :
% (IC 95 %)	57,3 (45,9 ; 68,2)	34,0 (24,7 ; 44,3)	33,8 (23,4 ; 45,5)	52,5 (39,1 ; 65,7)
Rapport des cotes (IC 95 %)	2,551 (1,380 ; 4,717)		0,459 (0,228 ; 0,924)
Valeur de p	0,0027		0,0290

IC : intervalle de confiance.

FOLFOX : oxaliplatine plus perfusion de 5-FU/AF.

ORR : objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle).

OS : overall survival time, durée de survie globale.

PFS : progression-free survival time, durée de survie sans progression.

CA225006 :: Cette étude randomisée, menée chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique ayant reçu initialement une association d'oxaliplatine plus fluoropyrimidine pour leur maladie métastatique, a comparé l'association de cétuximab et d'irinotécan (648 patients) avec l'irinotécan en monothérapie (650 patients). Sur l'ensemble de la population des patients pour lesquels le statut du gène KRAS était évaluable, 64 % présentaient des tumeurs avec gène KRAS de type sauvage.; Aucune différence significative de durée de survie globale n'a été mise en évidence par cette étude. Suite à la progression de la maladie, un traitement par des agents ciblant l'EGFR a été instauré chez 50 % des patients du groupe sous irinotécan seul, ce qui a très probablement eu un impact sur les résultats obtenus en termes de survie. Le taux de réponses objectives et la durée de survie sans progression ont été significativement améliorés avec le cétuximab. Cependant, aucun examen indépendant des résultats de l'imagerie n'ayant été mené, ces résultats sont à interpréter avec prudence.

EMR 62 202-007 :: Cette étude randomisée, menée chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique après échec d'un traitement à base d'irinotécan pour leur maladie métastatique (dernier traitement avant l'entrée dans l'étude), a comparé l'association de cétuximab et d'irinotécan (218 patients) avec le cétuximab en monothérapie (111 patients).; Par rapport au cétuximab en monothérapie, l'association du cétuximab à l'irinotécan a réduit le risque global de progression de la maladie de 46 % et a significativement augmenté le taux de réponses objectives. Lors de l'étude randomisée, l'amélioration de la durée de survie globale n'a pas atteint un niveau statistiquement significatif ; cependant, en phase de suivi, près de 50 % des patients sous cétuximab en monothérapie ont reçu une association de cétuximab et d'irinotécan après progression de la maladie, ce qui pourrait avoir influencé la durée de survie globale.

Cétuximab en monothérapie :

CA225025 :

Cette étude randomisée, menée chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique ayant reçu antérieurement un traitement à base d'oxaliplatine, d'irinotécan et de fluoropyrimidine pour leur maladie métastatique, a comparé l'ajout de cétuximab en monothérapie au traitement symptomatique optimal (BSC, best supportive care) [287 patients] avec le BSC seul [285 patients]. Sur l'ensemble de la population des patients pour lesquels le statut du gène KRAS était évaluable, 58 % présentaient des tumeurs avec gène KRAS de type sauvage.

Les données d'efficacité générées par cette étude sont résumées dans le tableau suivant :

Variable/statistique	Patients avec gène KRAS de type sauvage		Patients avec gène KRAS mutant
	Cétuximab + BSC	BSC	Cétuximab + BSC	BSC
	(n = 117)	(n = 113)	(n = 81)	(n = 83)
OS :
Mois, médiane (IC 95 %)	9,5 (7,7 ; 10,3)	4,8 (4,2 ; 5,5)	4,5 (3,8 ; 5,6)	4,6 (3,6 ; 5,5)
Hazard ratio (IC 95 %)	0,552 (0,408 ; 0,748)		0,990 (0,705 ; 1,389)
Valeur de p	< 0,0001		0,9522
PFS :
Mois, médiane (IC 95 %)	3,7 (3,1 ; 5,1)	1,9 (1,8 ; 2,0)	1,8 (1,7 ; 1,8)	1,8 (1,7 ; 1,8)
Hazard ratio (IC 95 %)	0,401 (0,299 ; 0,536)		1,002 (0,732 ; 1,371)
Valeur de p	< 0,0001		0,9895
ORR :
% (IC 95 %)	12,8 (7,4 ; 20,3)	0 (-)	1,2 (0,0 ; 6,7)	0 (-)
Valeur de p	< 0,001		0,314

BSC : best supportive care, traitement symptomatique optimal.

IC : intervalle de confiance.

ORR : objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle).

OS : overall survival time, durée de survie globale.

PFS : progression-free survival time, durée de survie sans progression.

Carcinome épidermoïde de la tête et du cou :

La détection par immunohistochimie de l'expression d'EGFR n'a pas été réalisée étant donné que plus de 90 % des patients atteints de carcinome épidermoïde de la tête et du cou présentent des tumeurs exprimant l'EGFR.

Cétuximab en association avec la radiothérapie en cas de maladie localement avancée :

EMR 62 202-006 :

Cette étude randomisée, menée chez des patients atteints de carcinome épidermoïde localement avancé de la tête et du cou, a comparé l'association du cétuximab et de la radiothérapie (211 patients) à celle de la radiothérapie seule (213 patients). Le cétuximab était commencé une semaine avant la radiothérapie et était administré aux doses décrites à la rubrique Posologie/Mode d'administration jusqu'à la fin de la période de radiothérapie.

Les données d'efficacité générées par cette étude sont résumées dans le tableau suivant :

Variable/statistique	Radiothérapie + cétuximab	Radiothérapie seule
	(n = 211)	(n = 213)
Contrôle locorégional :
Mois, médiane (IC 95 %)	24,4 (15,7 ; 45,1)	14,9 (11,8 ; 19,9)
Hazard ratio (IC 95 %)	0,68 (0,52 ; 0,89)
Valeur de p	0,005
OS :
Mois, médiane (IC 95 %)	49,0 (32,8 ; 62,6+)	29,3 (20,6 ; 42,8)
Hazard ratio (IC 95 %)	0,74 (0,56 ; 0,97)
Valeur de p	0,032

IC : intervalle de confiance.

OS : overall survival time, durée de survie globale.

Un « + » indique que la limite supérieure n'a pas été atteinte au moment de la clôture.

Les patients avec un bon pronostic, indiqué par le stade de la tumeur, l'index de performance de Karnofsky (KPS) et l'âge, ont bénéficié de manière plus distincte de la radiothérapie quand le cétuximab y était ajouté. Aucun bénéfice clinique n'a été démontré chez les patients avec KPS <= 80 et âgés de 65 ans et plus.

L'utilisation du cétuximab en association avec une chimioradiothérapie n'a pas été étudiée de manière adéquate jusqu'à présent. Ainsi, un rapport bénéfice/risque n'a pas encore été établi pour cette combinaison.

Cétuximab en association avec la chimiothérapie à base de sels de platine en cas de maladie récidivante et/ou métastatique :

EMR 62-202-002 :

Cette étude randomisée, menée chez des patients atteints de carcinome épidermoïde de la tête et du cou récidivant et/ou métastatique n'ayant pas reçu antérieurement de chimiothérapie pour traiter cette maladie, a comparé l'association de cétuximab et de cisplatine ou de carboplatine plus une perfusion de 5-fluoro-uracile (222 patients) à cette même chimiothérapie administrée seule (220 patients). Le traitement du groupe sous cétuximab était composé d'un maximum de 6 cycles de chimiothérapie à base de sels de platine en association avec le cétuximab, suivis d'un traitement d'entretien par le cétuximab jusqu'à progression de la maladie.

Les données d'efficacité générées par cette étude sont résumées dans le tableau suivant :

Variable/statistique	Cétuximab + CTX	CTX
	(n = 222)	(n = 220)
OS :
Mois, médiane (IC 95 %)	10,1 (8,6 ; 11,2)	7,4 (6,4 ; 8,3)
Hazard ratio (IC 95 %)	0,797 (0,644 ; 0,986)
Valeur de p	0,0362
PFS :
Mois, médiane (IC 95 %)	5,6 (5,0 ; 6,0)	3,3 (2,9 ; 4,3)
Hazard ratio (IC 95 %)	0,538 (0,431 ; 0,672)
Valeur de p	< 0,0001
ORR :
% (IC 95 %)	35,6 (29,3 ; 42,3)	19,5 (14,5 ; 25,4)
Valeur de p	0,0001

IC : intervalle de confiance.

CTX : chimiothérapie à base de sels de platine.

ORR : objective response rate, taux de réponses objectives.

OS : overall survival time, durée de survie globale.

PFS : progression-free survival time, durée de survie sans progression.

Les patients avec un bon pronostic, indiqué par le stade de la tumeur, l'index de performance de Karnofsky (KPS) et l'âge, ont bénéficié de manière plus distincte de la chimiothérapie à base de sels de platine quand le cétuximab y était ajouté. Contrairement à la durée de survie sans progression, aucun bénéfice n'a été démontré en termes de durée de survie globale chez les patients avec KPS <= 80 et âgés de 65 ans et plus.

PHARMACOCINÉTIQUE

La pharmacocinétique du cétuximab a été étudiée dans les études cliniques, lorsque le cétuximab était administré en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie ou une radiothérapie concomitante. Les perfusions intraveineuses de cétuximab ont montré une pharmacocinétique dose-dépendante à des doses hebdomadaires comprises entre 5 et 500 mg/m² de surface corporelle.

Lorsque le cétuximab était administré à la dose initiale de 400 mg/m² de surface corporelle, le volume moyen de distribution était approximativement équivalent à l'espace vasculaire (2,9 l/m², avec un intervalle de 1,5 à 6,2 l/m²). La Cmax moyenne (± écart-type) était de 185 µg/ml ± 55. La clairance moyenne était de 0,022 l/h par m² de surface corporelle. Le cétuximab a une longue demi-vie d'élimination, avec des valeurs comprises entre 70 et 100 heures à la dose cible.

Les concentrations sériques du cétuximab atteignaient des niveaux stables au bout de trois semaines de cétuximab en monothérapie. Les concentrations moyennes maximales du cétuximab étaient de 155,8 µg/ml à la semaine 3 et de 151,6 µg/ml à la semaine 8, tandis que les concentrations moyennes minimales correspondantes étaient respectivement de 41,3 µg/ml et 55,4 µg/ml. Dans une étude du cétuximab administré en association avec l'irinotécan, les taux moyens de cétuximab étaient de 50,0 µg/ml à la semaine 12 et de 49,4 µg/ml à la semaine 36.

Différentes voies pouvant contribuer au métabolisme des anticorps ont été décrites. Toutes ces voies impliquent la biodégradation de l'anticorps en molécules plus petites, c'est-à-dire en peptides de petite taille ou en acides aminés.

Pharmacocinétique des populations particulières :: Une analyse intégrée de toutes les études cliniques a montré que les caractéristiques pharmacocinétiques du cétuximab ne sont pas influencées par la race, l'âge, le sexe ou l'état rénal ou hépatique.; Seuls des patients présentant des fonctions rénales et hépatiques adéquates ont fait l'objet d'investigations à ce jour (créatinine sérique <= 1,5 fois la limite supérieure de la normale, transaminases <= 5 fois la limite supérieure de la normale, bilirubine <= 1,5 fois la limite supérieure de la normale).

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les altérations cutanées fonction de la dose, apparaissant à partir de doses équivalentes à celles utilisées chez l'être humain, ont constitué la principale constatation effectuée lors des études de toxicité chez le singe cynomolgus (une étude de toxicité après administration chronique répétée et une étude du développement embryo-foetal).

L'étude de toxicité embryo-foetale chez le singe cynomolgus n'a mis en évidence aucun signe de tératogénicité. Cependant, en fonction de la dose, une incidence accrue des avortements a été observée.

Les données non cliniques sur la génotoxicité et la tolérance locale en cas d'administration fortuite par des voies autres que la voie intraveineuse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Chez l'animal, aucune étude spécifique n'a été réalisée pour étudier le potentiel carcinogène du cétuximab, ni pour déterminer ses effets sur la fertilité chez le mâle et la femelle.

Aucune étude de toxicité après coadministration du cétuximab et de médicaments chimiothérapeutiques n'a été réalisée.

Aucune donnée non clinique concernant les effets du cétuximab sur la cicatrisation n'est disponible à ce jour. Cependant, sur des modèles précliniques de cicatrisation, on a montré que des inhibiteurs sélectifs de la tyrosine kinase EGFR retardent la cicatrisation.

INCOMPATIBILITÉS

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation/Élimination.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Conditions de conservation du médicament après ouverture :: La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation d'Erbitux 5 mg/ml a été démontrée pendant 48 heures à 25 °C, à condition que la solution soit préparée comme décrit à la rubrique Modalités de manipulation/Élimination.; Erbitux ne contient aucun conservateur antimicrobien ou agent bactériostatique. Sur le plan microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après ouverture. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne seront normalement pas supérieures à 24 heures entre 2 °C et 8 °C, excepté si l'ouverture a été faite dans des conditions d'asepsie validées et contrôlées.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Erbitux peut être administré à l'aide d'un goutte-à-goutte, d'une pompe à perfusion ou d'une pompe à seringue. Une ligne de perfusion séparée doit être utilisée pour la perfusion, et la ligne doit être rincée avec une solution injectable stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) à la fin de la perfusion.

Erbitux 5 mg/ml est compatible avec :

les poches en polyéthylène (PE), en éthyl vinyl acétate (EVA) ou en chlorure de polyvinyle (PVC),
les kits de perfusion en polyéthylène (PE), en polyuréthane (PUR), en éthyl vinyl acétate (EVA), en thermoplastique polyoléfine (TP) ou en chlorure de polyvinyle (PVC).
les seringues en polypropylène (PP) pour pompe à seringue.

Il faut veiller à garantir une manipulation aseptique lors de la préparation de la perfusion.

Erbitux 5 mg/ml doit être préparé de la manière suivante :

Administration avec une pompe à perfusion ou un goutte-à-goutte (dilué avec une solution stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml [0,9 %]) : prendre une poche à perfusion de solution stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) de taille appropriée. Calculer le volume d'Erbitux nécessaire. Retirer de la poche à perfusion le volume correspondant de solution de chlorure de sodium au moyen d'une seringue stérile appropriée munie d'une aiguille adaptée. Prendre une seringue stérile appropriée et fixer une aiguille adaptée. Prélever le volume nécessaire d'Erbitux du flacon. Transférer Erbitux dans la poche à perfusion préparée. Répéter cette opération jusqu'à atteindre le volume calculé. Raccorder la ligne de perfusion et l'amorcer avec Erbitux dilué avant de commencer la perfusion. Utiliser un goutte-à-goutte ou une pompe à perfusion pour l'administration. Régler et contrôler la vitesse de la manière expliquée à la rubrique Posologie/Mode d'administration.
Administration avec une pompe à perfusion ou un goutte-à-goutte (non dilué) : calculer le volume d'Erbitux nécessaire. Prendre une seringue stérile appropriée (minimum 50 ml) et fixer une aiguille adaptée. Prélever le volume nécessaire d'Erbitux du flacon. Transférer Erbitux dans un récipient ou un sac stérile sous vide. Répéter cette opération jusqu'à atteindre le volume calculé. Raccorder la ligne de perfusion et l'amorcer avec Erbitux avant de commencer la perfusion. Régler et contrôler la vitesse de la manière expliquée à la rubrique Posologie/Mode d'administration.
Administration avec une pompe à seringue : calculer le volume d'Erbitux nécessaire. Prendre une seringue stérile appropriée et fixer une aiguille adaptée. Prélever le volume nécessaire d'Erbitux du flacon. Retirer l'aiguille et placer la seringue dans la pompe à seringue. Relier la ligne de perfusion à la seringue, régler et contrôler la vitesse de la manière expliquée à la rubrique Posologie/Mode d'administration et commencer la perfusion après avoir amorcé la ligne avec Erbitux ou avec une solution stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Si nécessaire, répéter cette opération jusqu'à ce que le volume calculé soit perfusé.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Réservé à l'usage hospitalier.
Prescription réservée aux médecins spécialistes ou compétents en oncologie ou en cancérologie.
AMM	EU/1/04/281/003 ; CIP 3400957075088 (RCP rév 05.11.2010) 1 fl 20 ml.
	EU/1/04/281/005 ; CIP 3400957075200 (RCP rév 05.11.2010) 1 fl 100 ml.

Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9301128 (flacon de 20 ml) : 189.00 euros.
	UCD 9301111 (flacon de 100 ml) : 945.00 euros.
Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS.

Titulaire de l'AMM : Merck KGaA.

MERCK SERONO
37, rue Saint-Romain. 69379 Lyon cdx 08
Tél : 04 72 78 25 25
Info médic/Pharmacovigilance :
Tél Vert : 08 00 88 80 24 E-mail : infoqualit@merck.fr
Site web : http://www.merckserono.fr

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